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SCN10A
Identificadores
AliasSCN10A , FEPS2, Nav1.8, PN3, SNS, hPN3, subunidad alfa 10 del canal dependiente de voltaje de sodio
Identificaciones externasOMIM : 604427 MGI : 108029 HomoloGene : 21300 GeneCards : SCN10A
Ubicación de genes ( humanos )
Cromosoma 3 (humano)
Chr.Cromosoma 3 (humano) [1]
Cromosoma 3 (humano)
Ubicación genómica para SCN10A
Ubicación genómica para SCN10A
Banda3p22.2Comienzo38.696.802 pb [1]
Fin38,816,286 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón )
Cromosoma 9 (ratón)
Chr.Cromosoma 9 (ratón) [2]
Cromosoma 9 (ratón)
Ubicación genómica para SCN10A
Ubicación genómica para SCN10A
Banda9 F3 | 9 71,33 cmComienzo119.608.456 pb [2]
Fin119,719,322 pb [2]
Ontología de genes
Función molecular• la actividad del canal de sodio dependiente de voltaje
• actividad del canal iónico
• canal iónico de unión
• la actividad del canal de sodio
• actividad de canal iónico dependiente de voltaje
Componente celular• integral component of membrane
• voltage-gated sodium channel complex
• membrane
• clathrin complex
• extracellular exosome
• cell membrane
• axon
• glutamatergic synapse
• integral component of presynaptic membrane
Biological process• bundle of His cell action potential
• sodium ion transmembrane transport
• transmembrane transport
• neuronal action potential
• regulation of heart rate
• regulation of atrial cardiac muscle cell membrane depolarization
• membrane depolarization during action potential
• sensory perception of pain
• regulation of ion transmembrane transport
• ion transport
• regulation of cardiac muscle contraction
• AV node cell action potential
• sodium ion transport
• odontogenesis of dentin-containing tooth
• sensory perception
• regulation of postsynaptic membrane potential
• transport
Sources:Amigo / QuickGO
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entrez

6336

20264

Ensembl

ENSG00000185313

ENSMUSG00000034533

UniProt

Q9Y5Y9

Q6QIY3

RefSeq (ARNm)

NM_001293306
NM_001293307
NM_006514

NM_001205321
NM_009134

RefSeq (proteína)

NP_001280235
NP_001280236
NP_006505

NP_001192250
NP_033160

Ubicación (UCSC)Crónicas 3: 38,7 - 38,82 MbCrónicas 9: 119,61 - 119,72 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidata
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Na v 1.8 es un subtipo de canal de iones de sodio que en humanos está codificado por el gen SCN10A . [5] [6] [7] [8]

Los canales que contienen Na v 1.8 son canales dependientes de voltaje resistentes a tetrodotoxina (TTX). Na v 1.8 se expresa específicamente en el ganglio de la raíz dorsal (DRG), en neuronas sensoriales amielínicas de pequeño diámetro llamadas fibras C , y participa en la nocicepción . [9] [10] Las fibras C pueden ser activadas por estímulos térmicos o mecánicos nocivos y, por lo tanto, pueden transmitir mensajes de dolor .

La ubicación específica de Na v 1.8 en las neuronas sensoriales de los GRD puede convertirlo en un objetivo terapéutico clave para el desarrollo de nuevos analgésicos [11] y el tratamiento del dolor crónico . [12]

Función

Los canales de iones de sodio activados por voltaje (VGSC) son esenciales para producir y propagar potenciales de acción . La tetrodotoxina, una toxina que se encuentra en el pez globo , puede bloquear algunos VGSC y, por lo tanto, se utiliza para distinguir los diferentes subtipos. Hay tres VGSC resistentes a TTX: Na v 1.5 , Na v 1.8 y Na v 1.9 . Na v 1.8 y Na v 1.9 se expresan ambos en nociceptores (neuronas sensibles al daño). Na v 1.7 , Na v 1.8 y Na v 1.9 se encuentran en el DRG y ayudan a mediar el dolor inflamatorio crónico.[13] Na v 1.8 es una subunidad de canal de tipo α que consta de cuatro dominios homólogos, cada uno con seis regiones transmembrana, de las cuales una es un sensor de voltaje.

Se muestra la subunidad alfa con cuatro dominios homólogos, cada uno con seis regiones transmembrana. El N-terminal y el C-terminal son intracelulares. Se muestran los sitios de fosforilación para la proteína quinasa A
Estructura de Na v 1.8, una subunidad de tipo α con cuatro dominios homólogos, cada uno con seis regiones transmembrana. Cada dominio tiene un sensor de voltaje (violeta). La 'P' representa los sitios de fosforilación de la proteína quinasa A ; N y C indican los extremos amino y carboxi de la cadena proteica. Esta imagen ha sido adaptada de 'El tráfico de Na v 1.8' [12]

Los métodos de fijación de voltaje han demostrado que el Na V 1.8 es único, entre los canales de sodio, al exhibir una inactivación en estado estacionario relativamente despolarizada. Así, el Na V 1.8 permanece disponible para operar, cuando las neuronas se despolarizan a niveles que inactivan otros canales de sodio. La pinza de voltaje se ha utilizado para mostrar cómo los potenciales de acción en las células DRG se moldean mediante canales de sodio resistentes a TTX. Na v 1.8 es el que más contribuye a mantener la etapa despolarizante de los potenciales repetitivos de alta frecuencia de acción en las neuronas sensoriales nociceptivas porque se activa rápidamente y permanece activa después de detectar un estímulo nocivo . [14] [15] Por lo tanto, Na v 1.8 contribuye ahiperalgesia (aumento de la sensibilidad al dolor) y alodinia (dolor por estímulos que no suelen causarlo), que son elementos del dolor crónico. [16] Estudios en ratones knockout Na v 1.8 han demostrado que el canal está asociado con dolor inflamatorio y neuropático. [9] [17] [18] Además, Na v 1.8 juega un papel crucial en el dolor por frío. [19] Reducir la temperatura de 30 ° C a 10 ° C ralentiza la activación de los VGSC y, por lo tanto, disminuye la corriente. Sin embargo, Na v 1.8 es resistente al frío y es capaz de generar potenciales de acción en el frío para llevar información de los nociceptores alsistema nervioso central (SNC). Además, los ratones nulos para Na v 1.8 no produjeron potenciales de acción, lo que indica que Na v 1.8 es esencial para la percepción del dolor en temperaturas frías. [19]

Aunque los primeros estudios sobre la biofísica de los canales de Na V 1.8 se llevaron a cabo en canales de roedores, estudios más recientes han examinado las propiedades de los canales de Na V 1.8 humanos . En particular, los canales de Na V 1.8 humanos exhiben una dependencia del voltaje de inactivación que está incluso más despolarizada que la de los roedores, y también exhibe una corriente persistente más grande. [20] Por lo tanto, la influencia de los canales de Na V 1.8 humanos en la activación de las neuronas sensoriales puede ser incluso mayor que la de los canales de Na V 1.8 de los roedores .

Se ha descubierto que las mutaciones de ganancia de función de Na V 1.8, identificadas en pacientes con neuropatías periféricas dolorosas, hacen que las neuronas DRG sean hiperexcitables y, por lo tanto, son causas de dolor. [21] [22] Aunque Na V 1.8 normalmente no se expresa dentro del cerebelo, su expresión está regulada por incremento en las células cerebelosas de Purkinje en modelos animales de EM (esclerosis múltiple) y en seres humanos. [23] La presencia de canales Na V 1.8 dentro de estas neuronas cerebelosas, donde normalmente no está presente, aumenta su excitabilidad y altera su patrón de activación in vitro, [24] y en roedores con encefalomielitis autoinmune experimental, un modelo de EM. [25]A nivel conductual, se ha demostrado que la expresión ectópica de Na V 1.8 dentro de las neuronas cerebelosas de Purkinje perjudica el rendimiento motor en un modelo transgénico. [26]

Importancia clínica

Vías de señalización del dolor

Los nociceptores se diferencian de otras neuronas sensoriales en que tienen un umbral de activación bajo y, en consecuencia, aumentan su respuesta a estímulos constantes. Por lo tanto, los nociceptores se sensibilizan fácilmente por agentes como la bradicinina y el factor de crecimiento nervioso , que se liberan en el sitio de la lesión tisular y, en última instancia, provocan cambios en la conductancia del canal iónico. Se ha demostrado que las VGSC aumentan de densidad después de una lesión nerviosa. [27] Por lo tanto, las VGSC pueden ser moduladas por muchos agentes hiperalgésicos diferentes que se liberan después de una lesión nerviosa. Otros ejemplos incluyen prostaglandina E 2 (PGE 2 ), serotonina y adenosina, que actúan todos para aumentar la corriente a través de Na v 1.8. [28]

Las prostaglandinas como la PGE 2 pueden sensibilizar a los nociceptores a estímulos térmicos, químicos y mecánicos y aumentar la excitabilidad de las neuronas sensoriales DRG. Esto ocurre porque PGE 2 modula el tráfico de Na v 1,8 mediante la unión a acoplado a la proteína G del receptor EP2 , que a su vez activa la proteína quinasa A . [29] [30] La proteína quinasa A fosforila el Na v 1.8 en los sitios intracelulares, lo que aumenta las corrientes de iones de sodio. La evidencia de un vínculo entre la PGE 2 y la hiperalgesia proviene de una eliminación de desoxinucleótido antisentido de Na v 1.8 en el DRG de ratas. [31] Otro modulador de Nav 1.8 es la isoforma ε de PKC . Esta isoforma es activada por el mediador inflamatorio bradicinina y fosforila Na v 1.8, provocando un aumento de la corriente de sodio en las neuronas sensoriales, lo que favorece la hiperalgesia mecánica. [32]

Síndrome de Brugada

Las mutaciones en SCN10A están asociadas con el síndrome de Brugada . [33] [34] [35]

Tráfico de membranas

Los niveles del factor de crecimiento nervioso en los tejidos inflamados o lesionados aumentan creando una mayor sensibilidad al dolor (hiperalgesia). [36] El aumento de los niveles de factor de crecimiento nervioso y factor de necrosis tumoral α (TNF-α) provoca la regulación positiva de Na v 1.8 en las neuronas sensoriales a través de la proteína accesoria p11 (cadena ligera de la anexina II). Se ha demostrado usando el método de selección de híbridos de levadura dos que p11 se une a un fragmento de 28 aminoácidos en el extremo N de Na v 1.8 y promueve su translocación a la membrana plasmática . Esto contribuye a la hiperexcitabilidad de las neuronas sensoriales durante el dolor. [37]neuronas p11 nulo nociceptivas sensoriales en ratones, creado usando el Cre- loxP recombinasa sistema, muestran una disminución en Na v 1,8 expresión en la membrana plasmática. [38] Por lo tanto, interrumpir las interacciones entre p11 y Na v 1.8 puede ser un buen objetivo terapéutico para reducir el dolor.

En las fibras mielinizadas , las VGSC se encuentran en los nodos de Ranvier ; sin embargo, en fibras amielínicas, no se ha determinado la ubicación exacta de las VGSC. Se ha encontrado Na v 1.8 en fibras amielínicas en grupos asociados con balsas lipídicas a lo largo de las fibras DRG tanto in vitro como in vivo . [39] Las balsas de lípidos organizan la membrana celular, que incluye el tráfico y la localización de canales iónicos. La eliminación de balsas de lípidos en la membrana utilizando MβCD , que agota el colesterol de la membrana plasmática, conduce a un cambio de Na v1.8 a una parte de la membrana que no es balsa, lo que reduce el potencial de acción de disparo y propagación. [39]

Neuropatías periféricas dolorosas

Las neuropatías periféricas dolorosas o las neuropatías de fibras pequeñas son trastornos de las fibras C nociceptivas amielínicas que causan dolor neuropático; en algunos casos, no hay una causa conocida. [40] El examen genético de pacientes con estas neuropatías idiopáticas ha descubierto mutaciones en el gen SCN9A , que codifica el canal relacionado Na v 1.7. Se encontró una mutación de ganancia de función en Na v 1.7 ubicada en las neuronas sensoriales del DRG en el 30% de los pacientes. [41] Esta mutación de ganancia de función provoca un aumento de la excitabilidad (hiperexcitabilidad) de las neuronas sensoriales de los DRG y, por lo tanto, un aumento del dolor. Na v1.7 así se ha demostrado que está relacionado con el dolor humano; Na v 1.8, por el contrario, solo se había asociado con el dolor en estudios con animales hasta hace poco. Se encontró una mutación de ganancia de función en el gen SCN10A que codifica Na v 1.8 en pacientes con neuropatía periférica dolorosa. [21] En un estudio de 104 pacientes con neuropatías periféricas idiopáticas que no tenían la mutación en SCN9A, se utilizaron métodos de fijación de voltaje y fijación de corriente , junto con algoritmos predictivos , y arrojó dos mutaciones de ganancia de función en SCN10Aen tres pacientes. Ambas mutaciones causan un aumento de la excitabilidad en las neuronas sensoriales de los DRG y, por lo tanto, contribuyen al dolor, pero no se comprende el mecanismo por el cual lo hacen.

Referencias

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Lectura adicional

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Enlaces externos

  • El Consorcio del Dolor de Londres