En biología, la reprogramación se refiere al borrado y remodelado de marcas epigenéticas , como la metilación del ADN , durante el desarrollo de los mamíferos o en el cultivo celular. [1] Este control también se asocia a menudo con modificaciones covalentes alternativas de histonas .
Las reprogramaciones que son a gran escala (del 10% al 100% de las marcas epigenéticas) y rápidas (de unas horas a unos pocos días) ocurren en tres etapas de la vida de los mamíferos. Casi el 100% de las marcas epigenéticas se reprograman en dos períodos cortos al principio del desarrollo después de la fertilización de un óvulo por un espermatozoide . Además, casi el 10% de las metilaciones del ADN en las neuronas del hipocampo pueden alterarse rápidamente durante la formación de una fuerte memoria de miedo.
Después de la fertilización en mamíferos, los patrones de metilación del ADN se borran en gran medida y luego se restablecen durante el desarrollo embrionario temprano. Casi todas las metilaciones de los padres se borran, primero durante la embriogénesis temprana y nuevamente en la gametogénesis , ocurriendo desmetilación y remetilación cada vez. La desmetilación durante la embriogénesis temprana ocurre en el período de preimplantación. Después de que un espermatozoide fertiliza un óvulo para formar un cigoto , se produce una desmetilación rápida del ADN del ADN paterno y una desmetilación más lenta del ADN materno hasta la formación de una mórula que casi no tiene metilación. Una vez formado el blastocisto , puede comenzar la metilación y, con la formación del epiblasto , se produce una ola de metilación hasta la etapa de implantación del embrión. Otro período de desmetilación rápida y casi completa ocurre durante la gametogénesis dentro de las células germinales primordiales (PGC). Aparte de las CGP, en la etapa posterior a la implantación, los patrones de metilación en las llamadas somáticas son específicos de la etapa y del tejido, con cambios que presumiblemente definen cada tipo de célula individual y duran de manera estable durante mucho tiempo. [2]
Desarrollo embriónico
El genoma del esperma de ratón está metilado en un 80-90% en sus sitios CpG en el ADN, lo que equivale a unos 20 millones de sitios metilados. [3] Después de la fertilización , el cromosoma paterno se desmetila casi por completo en seis horas mediante un proceso activo, antes de la replicación del ADN (línea azul en la Figura). En el ovocito maduro , aproximadamente el 40% de sus sitios CpG están metilados. La desmetilación del cromosoma materno tiene lugar en gran medida por el bloqueo de las enzimas metilantes para que no actúen sobre el ADN de origen materno y por la dilución del ADN materno metilado durante la replicación (línea roja en la Figura). La mórula (en la etapa de 16 células), tiene solo una pequeña cantidad de metilación del ADN (línea negra en la Figura). La metilación comienza a aumentar a los 3.5 días después de la fertilización en el blastocisto , y luego ocurre una gran ola de metilación en los días 4.5 a 5.5 en el epiblasto , pasando del 12% al 62% de metilación y alcanzando el nivel máximo después de la implantación en el útero. [4] El día siete después de la fertilización, las células germinales primordiales (PGC) recién formadas en el embrión implantado se segregan de las células somáticas restantes . En este punto, las PGC tienen aproximadamente el mismo nivel de metilación que las células somáticas.
Las células germinales primordiales recién formadas (PGC) en el embrión implantado derivan de las células somáticas. En este punto, las CGP tienen altos niveles de metilación. Estas células migran desde el epiblasto hacia la cresta gonadal . Ahora las células están proliferando rápidamente y comenzando la desmetilación en dos oleadas. En la primera ola, la desmetilación es por dilución replicativa, pero en la segunda ola, la desmetilación es por un proceso activo. La segunda ola conduce a la desmetilación de loci específicos. En este punto, los genomas de PGC muestran los niveles más bajos de metilación del ADN de cualquier célula en todo el ciclo de vida [en el día embrionario 13.5 (E13.5), ver la segunda figura en esta sección]. [5]
Después de la fertilización, algunas células del embrión recién formado migran a la cresta germinal y eventualmente se convertirán en las células germinales (espermatozoides y ovocitos) de la próxima generación. Debido al fenómeno de la impronta genómica , los genomas maternos y paternos están marcados de manera diferencial y deben reprogramarse adecuadamente cada vez que pasan por la línea germinal. Por lo tanto, durante el proceso de gametogénesis, las células germinales primordiales deben tener sus patrones de metilación del ADN biparental originales borrados y restablecidos en función del sexo del padre transmisor.
Después de la fecundación, los genomas paterno y materno se desmetilan para borrar sus firmas epigenéticas y adquirir totipotencia. En este punto hay asimetría: el pronúcleo masculino sufre una desmetilación rápida y activa. Mientras tanto, el pronúcleo femenino se desmetila pasivamente durante divisiones celulares consecutivas. El proceso de desmetilación del ADN implica la reparación por escisión de bases y probablemente otros mecanismos basados en la reparación del ADN. [6] A pesar de la naturaleza global de este proceso, hay ciertas secuencias que lo evitan, como las regiones metiladas diferencialmente (DMRS) asociadas con genes impresos, retrotransposones y heterocromatina centromérica . La remetilación es necesaria nuevamente para diferenciar el embrión en un organismo completo. [7]
Se ha demostrado que la manipulación in vitro de embriones antes de la implantación altera los patrones de metilación en los loci impresos [8] y desempeña un papel crucial en los animales clonados. [9]
Aprendizaje y Memoria
El aprendizaje y la memoria tienen niveles de permanencia, a diferencia de otros procesos mentales como el pensamiento, el lenguaje y la conciencia, que son de naturaleza temporal. El aprendizaje y la memoria se pueden acumular lentamente (tablas de multiplicar) o rápidamente (tocando una estufa caliente), pero una vez adquiridos, se pueden recordar para un uso consciente durante mucho tiempo. Las ratas sometidas a una instancia de condicionamiento contextual del miedo crean una memoria a largo plazo especialmente fuerte. 24 h después del entrenamiento, se encontró que el 9,17% de los genes en los genomas de rata de las neuronas del hipocampo estaban metilados diferencialmente . Esto incluyó más de 2.000 genes metilados diferencialmente a las 24 horas después del entrenamiento, con más de 500 genes desmetilados. [10] La región del hipocampo del cerebro es donde se almacenan por primera vez los recuerdos contextuales del miedo (ver la figura del cerebro en esta sección), pero este almacenamiento es transitorio y no permanece en el hipocampo. En ratas, el condicionamiento de miedo contextual se suprime cuando el hipocampo se somete a hipocampectomía solo 1 día después del acondicionamiento, pero las ratas retienen una cantidad considerable de miedo contextual cuando se impone un retraso prolongado (28 días) entre el momento del condicionamiento y el momento de la hipocampectomía. [11]
Etapas moleculares
Se requieren tres etapas moleculares para reprogramar el metiloma del ADN . Etapa 1: Reclutamiento. Las enzimas necesarias para la reprogramación se reclutan en los sitios del genoma que requieren desmetilación o metilación. Etapa 2: Implementación. Tienen lugar las reacciones enzimáticas iniciales. En el caso de la metilación, este es un paso corto que da como resultado la metilación de citosina a 5-metilcitosina. Etapa 3: reparación del ADN por escisión de la base. Los productos intermedios de la desmetilación son catalizados por enzimas específicas de la vía de reparación del ADN por escisión de bases que finalmente restauran la cistosina en la secuencia del ADN.
La figura de esta sección indica las funciones centrales de diez-once metilcitosina dioxigenasas de translocación (TET) en la desmetilación de 5-metilcitosina para formar citosina. [13] Como se revisó en 2018, [13] Con mucha frecuencia, las dioxigenasas TET oxidan inicialmente 5mC para generar 5-hidroximetilcitosina (5hmC). En pasos sucesivos (ver Figura), las enzimas TET hidroxilan aún más 5hmC para generar 5-formilcitosina (5fC) y 5-carboxilcitosina (5caC). Timina-ADN glicosilasa (TDG) reconoce las bases intermedias 5fC y 5caC y corta el enlace glicosídico dando como resultado un sitio apirimidínico (sitio AP). En una ruta de desaminación oxidativa alternativa, 5hmC puede ser desaminado oxidativamente por APOBEC (AID / APOBEC) deaminasas para formar 5-hidroximetiluracilo (5hmU) o 5mC puede convertirse en timina (Thy). 5hmU se puede escindir mediante TDG, SMUG1 , NEIL1 o MBD4 . Los sitios AP y los desajustes de T: G se reparan luego mediante enzimas de reparación por escisión de bases (BER) para producir citosina (Cyt).
Familia TET
Las isoformas de las enzimas TET incluyen al menos dos isoformas de TET1, una de TET2 y tres isoformas de TET3. [14] [15] La isoforma TET1 canónica de longitud completa parece prácticamente restringida a embriones tempranos, células madre embrionarias y células germinales primordiales (PGC). La isoforma dominante de TET1 en la mayoría de los tejidos somáticos, al menos en el ratón, surge del uso de promotores alternativos que da lugar a una transcripción corta y una proteína truncada denominada TET1s. Las isoformas de TET3 son la forma de longitud completa TET3FL, una variante de empalme de forma corta TET3s, y una forma que ocurre en ovocitos y neuronas denominada TET3o. TET3o se crea mediante el uso de un promotor alternativo y contiene un primer exón N-terminal adicional que codifica 11 aminoácidos. TET3o solo ocurre en ovocitos y neuronas y no se expresó en células madre embrionarias ni en ningún otro tipo de célula o tejido de ratón adulto analizado. Mientras que la expresión de TET1 apenas se puede detectar en ovocitos y cigotos, y TET2 solo se expresa moderadamente, la variante de TET3 TET3o muestra niveles extremadamente altos de expresión en ovocitos y cigotos, pero está casi ausente en la etapa de 2 células. Es posible que la TET3o, rica en neuronas, ovocitos y cigotos en la etapa de una célula, sea la principal enzima TET utilizada cuando se producen desmetilaciones rápidas a gran escala en estas células.
Reclutamiento de TET para ADN
Las enzimas TET no se unen específicamente a la 5-metilcitosina excepto cuando son reclutadas. Sin reclutamiento o dirección, TET1 se une predominantemente a promotores de CG altos y islas CpG (CGI) en todo el genoma por su dominio CXXC que puede reconocer CGI no metilados . [16] TET2 no tiene afinidad por la 5-metilcitosina en el ADN. [17] El dominio CXXC de la TET3 de longitud completa, que es la forma predominante expresada en neuronas, se une más fuertemente a CpG donde la C se convirtió en 5-carboxitosina (5caC). Sin embargo, también se une a CpG no metilados . [15]
Para que una enzima TET inicie la desmetilación, primero debe reclutarse en un sitio CpG metilado en el ADN. Dos de las proteínas que se ha demostrado que reclutan una enzima TET a una citosina metilada en el ADN son OGG1 (ver figura Inicio de la demtilación del ADN) [18] y EGR1 . [19]
OGG1
La oxoguanina glicosilasa (OGG1) cataliza el primer paso en la reparación por escisión de la base 8-OHdG dañada por oxidación . OGG1 encuentra 8-OHdG deslizándose a lo largo del ADN lineal en 1000 pares de bases de ADN en 0,1 segundos. [20] OGG1 encuentra muy rápidamente 8-OHdG. Las proteínas OGG1 se unen al ADN dañado por oxidación con un tiempo medio máximo de aproximadamente 6 segundos. [21] Cuando OGG1 encuentra 8-OHdG, cambia de conformación y se compleja con 8-OHdG en el bolsillo de unión de OGG1. [22] OGG1 no actúa inmediatamente para eliminar el 8-OHdG. La mitad de la eliminación máxima de 8-OHdG tarda unos 30 minutos en células HeLa in vitro , [23] o unos 11 minutos en los hígados de ratones irradiados. [24] La oxidación del ADN por especies reactivas de oxígeno ocurre preferentemente en una guanina en un sitio CpG metilado, debido a un potencial de ionización reducido de las bases de guanina adyacentes a la 5-metilcitosina. [25] TET1 se une (se recluta a) el OGG1 unido a 8-OHdG (ver figura). [18] Esto probablemente permite que TET1 desmetile una citosina metilada adyacente. Cuando las células epiteliales mamarias humanas (MCF-10A) se trataron con H 2 O 2 , 8-OHdG aumentó en el ADN por 3,5 veces y esto desmetilación a gran escala causada de 5-metilcitosina a aproximadamente 20% de su nivel inicial en el ADN. [18]
EGR1
El gen de la proteína de respuesta al crecimiento temprano 1 ( EGR1 ) es un gen temprano inmediato (IEG). La característica definitoria de los IEG es la regulación positiva rápida y transitoria, en minutos, de sus niveles de ARNm independientemente de la síntesis de proteínas. [26] EGR1 puede inducirse rápidamente mediante la actividad neuronal. [27] En la edad adulta, EGR1 se expresa ampliamente en todo el cerebro, manteniendo los niveles de expresión de referencia en varias áreas clave del cerebro, incluida la corteza prefrontal medial, el cuerpo estriado, el hipocampo y la amígdala. [26] Esta expresión está relacionada con el control de la cognición, la respuesta emocional, el comportamiento social y la sensibilidad a la recompensa. [26] EGR1 se une al ADN en sitios con los motivos 5'-GCGTGGGCG-3 'y 5'-GCGGGGGCGG-3' y estos motivos se encuentran principalmente en regiones promotoras de genes. [27] La isoforma corta TET1 se expresa en el cerebro. EGR1 y TET1 forman un complejo mediado por las regiones C-terminales de ambas proteínas, independientemente de la asociación con el ADN. [27] EGR1 recluta TET1 en las regiones genómicas que flanquean los sitios de unión de EGR1. [27] En presencia de EGR1, TET1 es capaz de desmetilación específica de locus y activación de la expresión de genes posteriores regulados por EGR1. [27]
En sistemas de cultivo celular
La reprogramación también puede inducirse artificialmente mediante la introducción de factores exógenos, generalmente factores de transcripción . En este contexto, a menudo se refiere a la creación de células madre pluripotentes inducidas a partir de células maduras como los fibroblastos adultos . Esto permite la producción de células madre para la investigación biomédica , como la investigación de terapias con células madre , sin el uso de embriones. Se lleva a cabo mediante la transfección de genes asociados a células madre en células maduras utilizando vectores virales como los retrovirus .
Historia
La primera persona en demostrar con éxito la reprogramación fue John Gurdon , quien en 1962 demostró que las células somáticas diferenciadas podían reprogramarse de nuevo a un estado embrionario cuando logró obtener renacuajos nadadores tras la transferencia de células epiteliales intestinales diferenciadas a huevos de rana enucleados. [28] Por este logro recibió el Premio Nobel de Medicina 2012 junto a Shinya Yamanaka . [29] Yamanaka fue el primero en demostrar (en 2006) que esta transferencia nuclear de células somáticas o proceso de reprogramación basado en ovocitos (ver más abajo), que descubrió Gurdon, podría ser recapitulado (en ratones) por factores definidos ( Oct4 , Sox2 , Klf4 y c-Myc ) para generar células madre pluripotentes inducidas (iPSC). [30] También se han utilizado otras combinaciones de genes. [31]
Variabilidad
Las propiedades de las células obtenidas después de la reprogramación pueden variar significativamente, en particular entre las iPSC. [32] Los factores que conducen a la variación en el rendimiento de la reprogramación y las características funcionales de los productos finales incluyen antecedentes genéticos, origen tisular, estequiometría del factor de reprogramación y factores estresantes relacionados con el cultivo celular. [32]
Transferencia nuclear de células somáticas
Un ovocito puede reprogramar un núcleo adulto en un estado embrionario después de la transferencia nuclear de células somáticas , de modo que se pueda desarrollar un nuevo organismo a partir de dicha célula. [33]
La reprogramación es distinta del desarrollo de un epitipo somático , [34] ya que los epitipos somáticos pueden modificarse potencialmente después de que un organismo ha abandonado la etapa de desarrollo de la vida. [35] Durante la transferencia nuclear de células somáticas, el ovocito desactiva genes específicos de tejido en el núcleo de la célula somática y vuelve a activar genes específicos embrionarios.
Ver también
- Células madre inducidas
- Edición de epigenoma
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