En los mamíferos, la desmetilación del ADN provoca el reemplazo de 5-metilcitosina (5mC) en una secuencia de ADN por citosina (C) (ver figura de 5mC y C). La desmetilación del ADN puede ocurrir mediante un proceso activo en el sitio de un 5mC en una secuencia de ADN o, en células en replicación, evitando la adición de grupos metilo al ADN de modo que el ADN replicado tenga en gran parte citosina en la secuencia de ADN (se diluirán 5mC fuera).
La citosina metilada está presente con frecuencia en la secuencia de ADN lineal donde una citosina es seguida por una guanina en una dirección 5 '→ 3' (un sitio CpG ). En los mamíferos, las metiltransferasas de ADN (que añaden grupos metilo a las bases de ADN) muestran una fuerte preferencia de secuencia por las citosinas en los sitios CpG . [1] Parece haber más de 20 millones de dinucleótidos CpG en el genoma humano (ver distribución genómica ). En los mamíferos, en promedio, del 70% al 80% de las citosinas CpG están metiladas, [2] aunque el nivel de metilación varía con los diferentes tejidos. Las citosinas metiladas a menudo ocurren en grupos o islas CpG dentro de las regiones promotoras de los genes , donde tal metilación puede reducir o silenciar la expresión génica (ver expresión génica ). Sin embargo, las citosinas metiladas en el cuerpo del gen se correlacionan positivamente con la expresión. [3]
Casi el 100% de la desmetilación del ADN ocurre mediante una combinación de dilución pasiva y eliminación enzimática activa durante la reprogramación que ocurre en la embriogénesis temprana y en la gametogénesis . Otra gran desmetilación, de aproximadamente el 3% de todos los genes, puede ocurrir por desmetilación activa en neuronas durante la formación de una memoria fuerte. [4] Después de la cirugía, se encuentran desmetilaciones en células mononucleares de sangre periférica en sitios anotados en genes del sistema inmunológico. [5] Las desmetilaciones también ocurren durante la formación de cánceres. [6] Durante la hipometilación global del ADN de los genomas tumorales, hay una reducción de menor a moderada del número de citosinas metiladas (5mC) que equivale a una pérdida de aproximadamente 5% a 20% en promedio de las bases de 5mC. [7]
Desarrollo embriónico
Desarrollo embrionario temprano
El genoma del esperma de ratón está metilado en un 80-90% en sus sitios CpG en el ADN, lo que equivale a unos 20 millones de sitios metilados. [ cita requerida ] Después de la fertilización , el cromosoma paterno se desmetila casi por completo en seis horas mediante un proceso activo, antes de la replicación del ADN (línea azul en la Figura).
La desmetilación del genoma materno se produce mediante un proceso diferente. En el ovocito maduro , aproximadamente el 40% de sus sitios CpG en el ADN están metilados. Mientras que las células somáticas de los mamíferos tienen tres ADN metiltransferasas principales (que añaden grupos metilo a las citosinas en los sitios CpG), DNMT1 , DNMT3A y DNMT3B , en el embrión de preimplantación hasta la etapa de blastocisto (ver Figura), la única metiltransferasa presente es una isoforma de DNMT1 denominada DNMT1o. [8] DNMT1o tiene un promotor alternativo específico de ovocitos y un primer exón (exón 1o) localizado en 5 'de los promotores somáticos y de espermatocitos. Según lo revisado por Howell et al., [8] DNMT1o está secuestrado en el citoplasma de ovocitos maduros y en embriones de 2 y 4 células, pero en la etapa de 8 células solo está presente en el núcleo. En la etapa de 16 células (la mórula ), DNMT1o se encuentra nuevamente solo en el citoplasma. Parece que la desmetilación de los cromosomas maternos tiene lugar en gran parte por el bloqueo de la enzima metilante DNMT1o para que no entre en el núcleo, excepto brevemente en la etapa de 8 células. El ADN de origen materno se somete así a una desmetilación pasiva por dilución del ADN materno metilado durante la replicación (línea roja en la Figura). La mórula (en la etapa de 16 células), tiene solo una pequeña cantidad de metilación del ADN (línea negra en la Figura).
DNMT3b comienza a expresarse en el blastocisto. [9] La metilación comienza a aumentar a los 3.5 días después de la fertilización en el blastocisto , y luego ocurre una gran ola de metilación en los días 4.5 a 5.5 en el epiblasto , pasando del 12% al 62% de metilación y alcanzando el nivel máximo después de la implantación en el útero. [10] El día siete después de la fertilización, las células germinales primordiales (PGC) recién formadas en el embrión implantado se segregan de las células somáticas restantes . En este punto, las PGC tienen aproximadamente el mismo nivel de metilación que las células somáticas.
Gametogénesis
Las células germinales primordiales recién formadas (PGC) en el embrión implantado derivan de las células somáticas. En este punto, las CGP tienen altos niveles de metilación. Estas células migran desde el epiblasto hacia la cresta gonadal . Según lo revisado por Messerschmidt et al., [11] la mayoría de las PGC se detienen en la fase G2 del ciclo celular, mientras migran hacia el intestino posterior durante los días embrionarios 7.5 a 8.5. Luego, la desmetilación de las PGC se lleva a cabo en dos oleadas. [11] En el día 9.5, las células germinales primordiales comienzan a replicarse rápidamente pasando de aproximadamente 200 PGC en el día 9.5 del embrión a aproximadamente 10,000 PGC en el día 12.5. [12] Durante los días 9.5 a 12.5, DNMT3a y DNMT3b están reprimidos y DNMT1 está presente en el núcleo a un nivel alto. Pero DNMT1 no puede metilar citosinas durante los días 9.5 a 12.5 porque el gen UHRF1 (también conocido como NP95 ) está reprimido y UHRF1 es una proteína esencial necesaria para reclutar DNMT1 a focos de replicación donde tiene lugar la metilación del ADN de mantenimiento. [12] Esta es una forma pasiva de desmetilación por dilución.
Además, desde el día 9,5 al 13,5 del embrión hay una forma activa de desmetilación. Como se indica a continuación en "Etapas moleculares de la reprogramación activa", dos enzimas son fundamentales para la desmetilación activa. Estas son una metilcitosina dioxigenasa (TET) de translocación diez-once y una glicosilasa de timina-ADN (TDG). Una enzima TET en particular, TET1 y TDG, están presentes en niveles elevados desde el día 9,5 al 13,5 del embrión, [12] y se emplean en la desmetilación activa durante la gametogénesis. [11] Los genomas de PGC muestran los niveles más bajos de metilación del ADN de cualquier célula en todo el ciclo de vida del ratón en el día embrionario 13,5. [13]
Aprendizaje y Memoria
El aprendizaje y la memoria tienen niveles de permanencia, a diferencia de otros procesos mentales como el pensamiento, el lenguaje y la conciencia, que son de naturaleza temporal. El aprendizaje y la memoria se pueden acumular lentamente (tablas de multiplicar) o rápidamente (tocando una estufa caliente), pero una vez adquiridos, se pueden recordar para un uso consciente durante mucho tiempo. Las ratas sometidas a una instancia de condicionamiento contextual del miedo crean una memoria a largo plazo especialmente fuerte. A las 24 horas después del entrenamiento, se encontró que el 9,17% de los genes en los genomas de las neuronas del hipocampo de rata estaban metilados diferencialmente . Esto incluyó más de 2.000 genes metilados diferencialmente a las 24 horas después del entrenamiento, con más de 500 genes desmetilados. [4] También se obtuvieron resultados similares a los del hipocampo de rata en ratones con condicionamiento de miedo contextual. [14]
La región del hipocampo del cerebro es donde se almacenan por primera vez los recuerdos contextuales del miedo (ver la figura del cerebro en esta sección), pero este almacenamiento es transitorio y no permanece en el hipocampo. En las ratas, el condicionamiento de miedo contextual se elimina cuando el hipocampo se somete a hipocampectomía solo un día después del acondicionamiento, pero las ratas retienen una cantidad considerable de miedo contextual cuando la hipocampectomía se retrasa cuatro semanas. [15] En ratones, examinados 4 semanas después del acondicionamiento, las metilaciones y desmetilaciones del hipocampo se invirtieron (el hipocampo es necesario para formar recuerdos, pero los recuerdos no se almacenan allí), mientras que la metilación y desmetilación diferencial sustancial de CpG se produjo en las neuronas corticales durante el mantenimiento de la memoria. Había 1.223 genes metilados diferencialmente en la corteza cingulada anterior de ratones cuatro semanas después del condicionamiento contextual del miedo. Por lo tanto, aunque hubo muchas metilaciones en el hipocampo poco después de que se formara la memoria, todas estas metilaciones del hipocampo se desmetilaron tan pronto como cuatro semanas después.
Desmetilación en cáncer
El genoma humano contiene aproximadamente 28 millones de sitios CpG y aproximadamente el 60% de los sitios CpG están metilados en la posición 5 de la citosina. [16] Durante la formación de un cáncer hay una reducción promedio del número de citosinas metiladas de aproximadamente 5% a 20%, [17] o aproximadamente 840,00 a 3,4 millones de desmetilaciones de sitios CpG.
DNMT1 metila CpG en ADN hemi-metilado durante la replicación del ADN. Por lo tanto, cuando una hebra de ADN tiene un CpG metilado, y la hebra recién replicada durante la replicación semiconservadora carece de un grupo metilo en el CpG complementario, DNMT1 normalmente se recluta en el sitio hemimetilado y agrega un grupo metilo a la citosina en el CpG recién sintetizado. . Sin embargo, el reclutamiento de DNMT1 a sitios CpG hemimetilados durante la replicación del ADN depende de la proteína UHRF1 . Si UHRF1 no se une a un sitio CpG hemimetilado, entonces DNMT1 no se recluta y no puede metilar el sitio CpG recién sintetizado. La arginina metiltransferasa PRMT6 regula la metilación del ADN metilando la arginina en la posición 2 de la histona 3 (H3R2me2a). [18] (Ver Metilación de proteínas # Arginina .) En presencia de H3R2me2a, UHRF1 no puede unirse a un sitio CpG hemimetilado, y luego DNMT1 no se recluta en el sitio y el sitio permanece hemimetilado. Tras más rondas de replicación, el CpG metilado se diluye pasivamente. PRMT6 se sobreexpresa con frecuencia en muchos tipos de células cancerosas. [19] La sobreexpresión de PRMT6 puede ser una fuente de desmetilación del ADN en el cáncer.
Etapas moleculares de la reprogramación activa.
Se requieren tres etapas moleculares para la reprogramación activa y enzimática del metiloma del ADN . Etapa 1: Reclutamiento. Las enzimas necesarias para la reprogramación se reclutan en los sitios del genoma que requieren desmetilación o metilación. Etapa 2: Implementación. Tienen lugar las reacciones enzimáticas iniciales. En el caso de la metilación, este es un paso corto que da como resultado la metilación de citosina a 5-metilcitosina. Etapa 3: reparación del ADN por escisión de la base. Los productos intermedios de la desmetilación son catalizados por enzimas específicas de la vía de reparación del ADN por escisión de bases que finalmente restauran la cistosina en la secuencia del ADN.
Etapa 2 de desmetilación activa
La desmetilación de 5-metilcitosina para generar 5-hidroximetilcitosina (5hmC) implica muy a menudo inicialmente la oxidación de 5mC (ver Figura en esta sección) por diez-once metilcitosina dioxigenasas de translocación ( enzimas TET ). [21] Los pasos moleculares de esta desmetilación inicial se muestran en detalle en las enzimas TET . En pasos sucesivos (ver Figura), las enzimas TET hidroxilan aún más 5hmC para generar 5-formilcitosina (5fC) y 5-carboxilcitosina (5caC). Timina-ADN glicosilasa (TDG) reconoce las bases intermedias 5fC y 5caC y corta el enlace glicosídico dando como resultado un sitio apirimidínico (sitio AP). A esto le sigue la reparación por escisión de la base (etapa 3). En una ruta de desaminación oxidativa alternativa, las desaminasas APOBEC (AID / APOBEC) pueden desaminar oxidativamente 5hmC para formar 5-hidroximetiluracilo (5hmU). Además, 5mC se puede convertir en timina (Thy). 5hmU se puede escindir mediante TDG, MBD4 , NEIL1 o SMUG1 . Los sitios AP y los desajustes de T: G se reparan luego mediante enzimas de reparación por escisión de bases (BER) para producir citosina (Cyt). La familia TET de dioxigenasas se emplea en el tipo más frecuente de reacciones de desmetilación. [21]
Familia TET
Las isoformas de TET dioxigenasa incluyen al menos dos isoformas de TET1, una de TET2 y tres isoformas de TET3. [22] [23] La isoforma TET1 canónica de longitud completa parece prácticamente restringida a los embriones tempranos, las células madre embrionarias y las células germinales primordiales (PGC). La isoforma dominante de TET1 en la mayoría de los tejidos somáticos, al menos en el ratón, surge del uso de promotores alternativos que da lugar a una transcripción corta y una proteína truncada denominada TET1s. Las isoformas de TET3 son la forma de longitud completa TET3FL, una variante de empalme de forma corta TET3s, y una forma que ocurre en ovocitos y neuronas denominada TET3o. TET3o se crea mediante el uso de un promotor alternativo y contiene un primer exón N-terminal adicional que codifica 11 aminoácidos. TET3o solo ocurre en ovocitos y neuronas y no se expresa en células madre embrionarias ni en ningún otro tipo de célula o tejido de ratón adulto analizado. Mientras que la expresión de TET1 apenas se puede detectar en ovocitos y cigotos, y TET2 solo se expresa moderadamente, la variante de TET3 TET3o muestra niveles extremadamente altos de expresión en ovocitos y cigotos, pero está casi ausente en la etapa de 2 células. Es posible que la TET3o, rica en neuronas, ovocitos y cigotos en la etapa de una célula, sea la principal enzima TET utilizada cuando se producen desmetilaciones rápidas a gran escala en estas células.
Etapa 1 de desmetilación: reclutamiento de TET al ADN
Las enzimas TET no se unen específicamente a la 5-metilcitosina excepto cuando son reclutadas. Sin reclutamiento o dirección, TET1 se une predominantemente a promotores de CG altos y islas CpG (CGI) en todo el genoma por su dominio CXXC que puede reconocer CGI no metilados . [24] TET2 no tiene afinidad por la 5-metilcitosina en el ADN. [25] El dominio CXXC del TET3 de longitud completa, que es la forma predominante expresada en neuronas, se une más fuertemente a CpG donde el C se convirtió en 5-carboxitosina (5caC). Sin embargo, también se une a CpG no metilados . [23]
Para que una enzima TET inicie la desmetilación, primero debe reclutarse en un sitio CpG metilado en el ADN. Dos de las proteínas que han demostrado reclutar una enzima TET a una citosina metilada en el ADN son OGG1 (ver figura Inicio de la desmetilación del ADN en un sitio CpG) [26] y EGR1 . [27]
OGG1
La oxoguanina glicosilasa (OGG1) cataliza el primer paso en la reparación por escisión de la base 8-OHdG dañada por oxidación . OGG1 encuentra 8-OHdG deslizándose a lo largo del ADN lineal en 1000 pares de bases de ADN en 0,1 segundos. [28] OGG1 encuentra muy rápidamente 8-OHdG. Las proteínas OGG1 se unen al ADN dañado por oxidación con un tiempo medio máximo de aproximadamente 6 segundos. [29] Cuando OGG1 encuentra 8-OHdG, cambia de conformación y forma complejos con 8-OHdG en su bolsa de unión. [30] OGG1 no actúa inmediatamente para eliminar el 8-OHdG. La eliminación de la mitad del máximo de 8-OHdG tarda unos 30 minutos en las células HeLa in vitro , [31] o unos 11 minutos en los hígados de los ratones irradiados. [32] La oxidación del ADN por especies reactivas de oxígeno ocurre preferentemente en una guanina en un sitio CpG metilado, debido a un potencial de ionización reducido de las bases de guanina adyacentes a la 5-metilcitosina. [33] TET1 se une (se recluta a) el OGG1 unido a 8-OHdG (ver figura). [26] Esto probablemente permite que TET1 desmetile una citosina metilada adyacente. Cuando las células epiteliales mamarias humanas (MCF-10A) se trataron con H 2 O 2 , 8-OHdG aumentó en el ADN por 3,5 veces y esto provocó aproximadamente el 80% desmetilación de las 5-metilcitosinas en el genoma de las células MCF-10A. [26]
EGR1
El gen de la proteína de respuesta al crecimiento temprano 1 ( EGR1 ) es un gen temprano inmediato (IEG). EGR1 puede inducirse rápidamente mediante actividad neuronal. [34] La característica definitoria de los IEG es la regulación al alza rápida y transitoria, en minutos, de sus niveles de ARNm independientemente de la síntesis de proteínas. [35] En la edad adulta, EGR1 se expresa ampliamente en todo el cerebro, manteniendo los niveles de expresión de referencia en varias áreas clave del cerebro, incluida la corteza prefrontal medial, el cuerpo estriado, el hipocampo y la amígdala. [35] Esta expresión está relacionada con el control de la cognición, la respuesta emocional, el comportamiento social y la sensibilidad a la recompensa. [35] EGR1 se une al ADN en sitios con los motivos 5'-GCGTGGGCG-3 'y 5'-GCGGGGGCGG-3' y estos motivos se encuentran principalmente en regiones promotoras de genes. [34] La isoforma corta TET1 se expresa en el cerebro. EGR1 y TET1 forman un complejo mediado por las regiones C-terminales de ambas proteínas, independientemente de la asociación con el ADN. [34] EGR1 recluta TET1 en las regiones genómicas que flanquean los sitios de unión de EGR1. [34] En presencia de EGR1, TET1 es capaz de desmetilación específica de locus y activación de la expresión de genes posteriores regulados por EGR1. [34]
Intermedio de desmetilación de ADN 5hmC
Como se indica en la Figura anterior, titulada "Desmetilación de 5-metilcitosina", el primer paso en la desmetilación activa es una oxidación TET de 5-metilcitosina (5mC) a 5-hidroximetilcitosina (5hmC). El proceso de desmetilación, en algunos tejidos y en algunas ubicaciones del genoma, puede detenerse en ese punto. Según lo revisado por Uribe-Lewis et al., [36] además de ser un intermediario en la desmetilación activa del ADN, la 5hmC es a menudo una modificación estable del ADN. Dentro del genoma, 5hmC se encuentra en genes transcripcionalmente activos, elementos reguladores y complejos asociados a cromatina. En particular, la 5hmC cambia dinámicamente y se correlaciona positivamente con la transcripción de genes activos durante la especificación del linaje celular , y se encuentran altos niveles de 5hmC en las células madre embrionarias y en el sistema nervioso central . [37] En los seres humanos, la actividad 5-hidroximetilante defectuosa se asocia con un fenotipo de linfoproliferación, inmunodeficiencia y autoinmunidad. [38]
Reparación de escisión de base en etapa 3
La tercera etapa de la desmetilación del ADN es la eliminación de los productos intermedios de la desmetilación generados por una enzima TET mediante la reparación por escisión de bases . Como se indicó anteriormente en la Etapa 2 , después de que 5mC se oxida primero por un TET para formar 5hmC, la oxidación adicional de 5hmC por TET produce 5fC y la oxidación de 5fC por TET produce 5caC. Tanto la 5fC como la 5caC son reconocidas por una ADN glicosilasa , TDG , una enzima reparadora de la escisión de bases , como una base anormal. Como se muestra en la Figura de esta sección, TDG elimina la base anormal (p. Ej., 5fC) mientras deja intacta la estructura de azúcar-fosfato, creando un sitio apurínico / apirimidínico, comúnmente denominado sitio AP . En esta figura, el 8-OHdG se deja en el ADN, ya que puede haber estado presente cuando OGG1 atrajo a TET1 al sitio CpG con una citosina metilada. Después de que se forma un sitio AP, la endonucleasa AP crea una muesca en el esqueleto del fosfodiéster del sitio AP que se formó cuando la ADN glicosilasa de TDG eliminó el 5fC o el 5caC. La endonucleasa AP humana incide el ADN en 5 'hasta el sitio AP mediante un mecanismo hidrolítico, dejando un residuo 3'-hidroxilo y 5'-desoxirribosa fosfato (5' dRP). [39] A esto le sigue una reparación con parche corto o con parche largo. En la reparación de parche corto, 5 'dRP liasa recorta el extremo 5' dRP para formar un extremo 5 'fosforilado. A esto le sigue la ADN polimerasa β (pol β) que agrega una sola citosina para emparejar con la guanina preexistente en la hebra complementaria y luego la ADN ligasa para sellar la hebra cortada. En la reparación de parche largo, se cree que la síntesis de ADN está mediada por la polimerasa δ y la polimerasa ε que realizan la síntesis de desplazamiento para formar un colgajo. Pol β también puede realizar síntesis de desplazamiento de parche largo. La síntesis de parches largos generalmente inserta de 2 a 10 nucleótidos nuevos. Luego, la endonucleasa de colgajo quita el colgajo, y esto es seguido por ADN ligasa para sellar la hebra. En este punto, ha habido un reemplazo completo de la 5-metilcitosina por citosina (desmetilación) en la secuencia de ADN.
Desmetilación después del ejercicio
El ejercicio físico tiene efectos beneficiosos bien establecidos sobre el aprendizaje y la memoria (consulte Efectos neurobiológicos del ejercicio físico ). El BDNF es un regulador particularmente importante del aprendizaje y la memoria. [40] Según lo revisado por Fernandes et al., [41] en ratas, el ejercicio mejora la expresión del hipocampo del gen Bdnf , que tiene un papel esencial en la formación de la memoria. La expresión mejorada de Bdnf se produce a través de la desmetilación de su promotor de isla CpG en el exón IV [41] y esta desmetilación depende de los pasos ilustrados en las dos figuras. [20]
En un panel de adultos sanos, se encontraron asociaciones negativas entre la metilación total del ADN y la exposición a la contaminación del aire relacionada con el tráfico. Los niveles de metilación del ADN se asociaron tanto con la exposición reciente como crónica al carbono negro y al benceno. [42]
Regeneración de neuronas sensoriales periféricas
Después de una lesión, las neuronas del sistema nervioso periférico adulto pueden pasar de un estado latente con poco crecimiento axonal a una vigorosa regeneración de axones . La desmetilación del ADN en neuronas de mamíferos maduros elimina las barreras a la regeneración axonal. [43] Esta desmetilación, en la regeneración de neuronas periféricas de ratón, depende de TET3 para generar 5-hidroximetilcitosina (5hmC) en el ADN. [43] [44] La 5hmC se alteró en un gran conjunto de genes asociados a la regeneración (RAG), incluidos los RAG bien conocidos como Atf3 , Bdnf y Smad1 , que regulan el potencial de crecimiento de axones de las neuronas. [44]
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