Los inhibidores de renina son fármacos que inhiben la actividad de la renina que es responsable de hidrolizar el angiotensinógeno a angiotensina I , [2] [3] [4] que a su vez reduce la formación de angiotensina II que facilita la presión arterial . [5] [6]
Inhibidor de renina | |
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Clase de droga | |
Identificadores de clase | |
Usar | Hipertensión |
Código ATC | C09XA |
Objetivo biológico | Renina |
Datos clinicos | |
Drugs.com | Clases de drogas |
En Wikidata |
El inhibidor de renina a menudo va precedido de un inhibidor de renina directo , denominado inhibidor directo de renina, para distinguir su mecanismo de otros fármacos que interfieren en el sistema renina-angiotensina-aldosterona , como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) y los antagonistas de los receptores de aldosterona . [6]
Estos fármacos inhiben la primera y limitante de la velocidad paso del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), a saber, la conversión de angiotensinógeno a I de la angiotensina . Esto conduce a una ausencia total de angiotensina II basada en el razonamiento de que la renina solo actúa para inhibir este paso, a diferencia de la enzima convertidora de angiotensina, que también participa en otras reacciones bioquímicas. Desde la década de 1970, los científicos han estado tratando de desarrollar inhibidores potentes con una biodisponibilidad oral aceptable . [7] [8] El proceso fue difícil y tomó alrededor de tres décadas. La primera y la segunda generación se enfrentaron a problemas como la escasa biodisponibilidad y la falta de potencia. Finalmente, se descubrió la tercera generación. Estos compuestos eran inhibidores de renina no peptídicos , tenían una biodisponibilidad oral aceptable y eran lo suficientemente potentes para uso clínico. El primer fármaco de esta clase fue el aliskiren , que recibió una aprobación de comercialización en 2007. [7] En junio de 2020 [actualizar], es el único inhibidor de renina en el mercado.
Historia
En 1896, el fisiólogo finlandés Robert Tigerstedt y el médico sueco Per Bergman realizaron un experimento sobre los riñones y el sistema circulatorio en conejos. Observaron que la presión arterial aumentaba en los conejos cuando se inyectaban extractos de los riñones en sus venas yugulares . [9] [10] También descubrieron que esta sustancia responsable de la presión arterial alta se producía en la corteza renal y la llamaron renina . [10] Aunque este experimento sentó las bases para futuras investigaciones sobre la vía RAAS, tuvo poco impacto en la comunidad científica en ese momento. [9] [11] En 1934, cuando Goldblatt publicó su trabajo sobre isquemia renal , la renina volvió a enfocarse. Sin embargo, la importancia de la renina en la patogenia de las enfermedades cardiovasculares no se comprendió por completo hasta la década de 1970, y 20 años después, los primeros inhibidores de la renina se sometieron a ensayos clínicos . [7]
Pepstatin , que se describió en 1972, fue el primer inhibidor sintético de la renina, pero sus pobres propiedades farmacocinéticas le impidieron entrar en investigaciones in vivo . [8] [12] La primera generación de inhibidores de la renina, como el H-142, eran péptidos análogos del angiotensinógeno . [13] Sin embargo, estos inhibidores también tenían propiedades limitadas similares a las de las drogas. [7] [12] Las esperanzas de un gran avance aparecieron en 1982 cuando comenzó el desarrollo de los inhibidores de renina de segunda generación. [7] Esta generación consistió en compuestos similares a péptidos, como remikiren , enalkiren y zanikiren. [11] Tenían más propiedades similares a las de un fármaco que a un sustrato, y en 1990 fueron a ensayos clínicos. La segunda generación tuvo sus limitaciones y nunca completó los ensayos clínicos. [7]
El aliskiren, el único inhibidor de la renina que ingresa en los ensayos clínicos de fase III, no está relacionado estructuralmente con los péptidos, lo que lo convierte en un inhibidor de la renina de tercera generación. [7] [14] El primer ensayo clínico se realizó en 2000 en voluntarios sanos. [15] En 2007, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos aprobaron el aliskiren como tratamiento para la hipertensión . [7] Una revisión sistemática del grupo Cochrane de hipertensión encontró que la dosis máxima recomendada de aliskiren produjo una disminución apreciable de la presión arterial en comparación con el placebo. [dieciséis]
El sistema renina-angiotensina-aldosterona
El sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) juega un papel clave en la patología de las enfermedades cardiovasculares , hipertensión , enfermedad renal diabética e insuficiencia cardíaca . [17] En condiciones normales, la estimulación del RAAS ocurre en respuesta a amenazas que comprometen la estabilidad de la presión arterial , como hipotensión , pérdida de sangre y pérdida excesiva de sodio y agua. La presión arterial depende de la resistencia periférica total y del gasto cardíaco .
La proteasa aspártica altamente selectiva renina se secreta desde el aparato yuxtaglomerular , que es la única fuente de renina activa, [18] aunque su precursora, la prorenina , puede ser secretada por otros tejidos , como las glándulas salivales, el cerebro, el corazón y los vasos sanguíneos. . [18] [19] [20] La renina es una enzima circulante que actúa sobre un péptido circulante , el angiotensinógeno. [21] La renina escinde el péptido en el enlace Leu10-Val11, y esta reacción es el paso determinante de la velocidad del RAAS. [22] Esto conduce al producto angiotensina I (Ang I) que es un decapéptido . La Ang I es degradada por la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en el octapéptido activo angiotensina II (Ang II), que es el principal efector del RAAS. [21] Ang II estimula la retención renal de sodio; promueve la secreción de aldosterona ; provoca vasoconstricción y aumenta la actividad del sistema nervioso simpático . [20] [23] Ang II también proporciona una retroalimentación negativa al sistema al inhibir la liberación de renina por el aparato yuxtaglomerular. [23] Ang II interactúa con al menos dos clases de receptores de Ang II , AT1 y AT2 . [20] Este mecanismo, que va desde la renina hasta la Ang II y la aldosterona, así como la retroalimentación negativa que tiene la Ang II sobre la secreción de renina, se conoce como RAAS. [23] El efecto neto es aumentar la presión arterial, que en fisiología normal es necesaria para mantener la homeostasis .
Se sospecha que la hipertensión esencial, un trastorno heterogéneo cuyos efectos a largo plazo pueden ser daños en órganos terminales , puede implicar al menos en algunos casos una sobreactividad de este sistema, que varios tipos de medicamentos intentan contrarrestar. [21] La concentración de renina en el plasma sanguíneo tiende a ser más alta en personas más jóvenes con hipertensión cuando la vasoconstricción puede ser la razón principal de la hipertensión arterial. Por el contrario, la renina es más baja en las personas mayores o en las personas de etnia afroamericana o caribeña cuando la retención de sal puede contribuir más a la presión arterial elevada. [21] Sin embargo, se discute la función de los niveles de renina plasmática en la etiología y el tratamiento de la hipertensión. [24]
Mecanismo de acción
Los inhibidores de la renina se unen al sitio activo de la renina e inhiben la unión de la renina al angiotensinógeno, que es el paso que determina la velocidad de la cascada RAAS. [21] En consecuencia, los inhibidores de la renina previenen la formación de Ang I y Ang II. Los inhibidores de renina también pueden prevenir la formación de Ang- (1-7), Ang- (1-9) y Ang- (1-5), [25] aunque no se sabe si esto es clínicamente importante. La renina es muy selectiva por su único sustrato natural que es el angiotensinógeno, y la incidencia de efectos secundarios no deseados con un inhibidor de renina es poco frecuente. [26] y similar a los antagonistas del receptor de angiotensina II . [27] Ang II también funciona dentro del RAAS como una retroalimentación negativa para suprimir una mayor liberación de renina. Una reducción en los niveles de Ang II o el bloqueo de los receptores de angiotensina suprimirá el circuito de retroalimentación y conducirá a un aumento de las concentraciones plasmáticas de renina (PRC) y actividad de la renina plasmática (PRA). Esto puede ser problemático para la terapia con inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II , ya que el aumento de PRA podría superar parcialmente la inhibición farmacológica de la cascada de RAAS. Debido a que los inhibidores de la renina afectan directamente la actividad de la renina, la disminución de PRA a pesar del aumento de PRC (debido a la pérdida de la retroalimentación negativa) puede ser clínicamente ventajosa. [28]
Descubrimiento y desarrollo de fármacos
Pepstatin: el primer inhibidor de renina
Pepstatin fue el primer inhibidor de renina sintético . Es de origen microbiano y es un N-acil-pentapéptido, más exactamente: isovaleril-L-valil-L-valil-estatil-L-alanil-estatina. [8] [29] Se descubrió que la pepstatina es un potente inhibidor competitivo de la mayoría de las proteasas aspárticas, pero un inhibidor débil de la renina. [30] Originalmente, se pensó que era eficaz en el tratamiento de las úlceras duodenales y se sometió a ensayos clínicos, pero no tuvo éxito. [31] [32] Se cree que la estatina , un aminoácido , es responsable de la actividad inhibidora de la pepstatina, porque imita el estado de transición tetraédrico de la catálisis peptídica . [33] Debido a las propiedades hidrofóbicas de la estatina, la pepstatina tiene una solubilidad muy baja en medios fisiológicos. [34] Dado que tenía baja potencia y escasa solubilidad, no entró en estudios in vivo .
Primera generación: análogos de péptidos
Esta generación consta de dos grupos de compuestos, ya sean péptidos análogos del proceso de renina [35] o péptidos análogos de la parte amino-terminal del sustrato angiotensinógeno. [13] [36] [37] Los fármacos del último grupo parecían ser eficaces para inhibir la actividad de la renina y reducir la presión arterial tanto en animales como en seres humanos. [38] Desafortunadamente, tuvieron que administrarse por vía parenteral debido a su escasa biodisponibilidad. También resultaron tener una duración de acción corta, potencias bajas y su capacidad para reducir la presión arterial era inadecuada. Ninguno de estos fármacos completó las investigaciones clínicas. [28]
Segunda generación: miméticos de péptidos
Los compuestos de esta generación eran más potentes, más estables y tenían una duración de acción más prolongada. Uno de estos, CGP2928, un compuesto peptidomimético , fue el primer inhibidor de renina que demostró ser efectivo cuando se tomó por vía oral. Probado en titíes , solo fue activo en dosis altas. [12] El desarrollo de nuevos fármacos en la segunda generación continuó mejorando las propiedades farmacocinéticas. Luego se descubrieron Remikiren, enalkiren y zankiren. Se trataba de inhibidores peptidomiméticos con estructuras mejoradas que los hacían más específicos, potentes y estables. Desafortunadamente, el desarrollo clínico se interrumpió porque los fármacos tenían una escasa biodisponibilidad oral (se absorbían mal y se metabolizaban rápidamente) y la disminución de la actividad de la presión arterial seguía siendo baja. [7] [22] [28]
Tercera generación: no péptidos
El aliskiren , un inhibidor de renina no peptídico activo por vía oral, fue el primer fármaco de su clase en el mercado. Se utiliza para tratar la hipertensión como monoterapia o en combinación con otros agentes antihipertensivos. [7] [39] La clave para el descubrimiento del aliskiren fue la cristalografía y las técnicas de modelado molecular . Ahora, se ha encontrado una solución al problema que impidió el desarrollo de los inhibidores de renina de las generaciones anteriores. Se sabía que las sustancias no peptídicas podían resolver los problemas de propiedades farmacocinéticas deficientes y baja especificidad. Esto llevó al diseño de moléculas pequeñas, inhibidores no peptídicos, que eran muy potentes y específicos de la renina humana. [22] [40]
Sin embargo, debido a su estructura química, incluso los inhibidores de renina de tercera generación son difíciles de reabsorber por el cuerpo humano y su biodisponibilidad oral suele ser inferior al 2%.
Relación unión y actividad estructura de los inhibidores de renina
La molécula de renina es una enzima monoespecífica que pertenece a la familia de las proteasas aspárticas. [41] Su estructura es compleja y consta de dos lóbulos homólogos que se pliegan principalmente en una conformación de hoja β . [22] Entre los dos lóbulos, en lo profundo de la enzima, reside el sitio activo , y su actividad catalítica se debe a dos residuos de ácido aspártico (Asp32 y Asp 215, uno de cada lóbulo en la molécula de renina). [42] Un colgajo flexible hecho de aminoácidos formados en una horquilla β cierra el sitio activo al cubrir la hendidura. [43] La molécula de renina contiene aminoácidos hidrofóbicos e hidrofílicos . Los hidrófilos tienden a estar en el exterior de la molécula, mientras que los hidrófobos tienden a estar más en el interior y forman el sitio activo, una gran cavidad hidrófoba [44] que puede albergar un ligando con al menos siete residuos. La conexión principal entre un ligando y la enzima es mediante enlaces de hidrógeno . Los residuos reciben el nombre de sus lugares en el ligando, los residuos más cercanos al sitio de escisión se denominan P1 y P1 'y se unen a los bolsillos S1 y S1', respectivamente. Hay cuatro bolsillos S y tres bolsillos S ′ (tabla 1). Los bolsillos se alternan a ambos lados de la columna vertebral del ligando. Esta alternancia afecta la orientación de los bolsillos, haciendo que los bolsillos S3 y S1 se coloquen juntos y el bolsillo S2 cerca de los bolsillos S4 y S1 ′. [43] La evidencia sugiere que los bolsillos S1 y S3 estrechamente dispuestos se fusionan para formar un superbolsillo espacioso. [45] Los ligandos que llenan el superbolsillo tienen mayor potencia que los que no lo hacen, ocupando aumentos de potencia 200 veces. Estos ligandos pueden ser estructuralmente diversos y formar enlaces de van der Waals a la superficie del superbolsillo. [11] Desde el bolsillo S3 se extiende un sitio de unión distinto para la renina, el subbolsillo S3 sp . [41] El subbolsillo S3 sp puede acomodar tanto residuos hidrófobos como polares , el bolsillo puede acomodar tres moléculas de agua, pero también tiene naturaleza lipófila . El subbolsillo S3 sp no es conformacionalmente flexible, por lo que los residuos que ocupan el bolsillo deben tener ciertas características. No pueden ser estéricamente exigentes y deben tener un número razonablemente alto de enlaces rotativos y poder conectarse con enlaces de hidrógeno. El bolsillo S2 es grande, bipartito e hidrófobo, pero puede alojar ligandos tanto hidrófobos como polares. Esta diversidad de polaridad posible ofrece la oportunidad de variación del residuo P2 en su conexión con la enzima. Los sub-bolsillos S3-S1 y S3 sp han sido el principal objetivo del diseño de fármacos, pero descubrimientos recientes han indicado otros sitios de interés. Se ha demostrado que las interacciones con las bolsas en el sitio S 'son críticas para la afinidad , especialmente S1' y S2 ', y las pruebas in vitro han indicado que la interacción con la región del colgajo podría ser importante para la afinidad. [11]
Bolsillo | Características [11] | Subsitio | Importancia de la consolidación [11] [46] |
---|---|---|---|
S4 | Hidrofóbico | P4 | Relativamente importante para la encuadernación |
S3 | Hidrofóbico | P3 | Muy importante para la encuadernación |
S3 sp | Igualmente hidrófobo / -fílico | Cadena lateral P3 | Mejora drásticamente la afinidad de unión |
S2 | Grande e hidrofóbico | P2 | Importante para la encuadernación |
S1 | Grande e hidrofóbico | P1 | N / A |
S1 ′ | Principalmente hidrofóbico | P1 ′ | Crítico para encuadernación apretada |
S2 ′ | Polar | P2 ′ | Crítico para encuadernación apretada |
S3 ′ | N / A | P3 ′ | La estructura y la presencia no son tan importantes |
La interacción con ambos ácidos aspártico en el sitio activo da como resultado una mayor afinidad. También se obtiene una mayor afinidad al ocupar más bolsillos de sitios activos. Sin embargo, algunos bolsillos contribuyen más a la afinidad que otros. Una interacción hidrofóbica con el subbolsillo S3 sp , S1 y S3 contribuyen a una mayor potencia y afinidad. [47] Al tener un residuo grande y aromático en P3, aumenta la actividad inhibidora. [48] La ocupación del subbolsillo S3 sp puede incrementar la potencia 50 veces y resulta en una unión firme. [11]
Ejemplo de unión al inhibidor de la renina: Aliskiren es un inhibidor de la renina similar a un péptido y, a diferencia de la mayoría, es bastante hidrófilo. Bloquea la función catalítica de la enzima al ocupar los bolsillos S3 a S2 ′, excepto el bolsillo S2. El aliskiren también se une al subbolsillo S3 sp y, dado que ese bolsillo es distinto para la renina, el aliskiren no inhibe otras proteasas aspárticas, como la catepsina D y la pepsina . [46] La cadena lateral de aliskiren se une idealmente al subbolso S3 sp y conduce a su calidad como inhibidor de la renina humana. [11] El grupo hidroxilo en aliskiren forma un enlace de hidrógeno con ambos átomos de oxígeno del Asp 32. El grupo amina forma un enlace de hidrógeno con el grupo ácido carboxílico de Gly 217 y el átomo de oxígeno del Asp32. El grupo metoxi en el anillo aromático llena el bolsillo S3 y posiblemente puede formar un enlace de hidrógeno con un grupo amina secundaria de Tyr 14. El grupo amida forma un enlace de hidrógeno con un grupo amina secundaria de Ser 76. [47] El S1 y S1 Los bolsillos 'están ocupados por los dos grupos propilo en las posiciones P1 y P1'. [45] La amida terminal en la posición P2 'ancla la cola de amida en el sitio activo formando un enlace de hidrógeno con Arg 74 en el bolsillo S2'. [49]
Estado actual
El aliskiren es eficaz para reducir la presión arterial, [7] [28] pero el 20 de abril de 2012 la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) emitió una advertencia sobre los posibles riesgos al usar aliskiren o medicamentos para la presión arterial que contienen aliskiren con inhibidores de la ECA y receptor de angiotensina bloqueadores (ARA) en pacientes con diabetes o insuficiencia renal (renal). Aconsejaron que dichas combinaciones de fármacos no deberían usarse en pacientes con diabetes debido al riesgo de causar insuficiencia renal, hipotensión e hiperpotasemia y que no se debe usar aliskiren con ARB o inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (es decir, donde la tasa de filtración glomerular [TFG] <60 ml / min). Sin embargo, también recomiendan que los pacientes no dejen de tomar aliskiren sin consultar a un profesional de la salud. [50]
El aliskiren en combinación con hidroclorotiazida fue aprobado por la FDA en 2008 con el nombre comercial Tekturna HCT. [51] [52]
En 2007, las empresas Actelion / Merck y Speedel anunciaron que tenían la próxima generación de inhibidores de renina en la investigación clínica. El compuesto principal de Actelion / Merck ha entrado en ensayos de fase II. Un compuesto de Speedel, SPP635, ha completado la fase IIa. Los resultados mostraron que era seguro y bien tolerado durante un período de cuatro semanas, y redujo la presión arterial de 9,8 a 17,9 mmHg. En 2008, SPP635 continuaba con el desarrollo de la fase II para la hipertensión en pacientes diabéticos . Hay más inhibidores de renina de Speedel en ensayos clínicos. Dos de ellos, SPP1148 y SPP676, han entrado en la fase I. Otros se encuentran en fases preclínicas , el compuesto SPP1234 y los compuestos de la serie SPP800. [51]
La próxima generación de inhibidores de renina ha mostrado mejoras potenciales con respecto a generaciones anteriores donde la biodisponibilidad ha aumentado hasta un 30% en humanos y tienen una mejor distribución tisular . [51] [ fuente no confiable ]
Ver también
- Inhibidor de la ECA
- Diseño de fármacos inhibidores de la ECA
- Angiotensina
- Antagonista del receptor de angiotensina II
- Betabloqueante
- Sistema circulatorio
- Descubrimiento y desarrollo de bloqueadores de los receptores de angiotensina
Referencias
- ^ Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, Nussberger J, Chiang Y, Bedigian MP (marzo de 2005). "Aliskiren, un nuevo inhibidor de renina eficaz por vía oral, proporciona eficacia antihipertensiva dependiente de la dosis y tolerabilidad similar al placebo en pacientes hipertensos" . Circulación . 111 (8): 1012–8. doi : 10.1161 / 01.CIR.0000156466.02908.ED . PMID 15723979 .
- ^ "Inhibidores de renina" . CV Farmacología . Consultado el 22 de julio de 2020 .
- ^ Nakano, Stephanie J .; Everitt, Melanie D. (2018). "Eje neurohormonal y péptidos natriuréticos en insuficiencia cardíaca". Insuficiencia cardíaca en el niño y el adulto joven . Elsevier. págs. 75–86. doi : 10.1016 / b978-0-12-802393-8.00006-5 . ISBN 978-0-12-802393-8.
- ^ "El sistema renina-angiotensina-aldosterona" . TeachMePhysiology . 2020-04-28 . Consultado el 22 de julio de 2020 .
- ^ Nussberger, Jürg (2005). "Inhibidores de renina". La hipertensión . Elsevier. págs. 754–764. doi : 10.1016 / b978-0-7216-0258-5.50162-9 . ISBN 978-0-7216-0258-5.
- ^ a b Lambers Heerspink, Hiddo J .; Fioretto, Paola; de Zeeuw, Dick (2014). "Patogenia, fisiopatología y tratamiento de la nefropatía diabética". Manual de la Fundación Nacional del Riñón sobre enfermedades renales . Elsevier. págs. 222-234. doi : 10.1016 / b978-1-4557-4617-0.00025-x . ISBN 978-1-4557-4617-0.
- ^ a b c d e f g h yo j k Jensen, C .; Herold, P .; Brunner, HR (2008). "Aliskiren: el primer inhibidor de renina para tratamiento clínico". Nature Reviews Descubrimiento de medicamentos . 7 (5): 399–410. doi : 10.1038 / nrd2550 . PMID 18340340 . S2CID 19633316 .
- ^ a b c Bruto, F .; Lazar, J .; Orth, H. (1972). "Inhibición de la reacción renina-angiotensinógeno por pepstatina". Ciencia . 175 (22): 656. Bibcode : 1972Sci ... 175..656G . doi : 10.1126 / science.175.4022.656 . PMID 4109853 . S2CID 8348522 .
- ^ a b Ferrario, CM; Iyer, SN (1998). "angiotensina- (1-7): un fragmento bioactivo del sistema renina-angiotensina". Péptidos reguladores . 78 (1-3): 13-18. doi : 10.1016 / s0167-0115 (98) 00134-7 . PMID 9879742 .
- ^ a b Phillips, MI; Schmidt-Ott, KM (1999). "El descubrimiento de la renina hace 100 años". Actualidad en Ciencias Fisiológicas . 14 (6): 271-274. doi : 10.1152 / physiologyonline.1999.14.6.271 . PMID 11390864 .
- ^ a b c d e f g h Webb, RL; Schiering, N .; Sedrani, R .; Maibaum, JR (2010). "Inhibidores directos de la renina como nueva terapia para la hipertensión". Revista de química medicinal . 53 (21): 7490–7520. doi : 10.1021 / jm901885s . PMID 20731374 .
- ^ a b c Madera, JM; Gulati, N .; Forgiarini, P .; Fuhrer, W .; Hofbauer, KG (1985). "Efectos de un inhibidor de la renina específico y de acción prolongada en el tití" . La hipertensión . 7 (5): 797–803. doi : 10.1161 / 01.hyp.7.5.797 . PMID 3928488 .
- ^ a b Szelke, M .; Leckie, B .; Hallett, A .; Jones, DM; Sueiras, J .; Atrash, B .; Palanca, AF (1982). "Potentes nuevos inhibidores de la renina humana". Naturaleza . 299 (5883): 555–557. Código Bibliográfico : 1982Natur.299..555S . doi : 10.1038 / 299555a0 . PMID 6750410 . S2CID 4306900 .
- ^ Segall, L .; Covic, A .; Goldsmith, DJA (2007). "Inhibidores directos de la renina: ¿el amanecer de una nueva era o simplemente una variación de un tema?" . Trasplante de diálisis en nefrología . 22 (9): 2435–2439. doi : 10.1093 / ndt / gfm363 . PMID 17556409 .
- ^ Nussberger, J .; Wuerzner, G .; Jensen, C .; Brunner, HR (2002). "Supresión de angiotensina II en humanos por el inhibidor de renina activo por vía oral Aliskiren (SPP100): Comparación con enalapril" . La hipertensión . 39 (1): E1 – E8. doi : 10.1161 / hy0102.102293 . PMID 11799102 .
- ^ Musini, VM; Fortin, PM; Bassett, K; Wright, JM (2008). "Eficacia reductora de la presión arterial de los inhibidores de renina para la hipertensión primaria". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 4 (4): CD007066. doi : 10.1002 / 14651858.CD007066.pub2 . PMID 18843743 .
- ^ Weir MR (septiembre de 2007). "Efectos de la inhibición del sistema renina-angiotensina en la protección de órganos finales: ¿podemos hacerlo mejor?". Clin Ther . 29 (9): 1803–24. doi : 10.1016 / j.clinthera.2007.09.019 . PMID 18035185 .
- ^ a b Castrop H, Höcherl K, Kurtz A, Schweda F, Todorov V, Wagner C (abril de 2010). "Fisiología de la renina renal". Physiol. Rev . 90 (2): 607–73. CiteSeerX 10.1.1.455.1972 . doi : 10.1152 / physrev.00011.2009 . PMID 20393195 .
- ^ Tice, CM; Xu, Z .; Yuan, J .; Simpson, RD; Cacatian, ST; Flaherty, PT; Zhao, W .; Guo, J .; Ishchenko, A .; Singh, SB; Wu, Z .; Scott, BB; Bukhtiyarov, Y .; Berbaum, J .; Mason, J .; Panemangalore, R .; Cappiello, MG; Müller, D .; Harrison, RK; McGeehan, GM; Dillard, LW; Baldwin, JJ; Claremon, DA (2009). "Diseño y optimización de inhibidores de renina: alquilaminas biodisponibles por vía oral". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 19 (13): 3541–3545. doi : 10.1016 / j.bmcl.2009.04.140 . PMID 19457666 .
- ^ a b c Ferrario, CM (2006). "Papel de la angiotensina II en las implicaciones terapéuticas de las enfermedades cardiovasculares de más de un siglo de investigación" . Revista del sistema renina-angiotensina-aldosterona . 7 (1): 3-14. doi : 10.3317 / jraas.2006.003 . PMID 17083068 .
- ^ a b c d e Brown, MJ (2006). "Inhibición directa de la renina: una nueva forma de dirigirse al sistema de renina" . Revista del sistema renina-angiotensina-aldosterona . 7 (2 supl.): S7 – S11. doi : 10.3317 / jraas.2006.035 . S2CID 73232791 .
- ^ a b c d Rahuel, J .; Rasetti, V .; Maibaum, J .; Rüeger, H .; Göschke, R .; Cohen, Carolina del Norte; Stutz, S .; Comino, F .; Fuhrer, W .; Madera, JM; Grütter, MG (2000). "Diseño de fármacos basado en la estructura: el descubrimiento de nuevos inhibidores activos por vía oral no peptídicos de la renina humana" . Química y Biología . 7 (7): 493–504. doi : 10.1016 / S1074-5521 (00) 00134-4 . PMID 10903938 .
- ^ a b c Hsueh, WA; Wyne, K. (2011). "Sistema renina-angiotensina-aldosterona en diabetes e hipertensión". La revista de hipertensión clínica . 13 (4): 224-237. doi : 10.1111 / j.1751-7176.2011.00449.x . PMID 21466617 .
- ^ Moser M, Izzo JL (2003). "Medición de renina plasmática en el manejo de la hipertensión: la hipótesis V y R". J Clin Hypertens (Greenwich) . 5 (6): 373–6. doi : 10.1111 / j.1524-6175.2003.02870.x . PMID 14688491 .
- ^ Müller, DN; Derer, W .; Dechend, R. (2008). "Aliskiren: modo de acción y datos preclínicos". Revista de Medicina Molecular . 86 (6): 659–662. doi : 10.1007 / s00109-008-0330-6 . PMID 18443751 . S2CID 23697321 .
- ^ Weir, M .; Bush, C .; Anderson, D .; Zhang, J .; Keefe, D .; Satlin, A. (2007). "Eficacia antihipertensiva, seguridad y tolerabilidad del inhibidor de renina directo oral aliskiren en pacientes con hipertensión: un análisis agrupado". Revista de la Sociedad Estadounidense de Hipertensión . 1 (4): 264–277. doi : 10.1016 / j.jash.2007.04.004 . PMID 20409858 .
- ^ Gao D, Ning N, Niu X, Wei J, Sun P, Hao G (mayo de 2011). "Aliskiren vs bloqueadores del receptor de angiotensina en hipertensión: metaanálisis de ensayos controlados aleatorios" . Soy. J. Hypertens . 24 (5): 613-21. doi : 10.1038 / ajh.2011.3 . PMID 21293386 .
- ^ a b c d Staessen, JA; Li, Y .; Richart, T. (2006). "Inhibidores de renina oral". The Lancet . 368 (9545): 1449–1456. doi : 10.1016 / S0140-6736 (06) 69442-7 . PMID 17055947 . S2CID 20729350 .
- ^ Umezawa, H .; Aoyagi, T .; Morishima, H .; Matsuzaki, M .; Hamada, M .; Takeuchi, T. (1970). "Pepstatin, un nuevo inhibidor de pepsina producido por Actinomycetes" . The Journal of Antibiotics . 23 (5): 259–262. doi : 10.7164 / antibióticos.23.259 . PMID 4912600 .
- ^ Fisher, NDL; Hollenberg, NK (2005). "Inhibición de la renina: ¿Cuáles son las oportunidades terapéuticas?" . Revista de la Sociedad Americana de Nefrología . 16 (3): 592–599. doi : 10.1681 / ASN.2004100874 . PMID 15703270 .
- ^ Bonnevie, O .; Svendsen, LB; Holst-Christensen, J .; Johansen, TS; Søltoft, J .; Christiansen, PM (1979). "Ensayo clínico aleatorizado doble ciego de un pentapéptido inhibidor de la pepsina (pepstatina) en el tratamiento de la úlcera duodenal" . Gut . 20 (7): 624–628. doi : 10.1136 / gut.20.7.624 . PMC 1412504 . PMID 385457 .
- ^ Svendsen, LB; Christiansen, PM; Bonnevie, O. (1979). "Terapia de úlcera gástrica con un péptido inactivador de pepsina, pepstatina: un ensayo clínico aleatorizado doble ciego". Revista escandinava de gastroenterología . 14 (8): 929–932. PMID 394302 .
- ^ Marciniszyn Jr, J .; Hartsuck, JA; Tang, J. (1976). "Modo de inhibición de proteasas ácidas por pepstatina". La revista de química biológica . 251 (22): 7088–7094. PMID 993206 .
- ^ Eid, M .; Evin, G .; Castro, B .; Menard, J .; Corvol, P. (1981). "Nuevos inhibidores de renina homólogos con pepstatin" . La revista bioquímica . 197 (2): 465–471. doi : 10.1042 / bj1970465 . PMC 1163147 . PMID 7034718 .
- ^ Comino, F .; Evin, G .; Fehrentz, JA; Seyer, R .; Castro, B .; Menard, J .; et al. (1985). "Inhibición de la renina humana por péptidos sintéticos derivados de su procesamiento" . J Biol Chem . 260 (16): 9154–9157. PMID 3894354 .
- ^ Szelke, M .; Leckie, BJ; Árbol, M .; Brown, A .; Grant, J .; Hallett, A .; et al. (mil novecientos ochenta y dos). "H-77: un nuevo inhibidor de renina potente. Estudios in vitro e in vivo" . La hipertensión . 4 (3 Pt 2): 59–69. doi : 10.1161 / 01.HYP.4.3_Pt_2.59 . PMID 7040240 .
- ^ Árbol, M .; Atrash, B .; Donovan, B .; Gamble, J .; Hallett, A .; Hughes, M .; Jones, DM; Leckie, B .; Palanca, AF; Morton, JJ; Szelke, M. (1983). "Nuevos inhibidores de la renina humana probados in vitro e in vivo en el babuino anestesiado". Revista de hipertensión . 1 (4): 399–403. doi : 10.1097 / 00004872-198312000-00013 . PMID 6398331 .
- ^ Webb, DJ; Manhem, PJ; Ball, SG; Inglis, G .; Leckie, BJ; Palanca, AF; Morton, JJ; Robertson, JI; Murray, GD; Ménard, J .; Hallett, A .; Jones, DM; Szelke, M. (1985). "Un estudio del inhibidor de renina H142 en el hombre". Revista de hipertensión . 3 (6): 653–658. doi : 10.1097 / 00004872-198512000-00013 . PMID 3910726 .
- ^ Riccioni, Graziano (14 de junio de 2013). "El papel de los inhibidores directos de la renina en el tratamiento del paciente diabético hipertenso" . Avances terapéuticos en endocrinología y metabolismo . Publicaciones SAGE. 4 (5): 139-145. doi : 10.1177/2042018813490779 . ISSN 2042-0188 . PMC 3799297 . PMID 24143271 .
- ^ Claude Cohen, N. (2007). "Diseño de fármacos basado en la estructura y el descubrimiento de Aliskiren (Tekturna): perseverancia y creatividad para superar un desafío de tubería de I + D". Biología química y diseño de fármacos . 70 (6): 557–565. doi : 10.1111 / j.1747-0285.2007.00599.x . PMID 17999663 .
- ^ a b Winiecka, I .; Dudkiewicz-Wilczyńska, J .; Roman, I .; Paruszewski, R. (2010). "Nuevos inhibidores potenciales de renina con reemplazos de dipéptidos en la molécula". Acta Poloniae Pharmaceutica . 67 (4): 367–374. PMID 20635532 .
- ^ Gradman, AH; Kad, R. (2008). "Inhibición de la renina en la hipertensión. [Revisión]" . J Am Coll Cardiol . 51 (5): 519-528. doi : 10.1016 / j.jacc.2007.10.027 . PMID 18237679 .
- ^ a b Lunney, EA; Hamilton, HW; Hodges, JC; Kaltenbronn, JS; Repine, JT; Badasso, M .; Cooper, JB; Dealwis, C .; Wallace, BA; Lowther, WT (1993). "Análisis de la unión de ligandos en cinco complejos de cristales de endotiapepsina y su uso en el diseño y evaluación de nuevos inhibidores de renina". Revista de química medicinal . 36 (24): 3809–3820. doi : 10.1021 / jm00076a008 . PMID 8254610 .
- ^ Materia, H .; Scheiper, B .; Steinhagen, H .; Böcskei, Z .; Fleury, VR; McCort, G. (2011). "Diseño basado en estructura y optimización de potentes inhibidores de renina en andamios de 5 o 7 azaindol". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 21 (18): 5487–5492. doi : 10.1016 / j.bmcl.2011.06.112 . PMID 21840215 .
- ^ a b Yuan, J .; Simpson, RD; Zhao, W .; Tice, CM; Xu, Z .; Cacatian, S .; Jia, L .; Flaherty, PT; Guo, J .; Ishchenko, A .; Wu, Z .; McKeever, BM; Scott, BB; Bukhtiyarov, Y .; Berbaum, J .; Panemangalore, R .; Bentley, R .; Doe, CP; Harrison, RK; McGeehan, GM; Singh, SB; Dillard, LW; Baldwin, JJ; Claremon, DA (2011). "Inhibidores de renina de bifenil / difenil éter: llenado de la bolsa S1 de renina a través de la bolsa S3". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 21 (16): 4836–4843. doi : 10.1016 / j.bmcl.2011.06.043 . PMID 21741239 .
- ^ a b Madera, JM; Maibaum, J .; Rahuel, J .; Grütter, MG; Cohen, Carolina del Norte; Rasetti, V .; Rüger, H .; Göschke, R .; Stutz, S .; Fuhrer, W .; Schilling, W .; Rigollier, P .; Yamaguchi, Y .; Comino, F .; Baum, HP; Schnell, CR; Herold, P .; Mah, R .; Jensen, C .; O'Brien, E .; Stanton, A .; Bedigian, MP (2003). "Diseño basado en la estructura de aliskiren, un nuevo inhibidor de renina eficaz por vía oral". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 308 (4): 698–705. doi : 10.1016 / S0006-291X (03) 01451-7 . PMID 12927775 .
- ^ a b Politi, A .; Durdagi, S .; Moutevelis-Minakakis, P .; Kokotos, G .; Mavromoustakos, T. (2010). "Desarrollo de predicciones precisas de afinidad de unión de nuevos inhibidores de renina a través de estudios de acoplamiento molecular". Revista de Modelado y Gráficos Moleculares . 29 (3): 425–435. doi : 10.1016 / j.jmgm.2010.08.003 . PMID 20855222 .
- ^ Akahane, K .; Umeyama, H .; Nakagawa, S .; Moriguchi, I .; Hirose, S .; Iizuka, K .; Murakami, K. (1985). "Estructura tridimensional de la renina humana" . La hipertensión . 7 (1): 3–12. doi : 10.1161 / 01.hyp.7.1.3 . PMID 3884499 .
- ^ Wu, Y .; Shi, C .; Sol, X .; Wu, X .; Sol, H. (2011). "Estudios de síntesis, evaluación biológica y acoplamiento de inhibidores de renina basados en octano-carboxamida con segmentos extendidos hacia el sitio S3 ′ de la renina". Química bioorgánica y medicinal . 19 (14): 4238–4249. doi : 10.1016 / j.bmc.2011.05.059 . PMID 21708467 .
- ^ https://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm301120.htm
- ^ a b c Speedel Adquirir una participación adicional del 51,7% y anunciar planes para la oferta pública obligatoria. DESCRIPCIÓN GENERAL DE LA TRANSACCIÓN. (2008). Desde Novartis: http://www.novartis.com/downloads/investors/presentations-events/other-events/2008/2008-07_speedel-backgrounder.pdf
- ^ Tabletas de Tekturna HCT (aliskiren; hidroclorotiazida). (2011). De la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU .: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022107s009lbl.pdf
enlaces externos
- El inhibidor de renina aliskiren conduce a reducciones de la presión arterial dependientes de la dosis - medicalnewstoday.com.