El ritonavir ( RTV ), que se vende bajo la marca Norvir , es un medicamento antirretroviral que se usa junto con otros medicamentos para tratar el VIH / SIDA . [2] Este tratamiento combinado se conoce como terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). [2] A menudo se usa una dosis baja con otros inhibidores de la proteasa . [2] También se puede usar en combinación con otros medicamentos para la hepatitis C . [3] Se toma por vía oral . [2] Las cápsulas del medicamento no funcionan igual que las tabletas. [2]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Norvir |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a696029 |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Enlace proteico | 98-99% |
Metabolismo | Hígado |
Vida media de eliminación | 3-5 horas |
Excreción | mayormente fecal |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
NIAID ChemDB | |
Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.125.710 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 37 H 48 N 6 O 5 S 2 |
Masa molar | 720,95 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, vómitos, pérdida de apetito, diarrea y entumecimiento de manos y pies. [2] Los efectos secundarios graves incluyen problemas hepáticos, pancreatitis , reacciones alérgicas y arritmias . [2] Pueden ocurrir interacciones graves con varios otros medicamentos, incluidos la amiodarona y la simvastatina . [2] En dosis bajas, se considera aceptable para su uso durante el embarazo. [4] El ritonavir pertenece a la clase de inhibidores de la proteasa. [2] Sin embargo, normalmente se utiliza para inhibir la enzima que metaboliza otros inhibidores de proteasa. [5] Esta inhibición permite el uso de dosis más bajas de estos últimos medicamentos. [5]
El ritonavir fue patentado en 1989 y entró en uso médico en 1996. [6] [7] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [8] Las cápsulas de ritonavir se aprobaron como medicamento genérico en los Estados Unidos en 2020. [9]
Usos médicos
Ritonavir está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 (adultos y niños de dos años o más). [1] [2]
Efectos secundarios
Cuando se administra a las dosis más altas probadas inicialmente, que son eficaces para la terapia contra el VIH, los efectos secundarios de ritonavir son los que se muestran a continuación. [10]
- astenia, malestar
- Diarrea
- náuseas y vómitos
- dolor abdominal
- mareo
- insomnio
- transpiración
- anormalidad del gusto
- efectos metabólicos, incluyendo
- hipercolesterolemia
- hipertrigliceridemia
- transaminasas elevadas
- creatina quinasa elevada
Uno de los efectos secundarios de ritonavir es la hiperglucemia , a través de la inhibición del transportador regulado por insulina GLUT4 , lo que evita que la glucosa ingrese a las células grasas y musculares. [ cita médica necesaria ] Esto puede provocar resistencia a la insulina y causar problemas a las personas con diabetes tipo 2 . [ cita médica necesaria ]
Interacciones con la drogas
Ritonavir induce CYP 1A2 e inhibe las principales isoformas 3A4 y 2D6 de P450. [ según quién? ] [ cita médica necesaria ] La terapia concomitante de ritonavir con una variedad de medicamentos puede resultar en interacciones medicamentosas graves y, a veces, fatales . [11] La lista de interacciones clínicamente significativas de ritonavir incluye los siguientes medicamentos:
- amiodarona : metabolismo disminuido, posible toxicidad; [ cita médica necesaria ]
- bosentan: disminución del metabolismo a través de CYP3A4; [ cita médica necesaria ]
- midazolam y triazolam: contraindicados; [ cita médica necesaria ]
- carbamazepina: disminución del metabolismo, posible toxicidad; [ cita médica necesaria ]
- cisaprida: disminución del metabolismo, posible prolongación del intervalo QT y arritmias potencialmente mortales; [ cita médica necesaria ]
- disulfiram (con preparación oral de ritonavir): disminución del metabolismo de ritonavir; [ cita médica necesaria ]
- eplerenona ; [ cita médica necesaria ]
- etravirina ; [ cita médica necesaria ]
- flecainida : metabolismo disminuido, posible toxicidad; [ cita médica necesaria ]
- MDMA : metabolismo disminuido, a veces puede resultar en resultados tóxicos como el síndrome serotoninérgico , que puede poner en peligro la vida; [12] [13]
- mescalina ; [ cita médica necesaria ]
- meperidina (petidina): posible acumulación de concentraciones tóxicas de norpetidina ; [ cita médica necesaria ]
- nilotinib ; [ cita médica necesaria ]
- nisoldipina ; [ cita médica necesaria ]
- oxicodona : concentraciones muy elevadas de oxicodona; [14]
- fenitoína: inducción del metabolismo de la fenitoína por CYP2C9; [ cita médica necesaria ]
- pimozida ; [ cita médica necesaria ]
- quinidina ; [ cita médica necesaria ]
- ranolazina ; [ cita médica necesaria ]
- salmeterol ; [ cita médica necesaria ]
- saquinavir: inhibición de su metabolismo, pero disminución de la biodisponibilidad debido a la sobresaturación in vivo ; [15]
- Hierba de San Juan ; [ cita médica necesaria ]
- estatinas: disminución del metabolismo, sin modificación de la dosis aumento del riesgo de rabdomiólisis ; [ cita médica necesaria ]
- tioridazina ; [ cita médica necesaria ]
- topotecan ; [ cita médica necesaria ]
- voriconazol: aumento del metabolismo. [ cita médica necesaria ]
Mecanismo de acción
El ritonavir se desarrolló originalmente como un inhibidor de la proteasa del VIH , uno de una familia de inhibidores de molécula pequeña pseudo-simétricos de C2. [ cita requerida ]
En la actualidad, el ritonavir rara vez se usa por su propia actividad antiviral, pero sigue siendo ampliamente utilizado como refuerzo de otros inhibidores de la proteasa . Más específicamente, el ritonavir se usa para inhibir una enzima particular, en los intestinos, el hígado y en otros lugares, que normalmente metaboliza los inhibidores de la proteasa, el citocromo P450-3A4 (CYP3A4). [16] El fármaco se une al CYP3A4 e inhibe, por lo que se puede utilizar una dosis baja para potenciar otros inhibidores de la proteasa. Este descubrimiento redujo drásticamente los efectos adversos y mejoró la eficacia de los inhibidores de proteasa y HAART. Sin embargo, debido al papel general de CYP3A4 en el metabolismo xenobiótico, la dosificación con ritonavir también afecta la eficacia de muchos otros medicamentos, lo que se suma al desafío de recetar medicamentos al mismo tiempo. [ se necesita una cita médica ] [17] [se necesita una mejor fuente ]
Farmacodinámica y farmacocinética
Las cápsulas del medicamento no tienen la misma biodisponibilidad que las tabletas. [2]
Historia
Ritonavir se fabrica como Norvir por Abbvie, Inc. . [ cita requerida ] La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) aprobó el ritonavir el 1 de marzo de 1996, [19] convirtiéndolo en el séptimo fármaco antirretroviral aprobado en EE. UU. y el segundo inhibidor de proteasa aprobado en EE. UU. (después del saquinavir cuatro meses antes). [ cita requerida ] Como resultado de la introducción de nuevas "terapias antirretrovirales altamente activas", de las cuales los inhibidores de proteasa ritonavir y saquinavir fueron críticos [ cita requerida ] , la tasa anual de muerte asociada al VIH en los EE. UU. cayó de más de 50,000 a alrededor de 18.000 durante un período de dos años. [20] [21]
En 2003, Abbott (ahora Abbvie, Inc.) elevó el precio de un curso de Norvir de US $ 1.71 por día a US $ 8.57 por día, lo que lleva a las reclamaciones de los precios abusivos por parte de grupos de pacientes y algunos miembros del Congreso. El grupo de consumidores Essential Inventions solicitó al NIH que anulara la patente de Norvir, pero el NIH anunció el 4 de agosto de 2004 que carecía del derecho legal para permitir la producción genérica de Norvir. [22]
En 2014, la FDA aprobó una combinación de ombitasvir / paritaprevir / ritonavir para el tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 4, [3] donde la presencia de ritonavir capitaliza nuevamente su interacción inhibidora con la enzima metabólica CYP3A4 del fármaco humano . [ cita médica necesaria ]
Polimorfismo y retirada temporal del mercado
El ritonavir se dispensó originalmente como una cápsula ordinaria que no requería refrigeración. Este contenía una forma cristalina de ritonavir que ahora se llama forma I. [23] Sin embargo, como muchos medicamentos, el ritonavir cristalino puede exhibir polimorfismo , es decir, la misma molécula puede cristalizar en más de un tipo de cristal, o polimorfo, cada uno de los cuales contiene la misma molécula repetida pero en diferentes empaquetaduras / arreglos cristalinos. La solubilidad y, por tanto, la biodisponibilidad pueden variar en las diferentes disposiciones, y esto se observó para las formas I y II de ritonavir. [24]
Durante el desarrollo, el ritonavir se introdujo en 1996, solo se encontró la forma cristalina que ahora se llama forma I; Sin embargo, en 1998, una menor energía libre , [25] polimorfo más estable, la forma II, fue descubierto. Esta forma de cristal más estable era menos soluble, lo que resultó en una biodisponibilidad significativamente menor . La biodisponibilidad oral comprometida del fármaco condujo a la retirada temporal del mercado de la formulación en cápsula oral. [24] Como consecuencia del hecho de que incluso una pequeña cantidad de la forma II puede resultar en la conversión de la forma I más biodisponible en la forma II, la presencia de la forma II amenazaba con la ruina de los suministros existentes de la formulación en cápsula oral de ritonavir. ; y de hecho, la forma II se encontró en las líneas de producción, deteniendo efectivamente la producción de ritonavir. [23] Abbott (ahora AbbVie) retiró las cápsulas del mercado y se animó a los médicos prescriptores a cambiar a una suspensión de Norvir. [ cita requerida ]
Los equipos de investigación y desarrollo de la compañía finalmente resolvieron el problema reemplazando la formulación de la cápsula con una cápsula de gel refrigerada. [ cuando? ] [ cita requerida ] En 2000, Abbott (ahora AbbVie) recibió la aprobación de la FDA para una formulación en tableta de lopinavir / ritonavir (Kaletra) que contenía una preparación de ritonavir que no requería refrigeración. [26]
Investigar
En 2020, se descubrió que la combinación de dosis fija de lopinavir / ritonavir no funciona en casos de COVID-19 grave . [27] En el ensayo, la medicación se inició alrededor de trece días después del inicio de los síntomas. [27] La detección virtual de los medicamentos aprobados por la FDA en 1930 seguida de un análisis de dinámica molecular predijo que el ritonavir bloquea la unión de la proteína pico (S) del SARS-CoV-2 al receptor de la enzima convertidora de angiotensina-2 (hACE2) humana, que es fundamental para la entrada del virus en las células humanas. [28]
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- "Ritonavir" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.