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Rosetta en casa
Rosetta en casa logo.png
Desarrollador (es)Laboratorio Baker, Universidad de Washington; Rosetta Commons
Versión inicial6 de octubre de 2005 ; hace 15 años ( 2006-10-06 )
Lanzamiento estableRosetta: 4.20 / 1 de mayo de 2020 ; Hace 12 meses ( 2020-05-01 )

Rosetta Mini: 3.78 / 3 de octubre de 2017 ; hace 3 años (2017-10-03)

Rosetta para Android: 4.20 / 1 de mayo de 2020 ; Hace 12 meses (2020-05-01)
Estado del desarrolloActivo
Sistema operativoWindows , macOS , Linux , Android
PlataformaBOINC
Licencia Freeware patentado para uso académico y sin fines de lucro, [1] licencia comercial disponible [2]
Rendimiento medio487,946 Giga FLOPS [3]
Usuarios activos36,726
Usuarios totales1.363.584 [4]
Anfitriones activos249,673
Total de hosts529,112
Sitio webboinc .bakerlab .org / Rosetta /

Rosetta @ home es un proyecto de computación distribuida para la predicción de la estructura de proteínas en la plataforma Berkeley Open Infrastructure for Network Computing (BOINC), dirigida por el laboratorio Baker de la Universidad de Washington . Rosetta @ home tiene como objetivo predecir el acoplamiento proteína-proteína y diseñar nuevas proteínas con la ayuda de aproximadamente cincuenta y cinco mil computadoras activas voluntarias que procesan a más de 487,946 Giga FLOPS en promedio al 19 de septiembre de 2020. [5] Foldit , un Rosetta @ home videojuego, tiene como objetivo alcanzar estos objetivos con un crowdsourcingAcercarse. Aunque gran parte del proyecto está orientado a la investigación básica para mejorar la precisión y solidez de los métodos proteómicos , Rosetta @ home también realiza investigación aplicada sobre la malaria , la enfermedad de Alzheimer y otras patologías. [6]

Como todos los proyectos BOINC, Rosetta @ home utiliza recursos de procesamiento informático inactivos de las computadoras de los voluntarios para realizar cálculos en unidades de trabajo individuales . Los resultados completos se envían a un servidor central del proyecto donde se validan y asimilan en las bases de datos del proyecto . El proyecto es multiplataforma y se ejecuta en una amplia variedad de configuraciones de hardware. Los usuarios pueden ver el progreso de su predicción de estructura de proteínas individual en el protector de pantalla Rosetta @ home.

Además de la investigación relacionada con enfermedades, la red Rosetta @ home sirve como marco de prueba para nuevos métodos en bioinformática estructural . Estos métodos se utilizan luego en otras aplicaciones basadas en Rosetta, como RosettaDock o Human Proteome Folding Project y Microbiome Immunity Project , después de haber sido suficientemente desarrollados y demostrados como estables en el amplio y diverso conjunto de computadoras voluntarias de Rosetta @ home. Dos pruebas especialmente importantes para los nuevos métodos desarrollados en Rosetta @ home son la Evaluación crítica de técnicas para la predicción de la estructura de proteínas (CASP) y la Evaluación crítica de la predicción de interacciones.(CAPRI) experimentos, experimentos bienales que evalúan el estado del arte en predicción de estructura de proteínas y predicción de acoplamiento proteína-proteína, respectivamente. Rosetta @ home se ubica constantemente entre los principales predictores de acoplamiento y es uno de los mejores predictores de estructura terciaria disponibles. [7]

Con una afluencia de nuevos usuarios que buscan participar en la lucha contra la pandemia de COVID-19 , causada por el SARS-CoV-2 , Rosetta @ home ha aumentado su potencia informática hasta 1,7 PetaFlops a partir del 28 de marzo de 2020. [8] [ 9]

El 9 de septiembre de 2020, los investigadores de Rosetta @ home publicaron un artículo que describe 10 potentes candidatos antivirales contra el SARS-CoV-2. Se están realizando más investigaciones para desarrollar estos candidatos en terapéuticos y profilácticos. Rosetta @ home contribuyó a esta investigación. [10] [11]

En un artículo de septiembre de 2020 en el New Yorker , David Baker declaró que el medicamento contra el cáncer Neoleukin-2/15, descrito en un artículo de enero de 2019 por los investigadores de Rosetta @ home, comenzaría los ensayos clínicos en humanos "a finales de este año". Rosetta @ home también contribuyó a esta investigación con "plegado hacia adelante" para validar diseños. [12] [13] [14]

Plataforma informática [ editar ]

Ver también: Lista de proyectos de computación distribuida

La aplicación Rosetta @ home y la plataforma informática distribuida BOINC están disponibles para los sistemas operativos Windows , Linux y macOS ; BOINC también se ejecuta en varios otros, por ejemplo, FreeBSD. [15] La participación en Rosetta @ home requiere una unidad central de procesamiento (CPU) con una velocidad de reloj de al menos 500  MHz , 200  megabytes de espacio libre en disco , 512 megabytes de memoria física y conectividad a Internet. [16] Al 20 de julio de 2016, la versión actual de la aplicación Rosetta Mini es 3.73. [17]La versión actual recomendada del programa BOINC es 7.6.22. [15] El Protocolo de transferencia de hipertexto estándar (HTTP) ( puerto 80) se utiliza para la comunicación entre el cliente BOINC del usuario y los servidores Rosetta @ home de la Universidad de Washington; HTTPS (puerto 443) se utiliza durante el intercambio de contraseñas. El control remoto y local del cliente BOINC usa el puerto 31416 y el puerto 1043, que pueden necesitar ser desbloqueados específicamente si están detrás de un firewall . [18] Las unidades de trabajo que contienen datos sobre proteínas individuales se distribuyen desde servidores ubicados en el laboratorio Baker de la Universidad de Washington.a las computadoras de los voluntarios, que luego calculan una predicción de estructura para la proteína asignada. Para evitar predicciones de estructura duplicada en una proteína determinada, cada unidad de trabajo se inicializa con un número de semilla aleatorio . Esto le da a cada predicción una trayectoria de descenso única a lo largo del paisaje energético de la proteína . [19] Las predicciones de la estructura de proteínas de Rosetta @ home son aproximaciones de un mínimo global en el panorama energético de una proteína determinada. Ese mínimo global representa la conformación más favorable energéticamente de la proteína, es decir, su estado nativo .

Rosetta @ home protector de pantalla , que muestra el progreso de una predicción de estructura para un sintética ubiquitina proteína (PDB ID: 1ogw)

Una característica principal de la interfaz gráfica de usuario (GUI) Rosetta @ home es un protector de pantalla que muestra el progreso de una unidad de trabajo actual durante el proceso de plegamiento de proteínas simulado . En la parte superior izquierda del protector de pantalla actual, la proteína objetivo se muestra adoptando diferentes formas (conformaciones) en su búsqueda de la estructura de energía más baja. Inmediatamente a la derecha se muestra la estructura de las aceptadas más recientemente. En la parte superior derecha se muestra la conformación de energía más baja del señuelo actual; debajo está la estructura verdadera, o nativa, de la proteína si ya ha sido determinada. Se incluyen tres gráficos en el protector de pantalla. Cerca de la mitad, un gráfico de la energía libre termodinámica del modelo aceptadoSe muestra, que fluctúa a medida que cambia el modelo aceptado. En el extremo derecho se muestra un gráfico de la desviación de la raíz cuadrada media (RMSD) del modelo aceptado, que mide cuán estructuralmente similar es el modelo aceptado al modelo nativo. A la derecha del gráfico de energía aceptada y debajo del gráfico de RMSD, los resultados de estas dos funciones se utilizan para producir un gráfico de energía frente a RMSD a medida que el modelo se refina progresivamente. [20]

Como todos los proyectos BOINC, Rosetta @ home se ejecuta en el fondo de la computadora del usuario, usando la energía inactiva de la computadora, ya sea en o antes de iniciar sesión en una cuenta en el sistema operativo host . El programa libera recursos de la CPU a medida que los necesitan otras aplicaciones para que el uso normal de la computadora no se vea afectado. Se pueden especificar muchas configuraciones del programa a través de las preferencias de la cuenta de usuario, que incluyen: el porcentaje máximo de recursos de la CPU que el programa puede usar (para controlar el consumo de energía o la producción de calor de una computadora que funciona a una capacidad sostenida), las horas del día durante las cuales se puede ejecutar el programa , y muchos más. [ cita requerida ]

Rosetta, el software que se ejecuta en la red Rosetta @ home, fue reescrito en C ++ para permitir un desarrollo más fácil que el permitido por su versión original, que fue escrita en Fortran . Esta nueva versión está orientada a objetos y fue lanzada el 8 de febrero de 2008. [17] [21] El desarrollo del código Rosetta lo realiza Rosetta Commons. [22] El software tiene licencia gratuita para la comunidad académica y está disponible para las empresas farmacéuticas mediante el pago de una tarifa. [22]

Importancia del proyecto [ editar ]

Más información: La proteína de predicción de estructura , de acoplamiento de proteínas , y el diseño de proteínas

Con la proliferación de proyectos de secuenciación del genoma , los científicos pueden inferir la secuencia de aminoácidos, o estructura primaria , de muchas proteínas que llevan a cabo funciones dentro de la célula. Para comprender mejor la función de una proteína y ayudar en el diseño racional de fármacos , los científicos necesitan conocer la estructura terciaria tridimensional de la proteína .

CASP6 apunta a T0281, la primera predicción ab initio de la estructura de la proteína que se acerca a la resolución a nivel atómico. Rosetta produjo un modelo para T0281 ( superpuesto en magenta) 1,5 Ångström (Å)  RMSD a partir de la estructura cristalina (azul).

Las estructuras de proteínas 3D se determinan actualmente de forma experimental mediante cristalografía de rayos X o espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN). El proceso es lento (puede llevar semanas o incluso meses descubrir cómo cristalizar una proteína por primera vez) y costoso (alrededor de US $ 100.000 por proteína). [23] Desafortunadamente, la velocidad a la que se descubren nuevas secuencias supera con creces la velocidad de determinación de la estructura: de más de 7,400,000 secuencias de proteínas disponibles en la base de datos de proteínas no redundantes (nr) del Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI), menos de 52,000 proteínas 'Las estructuras 3D han sido resueltas y depositadas en el Protein Data Bank, el principal depósito de información estructural sobre proteínas. [24] Uno de los principales objetivos de Rosetta @ home es predecir las estructuras de proteínas con la misma precisión que los métodos existentes, pero de una manera que requiera mucho menos tiempo y dinero. Rosetta @ home también desarrolla métodos para determinar la estructura y el acoplamiento de proteínas de membrana (p. Ej., Receptores acoplados a proteína G (GPCR)), [25] que son excepcionalmente difíciles de analizar con técnicas tradicionales como la cristalografía de rayos X y la espectroscopia de RMN, pero representan la mayoría de los objetivos de las drogas modernas. [ cita requerida ]

El progreso en la predicción de la estructura de la proteína se evalúa en el experimento semestral Evaluación crítica de técnicas para la predicción de la estructura de la proteína (CASP), en el que investigadores de todo el mundo intentan derivar la estructura de una proteína a partir de la secuencia de aminoácidos de la proteína. Los grupos de alta puntuación en este experimento a veces competitivo se consideran los abanderados de facto de lo que es el estado del arte en la predicción de la estructura de proteínas. Rosetta, el programa en el que se basa Rosetta @ home, se ha utilizado desde CASP5 en 2002. En el experimento CASP6 de 2004, Rosetta hizo historia al ser el primero en producir una predicción ab initio de la estructura de la proteína de resolución cercana a nivel atómico en su modelo enviado para el objetivo CASP T0281.[26] El modelado ab initio se considera una categoría especialmente difícil de predicción de la estructura de la proteína, ya que no utiliza información de homología estructural y debe basarse en información de homología de secuencia y modelado de interacciones físicas dentro de la proteína. Rosetta @ home se ha utilizado en CASP desde 2006, donde se encontraba entre los principales predictores en todas las categorías de predicción de estructuras en CASP7. [27] [28] [29] Estas predicciones de alta calidad fueron posibles gracias a la potencia informática que pusieron a disposición los voluntarios de Rosetta @ home. [30] El aumento de la potencia informática permite a Rosetta @ home muestrear más regiones del espacio de conformación.(las posibles formas que puede asumir una proteína), que, según la paradoja de Levinthal , se predice que aumentará exponencialmente con la longitud de la proteína. [ cita requerida ]

Rosetta @ home también se utiliza en la predicción de acoplamiento proteína-proteína , que determina la estructura de múltiples proteínas complejadas o estructura cuaternaria . Este tipo de interacción de proteínas afecta muchas funciones celulares, incluida la unión antígeno-anticuerpo y enzima-inhibidor y la importación y exportación celular. La determinación de estas interacciones es fundamental para el diseño de fármacos . Rosetta se utiliza en la evaluación crítica de la predicción de interacciones.(CAPRI), que evalúa el estado del campo de acoplamiento de proteínas de manera similar a cómo progresan los medidores CASP en la predicción de la estructura de proteínas. El poder de cómputo puesto a disposición por los voluntarios del proyecto Rosetta @ home se ha citado como un factor importante en el desempeño de Rosetta en CAPRI, donde sus predicciones de acoplamiento se encuentran entre las más precisas y completas. [31]

A principios de 2008, se utilizó Rosetta para diseñar computacionalmente una proteína con una función nunca antes observada en la naturaleza. [32] Esto se inspiró en parte en la retractación de un artículo de alto perfil de 2004 que originalmente describía el diseño computacional de una proteína con actividad enzimática mejorada en relación con su forma natural. [33] El artículo de investigación de 2008 del grupo de David Baker que describe cómo se hizo la proteína, que citó a Rosetta @ home por los recursos informáticos que puso a disposición, representó una importante prueba de concepto para este método de diseño de proteínas. [32] Este tipo de diseño de proteínas podría tener aplicaciones futuras en el descubrimiento de fármacos, química verde ybiorremediación . [32]

Investigación relacionada con enfermedades [ editar ]

Además de la investigación básica para predecir la estructura, el acoplamiento y el diseño de las proteínas, Rosetta @ home también se utiliza en la investigación inmediata relacionada con enfermedades. [34] Numerosos proyectos de investigación menores se describen en la revista Rosetta @ home de David Baker. [35] A febrero de 2014, la información sobre publicaciones recientes y una breve descripción del trabajo se están actualizando en el foro. [36] El hilo del foro ya no se utiliza desde 2016, y las noticias sobre la investigación se pueden encontrar en la sección de noticias generales del proyecto. [37]

Enfermedad de Alzheimer [ editar ]

Un componente del paquete de software Rosetta, RosettaDesign, se utilizó para predecir con precisión qué regiones de proteínas amiloidogénicas tenían más probabilidades de producir fibrillas similares a amiloides . [38] Al tomar hexapéptidos (fragmentos de seis aminoácidos de longitud) de una proteína de interés y seleccionar la combinación de energía más baja con una estructura similar a la de un hexapéptido conocido que forma fibrillas, RosettaDesign pudo identificar péptidos con el doble de probabilidades de formar fibrillas. como son las proteínas aleatorias. [39] Rosetta @ home se utilizó en el mismo estudio para predecir las estructuras de la beta amiloide , una proteína formadora de fibrillas que se ha postulado que causa la enfermedad de Alzheimer . [40] Se han obtenido resultados preliminares, pero aún no publicados, en proteínas diseñadas por Rosetta que pueden prevenir la formación de fibrillas, aunque se desconoce si pueden prevenir la enfermedad. [41]

Ántrax [ editar ]

Otro componente de Rosetta, RosettaDock, [42] [43] [44] se utilizó junto con métodos experimentales para modelar las interacciones entre tres proteínas: factor letal (LF), factor de edema (EF) y antígeno protector (PA), que hacen hasta la toxina del ántrax . El modelo informático predijo con precisión el acoplamiento entre LF y PA, lo que ayudó a establecer qué dominios de las proteínas respectivas están involucrados en el complejo LF-PA. Esta información se utilizó finalmente en investigaciones que dieron como resultado vacunas mejoradas contra el ántrax. [45] [46]

Virus del herpes simple 1 [ editar ]

Se usó RosettaDock para modelar el acoplamiento entre un anticuerpo ( inmunoglobulina G ) y una proteína de superficie expresada por el virus del herpes labial, el virus del herpes simple 1 (HSV-1) que sirve para degradar el anticuerpo antiviral. El complejo de proteínas predicho por RosettaDock coincidió estrechamente con los modelos experimentales especialmente difíciles de obtener, lo que llevó a los investigadores a concluir que el método de acoplamiento tiene potencial para abordar algunos de los problemas que tiene la cristalografía de rayos X con el modelado de interfaces proteína-proteína. [47]

VIH [ editar ]

Como parte de una investigación financiada con una subvención de 19,4 millones de dólares de la Fundación Bill y Melinda Gates , [48] Rosetta @ home se ha utilizado para diseñar múltiples posibles vacunas para el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ). [49] [50]

Malaria [ editar ]

En una investigación relacionada con la iniciativa Grand Challenges in Global Health , [51] Rosetta se ha utilizado para diseñar computacionalmente nuevas proteínas endonucleasas autodirigidas , que podrían erradicar Anopheles gambiae o hacer que el mosquito no pueda transmitir la malaria . [52] Ser capaz de modelar y alterar específicamente las interacciones proteína-ADN, como las de las endonucleasas homing, otorga a los métodos de diseño de proteínas computacionales como Rosetta un papel importante en la terapia génica (que incluye posibles tratamientos contra el cáncer). [34] [53]

COVID-19 [ editar ]

El conjunto de modelos moleculares de Rosetta se utilizó recientemente para predecir con precisión la estructura a escala atómica de la proteína pico del SARS-CoV-2 semanas antes de que pudiera medirse en el laboratorio. [54] El 26 de junio de 2020, el proyecto anunció que había logrado crear proteínas antivirales que neutralizan los viriones del SARS-CoV-2 en el laboratorio y que estos medicamentos antivirales experimentales se están optimizando para ensayos con animales. [55]

En un seguimiento, el 9 de septiembre se publicó en Science un artículo que describe 10 inhibidores de miniproteína del SARS-CoV-2 . Dos de estos inhibidores, LCB1 y LCB3, son varias veces más potentes que los mejores anticuerpos monoclonales.siendo desarrollado contra el SARS-CoV-2, tanto en base molar como en masa. Además, la investigación sugiere que estos inhibidores conservan su actividad a temperaturas elevadas, son 20 veces más pequeños que un anticuerpo y, por lo tanto, tienen 20 veces más sitios de neutralización potenciales, lo que aumenta la eficacia potencial de un fármaco administrado localmente. Se espera que el tamaño pequeño y la alta estabilidad de los inhibidores los hagan adecuados para una formulación de gel que se puede aplicar por vía nasal o en forma de polvo para administrar directamente en el sistema respiratorio. Los investigadores trabajarán en el desarrollo de estos inhibidores en terapéuticos y profilácticos en los próximos meses. [10] LCB1, el más potente de estos inhibidores, se está evaluando actualmente en roedores.

Rosetta @ home se utilizó para ayudar a detectar más de 2 millones de proteínas de unión a espigas de SARS-CoV-2 que fueron diseñadas computacionalmente y, por lo tanto, contribuyeron a esta investigación. [56] [57]

Cáncer [ editar ]

Los investigadores de Rosetta @ home han diseñado un agonista del receptor de IL-2 llamado Neoleukin-2/15 que no interactúa con la subunidad alfa del receptor. Dichas moléculas de señal de inmunidad son útiles en el tratamiento del cáncer. Si bien la IL-2 natural sufre toxicidad debido a una interacción con la subunidad alfa, la proteína diseñada es mucho más segura, al menos en modelos animales. [13] Rosetta @ home contribuyó en "experimentos de plegado hacia adelante" que ayudaron a validar los diseños. [14]

En un artículo de septiembre de 2020 en el New Yorker , David Baker declaró que Neoleukin-2/15 comenzaría los ensayos clínicos en humanos "a finales de este año". Neoleukin-2/15 está siendo desarrollado por Neoleukin , una empresa derivada del laboratorio Baker. [12] En diciembre de 2020, Neoleukin anunció que presentaría una solicitud de nuevo fármaco en investigación con la Administración de Alimentos y Medicamentos para comenzar un ensayo clínico de fase 1 de Neoleukin-2/15 (designado como NL-201). Se presentó una solicitud similar en Australia y Neoleukin espera inscribir hasta 120 participantes en el ensayo clínico de fase 1. [58]

Historia de desarrollo y ramas [ editar ]

Originalmente introducido por el laboratorio Baker en 1998 como un enfoque ab initio para la predicción de estructuras, [59] Rosetta se ha ramificado desde entonces en varias corrientes de desarrollo y servicios distintos. La plataforma Rosetta deriva su nombre de Rosetta Stone , ya que intenta descifrar el "significado" estructural de las secuencias de aminoácidos de las proteínas. [60] Más de siete años después de la primera aparición de Rosetta, el proyecto Rosetta @ home fue lanzado (es decir, anunciado como ya no beta ) el 6 de octubre de 2005. [17] Desde entonces, muchos de los estudiantes graduados y otros investigadores involucrados en el desarrollo inicial de Rosetta se han trasladado a otras universidades e instituciones de investigación, y posteriormente han mejorado diferentes partes del proyecto Rosetta.

RosettaDesign [ editar ]

Superposición del modelo diseñado por Rosetta (rojo) para Top7 en su estructura de cristal de rayos X (azul, ID PDB: 1QYS)

RosettaDesign, un enfoque de cálculo para el diseño de proteínas basado en Rosetta, se inició en 2000 con un estudio en el rediseño de la vía de plegamiento de la proteína G . [61] En 2002, se utilizó RosettaDesign para diseñar Top7 , una proteína α / β de 93 aminoácidos de longitud que tenía un pliegue general nunca antes registrado en la naturaleza. Rosetta predijo esta nueva conformación dentro de 1,2  Å RMSD de la estructura determinada por cristalografía de rayos X , lo que representa una predicción de estructura inusualmente precisa. [62]Rosetta y RosettaDesign obtuvieron un amplio reconocimiento al ser los primeros en diseñar y predecir con precisión la estructura de una proteína novedosa de tal longitud, como se refleja en el artículo de 2002 que describe el enfoque dual que provocó dos letras positivas en la revista Science , [63] [64] y ser citado por más de 240 otros artículos científicos. [65] El producto visible de esa investigación, Top7 , fue presentado como 'Molécula del Mes' de RCSB PDB en octubre de 2006; [66] una superposición de los respectivos núcleos (residuos 60-79) de sus estructuras cristalinas predichas y de rayos X se presenta en el logotipo de Rosetta @ home. [26]

Brian Kuhlman, un ex asociado postdoctoral en el laboratorio de David Baker y ahora profesor asociado en la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill , [67] ofrece RosettaDesign como un servicio en línea. [68]

RosettaDock [ editar ]

RosettaDock se agregó al paquete de software Rosetta durante el primer experimento CAPRI en 2002 como el algoritmo del laboratorio Baker para la predicción de acoplamiento proteína-proteína . [69] En ese experimento, RosettaDock hizo una predicción de alta precisión para el acoplamiento entre la exotoxina A piógena estreptocócica y una cadena β del receptor de células T , y una predicción de precisión media para un complejo entre α-amilasa porcina y un anticuerpo de camélido . . Si bien el método RosettaDock solo hizo dos predicciones aceptablemente precisas de siete posibles, esto fue suficiente para clasificarlo en el séptimo lugar de los diecinueve métodos de predicción en la primera evaluación CAPRI. [69]

El desarrollo de RosettaDock se dividió en dos ramas para las siguientes rondas CAPRI cuando Jeffrey Gray, quien sentó las bases para RosettaDock mientras estaba en la Universidad de Washington , continuó trabajando en el método en su nuevo puesto en la Universidad Johns Hopkins . Los miembros del laboratorio Baker desarrollaron aún más RosettaDock en ausencia de Gray. Las dos versiones diferían ligeramente en el modelado de cadenas laterales, la selección de señuelos y otras áreas. [44] [70] A pesar de estas diferencias, tanto el método de Baker como el de Gray funcionaron bien en la segunda evaluación de CAPRI, colocando en quinto y séptimo lugar respectivamente de 30 grupos de predictores. [71] El servidor RosettaDock de Jeffrey Gray está disponible como un servicio gratuito de predicción de acoplamiento para uso no comercial.[72]

En octubre de 2006, RosettaDock se integró en Rosetta @ home. El método utilizó una fase de modelo de acoplamiento rápida y cruda utilizando solo la columna vertebral de la proteína . Esto fue seguido por una fase lenta de refinamiento de átomos completos en la que la orientación de las dos proteínas que interactúan entre sí, y las interacciones de la cadena lateral en la interfaz proteína-proteína, se optimizaron simultáneamente para encontrar la conformación de energía más baja. [73] La potencia informática enormemente aumentada que ofrece la red Rosetta @ home, combinada con representaciones de árboles plegables revisadas para la flexibilidad de la red troncal y el modelado de bucles , convirtió a RosettaDock en el sexto lugar de 63 grupos de predicción en la tercera evaluación CAPRI. [7] [31]

Robetta [ editar ]

El servidor Robetta (Rosetta Beta) es un servicio automatizado de predicción de la estructura de proteínas ofrecido por el laboratorio Baker para modelos comparativos y ab initio no comerciales . [74] Ha participado como servidor de predicción automatizada en los experimentos semestrales de CASP desde CASP5 en 2002, y se ha desempeñado entre los mejores en la categoría de predicción de servidor automatizado. [75] Robetta ha competido desde entonces en CASP6 y 7, donde lo hizo mejor que el promedio entre los grupos de predictores humanos y de servidores automatizados. [29] [76] [77] También participa en la evaluación continua CAMEO3D .

Al modelar la estructura de la proteína a partir de CASP6, Robetta primero busca homólogos estructurales usando BLAST , PSI-BLAST y 3D-Jury , luego analiza la secuencia objetivo en sus dominios individuales , o unidades de plegamiento independientes de proteínas, haciendo coincidir la secuencia con familias estructurales. en la base de datos de Pfam . Los dominios con homólogos estructurales siguen luego un protocolo de "modelo basado en plantilla" (es decir, modelado de homología ). Aquí, el programa de alineación interno del laboratorio Baker, K * sync, produce un grupo de homólogos de secuencia, y cada uno de ellos está modelado por Rosetta de novométodo para producir un señuelo (posible estructura). La predicción de la estructura final se selecciona tomando el modelo de energía más baja según lo determinado por una función de energía de Rosetta de baja resolución. Para los dominios que no tienen homólogos estructurales detectados, se sigue un protocolo de novo en el que se selecciona el modelo de energía más baja de un conjunto de señuelos generados como predicción final. Estas predicciones de dominio se conectan luego entre sí para investigar las interacciones entre dominios de nivel terciario dentro de la proteína. Finalmente, las contribuciones de la cadena lateral se modelan utilizando un protocolo para la búsqueda conformacional de Monte Carlo . [78]

En CASP8, Robetta se amplió para utilizar el método de refinamiento de átomos de alta resolución de Rosetta, [79] cuya ausencia se citó como la principal causa de que Robetta fuera menos precisa que la red Rosetta @ home en CASP7. [30] En CASP11, se agregó una forma de predecir el mapa de contacto de proteínas mediante la coevolución de residuos en proteínas relacionadas llamado GREMLIN, lo que permite más éxitos de novo . [80]

Foldit [ editar ]

Véase también: Foldit

El 9 de mayo de 2008, después de que los usuarios de Rosetta @ home sugirieran una versión interactiva del programa de computación distribuida , el laboratorio Baker lanzó públicamente Foldit , un juego de predicción de la estructura de proteínas en línea basado en la plataforma Rosetta. [81] Al 25 de septiembre de 2008 , Foldit tenía más de 59.000 usuarios registrados. [82] El juego ofrece a los usuarios un conjunto de controles (por ejemplo, agitar, mover, reconstruir) para manipular la columna vertebral y las cadenas laterales de aminoácidos de la proteína objetivo en conformaciones más favorables energéticamente. Los usuarios pueden trabajar en soluciones individualmente como solistas o colectivamente como evolucionistas., acumulando puntos en cualquiera de las categorías a medida que mejoran sus predicciones de estructura. [83]

Comparación con proyectos de computación distribuida similares [ editar ]

Hay varios proyectos computados distribuidos que tienen áreas de estudio similares a las de Rosetta @ home, pero difieren en su enfoque de investigación:

Folding @ home [ editar ]

De todos los principales proyectos de computación distribuida involucrados en la investigación de proteínas, Folding @ home es el único que no utiliza la plataforma BOINC . [84] [85] [86] Tanto Rosetta @ home como Folding @ home estudian enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas como la enfermedad de Alzheimer , pero Folding @ home hace mucho más exclusivamente. [87] [88] Folding @ home utiliza casi exclusivamente modelos de dinámica molecular de todos los átomos para comprender cómo y por qué las proteínas se pliegan (o potencialmente se pliegan mal, y posteriormente se agregan para causar enfermedades). [89] [90] En otras palabras, la fortaleza de Folding @ home es modelar el proceso de plegamiento de proteínas, mientras que la fortaleza de Rosetta @ home es calcular el diseño de proteínas y predecir la estructura y el acoplamiento de las proteínas.

Algunos de los resultados de Rosetta @ home se utilizan como base para algunos proyectos de Folding @ home. Rosetta proporciona la estructura más probable, pero no está claro si esa es la forma que toma la molécula o si es viable o no. Luego, Folding @ home puede usarse para verificar los resultados de Rosetta @ home y puede proporcionar información adicional a nivel atómico y detalles de cómo la molécula cambia de forma. [90] [91]

Los dos proyectos también difieren significativamente en su potencia informática y diversidad de hosts. Con un promedio de 6,650 tera FLOPS de una base de host de unidades de procesamiento central (CPU), unidades de procesamiento de gráficos (GPU) y PS3 , [92] Folding @ home tiene casi 108 veces más potencia de cálculo que Rosetta @ home. [93]

Cuadrícula de la comunidad mundial [ editar ]

Tanto la Fase I como la Fase II del Human Proteome Folding Project (HPF), un subproyecto de World Community Grid , han utilizado el programa Rosetta para realizar anotaciones estructurales y funcionales de varios genomas . [94] [95] Aunque ahora lo usa para crear bases de datos para biólogos, Richard Bonneau , científico jefe del Proyecto de Plegado del Proteoma Humano, participó activamente en el desarrollo original de Rosetta en el laboratorio de David Baker mientras obtenía su doctorado. [96] Puede encontrar más información sobre la relación entre HPF1, HPF2 y Rosetta @ home en el sitio web de Richard Bonneau. [97]

Predictor @ home [ editar ]

Al igual que Rosetta @ home, Predictor @ home se especializó en la predicción de la estructura de proteínas. [98] Mientras que Rosetta @ home usa el programa Rosetta para su predicción de estructura, Predictor @ home usó la metodología dTASSER. [99] En 2009, Predictor @ home cerró.

Otros proyectos de computación distribuida relacionados con proteínas en BOINC incluyen QMC @ home , Docking @ home , POEM @ home , SIMAP y TANPAKU . RALPH @ home, el proyecto alfa de Rosetta @ home que prueba nuevas versiones de aplicaciones, unidades de trabajo y actualizaciones antes de pasar a Rosetta @ home, también se ejecuta en BOINC. [100]

Contribuciones voluntarias [ editar ]

Rosetta @ home depende de la potencia informática donada por los miembros individuales del proyecto para su investigación. Al 28 de marzo de 2020 , alrededor de 53,000 usuarios de 150 países eran miembros activos de Rosetta @ home, y juntos contribuían con tiempo de procesador inactivo de aproximadamente 54,800 computadoras para un rendimiento promedio combinado de más de 1.7 Peta FLOPS . [93] [101]

Gráfico de barras que muestra el crédito acumulado por día para Rosetta @ home durante un período de 60 días, lo que indica su potencia de cálculo durante el experimento CASP 8

Los usuarios reciben créditos BOINC como medida de su contribución. El crédito otorgado por cada unidad de trabajo es el número de señuelos producidos para esa unidad de trabajo multiplicado por el crédito promedio reclamado para los señuelos enviados por todos los hosts de computadoras para esa unidad de trabajo. Este sistema personalizado fue diseñado para abordar diferencias significativas entre el crédito otorgado a los usuarios con el cliente BOINC estándar y un cliente BOINC optimizado, y las diferencias crediticias entre los usuarios que ejecutan Rosetta @ home en los sistemas operativos Windows y Linux . [102] La cantidad de crédito otorgado por segundo de trabajo de CPU es menor para Rosetta @ home que para la mayoría de los otros proyectos BOINC. [103] Rosetta @ home es el decimotercero de más de 40 proyectos BOINC en términos de crédito total. [104]

Los usuarios de Rosetta @ home que predicen las estructuras de proteínas enviadas para el experimento CASP son reconocidos en publicaciones científicas con respecto a sus resultados. [30] Los usuarios que predicen la estructura de energía más baja para una unidad de trabajo determinada aparecen en la página de inicio de Rosetta @ home como Predictor del día , junto con cualquier equipo del que sean miembros. [105] Un usuario del día se elige al azar cada día para que también esté en la página de inicio, entre los usuarios que han creado un perfil de Rosetta @ home. [106]

Referencias [ editar ]

  1. ^ "Acuerdo de licencia de Rosetta @ home" . Boinc.bakerlab.org . Consultado el 12 de junio de 2020 .
  2. ^ "Rosetta: un paquete de software de modelado molecular" . UW CoMotion - Centro de innovación colaborativa . Consultado el 12 de junio de 2020 .
  3. ^ "Rosetta @ casa" .
  4. ^ "Rosetta @ Home - Estadísticas detalladas | BOINCstats / BAM!" .
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Enlaces externos [ editar ]

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  • Sitio web de Baker Lab Baker Lab
  • El diario Rosetta @ home de David Baker
  • BOINC Incluye descripción general de la plataforma y una guía para instalar BOINC y adjuntarlo a Rosetta @ home
  • BOINCstats - Rosetta @ home Estadísticas detalladas de contribución
  • Sitio web de RALPH @ home para el proyecto de pruebas alfa de Rosetta @ home
  • Video de Rosetta @ home en YouTube Descripción general de Rosetta @ home ofrecido por David Baker y miembros del laboratorio
  • Colaboración académica de Rosetta Commons para el desarrollo de la plataforma Rosetta
  • Página web del laboratorio Kuhlman , hogar de RosettaDesign

Servicios Rosetta en línea

  • Lista de servidores disponibles de Rosetta Commons
  • Servidor de predicción de la estructura de la proteína Robetta
  • ROSIE Conjunto de servidor multifuncional de acoplamiento, diseño, etc.
  • Servidor de diseño de proteínas RosettaDesign
  • RosettaBackrub Servidor de diseño de proteínas / backbone flexible