Medicamentos contra el cáncer de rutenio
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Los medicamentos contra el cáncer de rutenio son complejos de coordinación de complejos de rutenio que tienen propiedades contra el cáncer. Prometen ofrecer alternativas a los medicamentos a base de platino para la terapia contra el cáncer. [1] [2] No se ha comercializado ningún fármaco contra el cáncer de rutenio.

Desde 1979, cuando el cisplatino entró en los ensayos clínicos, ha habido un interés continuo en fármacos alternativos a base de metales. [3] Los principales candidatos a base de rutenio son NAMI-A y KP1019 . El primero en entrar fue NAMI-A. Todavía se están desarrollando más fármacos con rutenio. Los complejos de rutenio como fármacos contra el cáncer se han diseñado tradicionalmente para imitar los fármacos de platino para dirigirse al ADN, [4] pero también existen otros enfoques. [5]

Propiedades de los complejos de rutenio.

El rutenio tiene numerosas propiedades que lo califican como un contendiente de fármacos antineoplásicos . Si bien los compuestos a base de platino han servido como medicamentos contra el cáncer de gran éxito, tienen varias limitaciones, incluidos sus efectos secundarios , así como su ineficacia contra ciertos tipos de cáncer. [ cita requerida ] Bergamo y Sava especularon en 2011 que algunos de estos problemas podrían resolverse con el uso de un sustituto de rutenio. [4] Aunque la mayoría de los complejos de rutenio se encuentran solo en las etapas iniciales del proceso de aprobación de los medicamentos contra el cáncer, muchas de sus propiedades pueden darles ventajas sobre muchos medicamentos a base de platino que se utilizan actualmente. [6]

Estados de oxidación y geometría

Los complejos de rutenio adoptan típicamente los estados de oxidación II, III y IV. [7] La geometría asumida por la mayoría de los complejos de rutenio es hexacoordinada y octaédrica , que difiere de la geometría molecular cuadrada plana típica del platino (II). La presencia de seis ligandos permite ajustar las propiedades electrónicas y estéricas de los complejos . [1] [8]

Tipos de cambio de ligando

La velocidad de intercambio de ligandos por complejos de rutenio es relativamente lenta en comparación con otros complejos de metales de transición. El rango de estos tipos de cambio es de alrededor de 10 −2 a 10 −4  s −1, que está en la escala de la vida media de una célula, lo que le da al fármaco una alta estabilidad cinética y minimiza las reacciones secundarias. [1] Esto permite que el complejo Ru permanezca intacto a medida que se acerca al objetivo, así como también permanecer viable durante su interacción con las células. También es posible a través de la variación del ligando ajustar con precisión la cinética de intercambio, lo que permite un gran grado de control sobre la estabilidad del complejo. [9]

Activación por reducción

La teoría se basa en el entendimiento de que los complejos de Ru (II) son generalmente más reactivos que los complejos de Ru (III). Como las células cancerosas generalmente crecen y se multiplican mucho más rápidamente que las células sanas normales, esto crea un ambiente que es menos rico en oxígeno debido al aumento de la tasa metabólica . Cuando esto se combina con la tendencia de las células cancerosas a contener niveles más altos de glutatión y un pH más bajo , se crea un entorno químicamente reductor. [1] Esto permite que los complejos de rutenio se administren como compuestos Ru (III) no tóxicos y mucho menos activos (como profármaco ), que pueden activarse únicamente en el sitio de las células cancerosas. [1]Se cree que la reducción ocurre por proteínas mitocondriales o proteínas microsomales de transferencia de electrones únicos, aunque también puede ocurrir por sistemas de transporte de electrones transmembrana que residen fuera de la célula, lo que implica que la entrada a las células cancerosas puede no ser necesaria para que el fármaco sea eficaz. [7] En teoría, también es posible que los compuestos de rutenio se oxiden de nuevo a su forma inactiva si abandona el ambiente canceroso. Este fenómeno sigue siendo una teoría y, aunque se ha demostrado in vitro , hasta ahora ha sido difícil de probar experimentalmente in vivo . [4]

Transporte de transferrina

Representación 3D de una molécula de transferrina

Como el rutenio pertenece al mismo grupo que el hierro , comparten muchas características. Electrónicamente, las moléculas de rutenio se unen fácilmente con moléculas donantes de nitrógeno y azufre que se encuentran abundantemente en muchas proteínas del cuerpo. [1] Por esta razón, los complejos de rutenio pueden aprovechar la capacidad del cuerpo para transportar y absorber hierro de manera eficiente. Los complejos de rutenio pueden transportarse uniéndose a las proteínas de la albúmina sérica y la transferrina . Estas proteínas permiten la absorción eficiente de hierro soluble con fines metabólicos . [4] Como las células que se dividen rápidamente tienen una mayor demanda de hierro, los niveles de receptores de transferrinaque se encuentran en estas células cancerosas aumentan considerablemente. Se ha documentado que el aumento de receptores en las células cancerosas es de dos a doce veces mayor que el de las células sanas. [1] Esto aumenta enormemente la selectividad del fármaco, ya que la mayor parte de la dosis se secuestra en los tejidos cancerosos, sin pasar por la mayoría de las células sanas. Este efecto contribuye a la menor toxicidad asociada a los fármacos de rutenio en comparación con el platino. [9] Es importante señalar que el rutenio no reemplaza necesariamente al hierro dentro de estas proteínas, sino que se transportan al mismo tiempo. Se ha documentado que la captación de rutenio mediada por transferrina es más eficaz cuando las proteínas también están saturadas con hierro. [1]

Fármacos actuales contra el cáncer de rutenio

NAMI

Estructura química del imidazolio trans -imidazoledimetilsulfóxidotetracloro-rutenato (NAMI-A)

NAMI {Na [ trans -RuCl 4 ] (DMSO) (imida)]} y NAMI-A {H 2 Im [ trans -RuCl 4 (DMSO) HIm [imidH] son ​​los fármacos anticáncer basados ​​en rutenio más estables . [6] NAMI-A se considera un profármaco y es inactivo a un pH fisiológico de 7,4. [1] Las células cancerosas generalmente contienen una concentración de oxígeno más baja, así como niveles más altos de glutatión y un pH más bajo que los tejidos normales, lo que crea un ambiente reductor . Al entrar en las células cancerosas, NAMI-A se activa mediante la reducción de Ru (III) a Ru (II) para formar el agente anticanceroso activo. [cita requerida ]

KP1019

KP1019 , una sal de trans- tetraclorobis (indazol) rutenato (III), ha entrado en ensayos clínicos. [10] KP1019 tiene una estructura octaédrica con dos indazol trans -donadores de N y cuatro ligandos de cloruro en el plano ecuatorial. [11] [12] [13] Tiene una baja solubilidad en agua , lo que dificulta su transporte en el torrente sanguíneo. En su lugar, KP1339 [se necesita aclaración ] se utiliza como preparación de KP1019 en ensayos clínicos, ya que tiene una mejor solubilidad como sal de sodio. . [13]

Las proteínas y otros donantes de N son buenos socios de unión para KP1019. [14] [15] [16]

Especialmente la transferrina y la albúmina son buenos socios de unión. [17] Es necesario seguir apoyando el método de acción general para KP1019.

Las células tumorales tienen un alto requerimiento de hierro , lo que resulta en una gran concentración de transferrina . Los complejos de Ru (III) se unen a la transferrina y se propone interferir con la absorción de hierro. [18] [19]

RAPTA

Los compuestos RAPTA son complejos de rutenio-areno que llevan el ligando 1,3,5-triaza-7-fosfatriciclo- [3.3.1.1] decano. [20] El complejo tiene una geometría de taburete de piano . El ligando PTA confiere solubilidad en agua y los dos ligandos cloruro son lábiles. [8] Los compuestos RAPTA tienen una baja toxicidad general que aparentemente reduce los efectos secundarios asociados con la quimioterapia. [8]

RAED

Los complejos de rutenio diamina son de interés como posibles fármacos contra el cáncer. [21] [22] Los compuestos RAED son complejos de rutenio-areno que llevan el ligando 1,2-etilendiamina.

Los complejos de rutenio diamina forman aductos con guanina . [23] La metilación o sustitución en en-NH, que previene el enlace de hidrógeno, puede conducir a la pérdida de la actividad citotóxica del complejo hacia la célula cancerosa. [24] [25] El ligando de etilendiamina suprime las reacciones del complejo con residuos de aminoácidos. Los complejos de Ru (II) tienen una mayor afinidad por el ADN en presencia de proteína que los compuestos de Ru (III), como NAMI-A . [26]

Referencias

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