El modelo secuencial (también conocido como modelo KNF ) es una teoría que describe la cooperatividad de las subunidades de proteínas . [1] Postula que la conformación de una proteína cambia con cada unión de un ligando , cambiando secuencialmente su afinidad por el ligando en los sitios de unión vecinos.
Descripción general
Este modelo de regulación alostérica de enzimas sugiere que las subunidades de proteínas multiméricas tienen dos estados conformacionales. [1] La unión del ligando provoca un cambio conformacional en las otras subunidades de la proteína multimérica. Aunque las subunidades pasan por cambios conformacionales de forma independiente (a diferencia de lo que ocurre en el modelo MWC ), el cambio de una subunidad hace que las otras subunidades sean más propensas a cambiar, al reducir la energía necesaria para que las subunidades subsiguientes experimenten el mismo cambio conformacional. En elaboración, la unión de un ligando a una subunidad cambia la forma de la proteína, lo que hace que sea termodinámicamente más favorable para las otras subunidades cambiar la conformación al estado de alta afinidad. La unión del ligando también puede resultar en cooperatividad negativa, o una afinidad reducida por el ligando en el siguiente sitio de unión, una característica que hace que el modelo KNF sea distinto del modelo MWC, que sugiere solo cooperatividad positiva. [2] [3] Se llama KNF por Koshland , Némethy y Filmer, quienes sugirieron por primera vez el modelo. [1]
Historia
La afinidad de una proteína multimérica por un ligando cambia al unirse a un ligando, un proceso conocido como cooperatividad. Este fenómeno fue descubierto por primera vez por el análisis de Christian Bohr de la hemoglobina , cuya afinidad de unión por el oxígeno molecular aumenta a medida que el oxígeno une sus subunidades. [1] El modelo concertado (o modelo MWC o modelo de simetría) proporciona una base teórica para comprender este fenómeno. El modelo propone que las proteínas multiméricas existen en dos estados separados, T y R. Tras la unión del ligando, el equilibrio entre los dos estados se desplaza hacia el estado R, que se cree que es el resultado de cambios en la conformación de la proteína debido a la unión del ligando. El modelo es útil para describir la curva de unión sigmoidea de la hemoglobina. [4]
El modelo KNF (o modelo de ajuste inducido o modelo secuencial) surgió para abordar la posibilidad de estados de unión diferencial. [5] Desarrollado por Koshland, Némethy y Filmer en 1966, el modelo KNF describe la cooperatividad como un proceso secuencial, donde la unión del ligando altera la conformación, y por lo tanto la afinidad, de las subunidades proximales de la proteína, dando como resultado varias conformaciones diferentes que varían afinidades por un ligando dado. Este modelo sugiere que el modelo MWC simplifica demasiado la cooperatividad en el sentido de que no tiene en cuenta los cambios conformacionales de los sitios de unión individuales, optando en su lugar por sugerir un único cambio conformacional de proteína completa. [4]
Reglas que rigen el modelo KNF
El modelo KNF sigue la teoría estructural del modelo de ajuste inducido de la unión del sustrato a una enzima. [5] Un ligero cambio en la conformación de una enzima mejora su afinidad de unión al estado de transición del ligando, catalizando así una reacción. Esto sigue el modelo KNF, que modela la cooperatividad como la conformación cambiante del sitio de unión del ligando tras la unión del ligando a otra subunidad.
Dos supuestos fundamentales guían el modelo KNF: [6]
- La proteína existe en un solo estado de baja o alta afinidad por el ligando, cuando no está unida al ligando.
- Tras la ligadura de un sitio de unión, se produce un cambio conformacional en esa región de la proteína. Cambiar esta región de la proteína puede influir en la conformación de los sitios de unión cercanos en la misma proteína, cambiando así su afinidad por el ligando. En la cooperatividad negativa, la afinidad va de mayor a menor, mientras que en la cooperatividad positiva, la afinidad va de menor a mayor.
El modelo KNF caracteriza las enzimas que exhiben lo que fue acuñado por Koshland y Hamadi en 2002 como cooperatividad i 3 . [2] Este término se utiliza simplemente para describir la naturaleza estructural del modelo secuencial, ya que los autores no proporcionan otras descripciones o tipos de cooperatividad propuestos. [7] Estas tres propiedades son las siguientes:
- la naturaleza de las subunidades de la proteína multimérica es tal que son idénticas entre sí
- La unión del ligando induce un cambio conformacional en la proteína.
- el cambio conformacional es un reordenamiento intramolecular dentro de la proteína
La naturaleza i 3 de una proteína multimérica de acción cooperativa es útil para estandarizar la base estructural y física del modelo secuencial.
Comparación con el modelo MWC
Diferencias estructurales
La principal característica diferenciadora entre el modelo MWC y el modelo KNF radica en la escala de cambios conformacionales. [6] Si bien ambos sugieren que la afinidad de una proteína por un ligando dado cambia al unirse al ligando, el modelo MWC sugiere que esto ocurre por un cambio conformacional cuaternario que involucra a toda la proteína, pasando del estado T a favorecer el estado R. Por otro lado, el modelo KNF sugiere que estos cambios conformacionales ocurren en el nivel de la estructura terciaria dentro de la proteína, ya que las subunidades vecinas cambian de conformación con la unión sucesiva del ligando. [8]
A diferencia del modelo MWC, el modelo KNF ofrece la posibilidad de "cooperatividad negativa". [2] [6] Este término describe una reducción en la afinidad de los otros sitios de unión de una proteína por un ligando después de la unión de uno o más ligandos a sus subunidades. El modelo MWC solo permite la cooperatividad positiva, donde un único cambio conformacional de los estados T a R da como resultado un aumento en la afinidad por el ligando en los sitios de unión no ligados. Por tanto, la unión del ligando al estado T no puede aumentar la cantidad de proteína en el estado T o de baja afinidad.
Se observa cooperatividad negativa en una serie de moléculas biológicamente significativas, incluidas la tirosil-tRNA sintetasa y la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa. [3] [6] De hecho, en una revisión bibliográfica sistemática realizada en 2002 por Koshland y Hamadani, la misma revisión bibliográfica que acuñó la cooperatividad i 3 , se observa que las proteínas que cooperan negativamente componen un poco menos del 50% de las proteínas científicamente estudiadas que exhiben cooperatividad, mientras que las proteínas que cooperan positivamente componen la otra, ligeramente superior al 50%. [2]
Diferencias funcionales en la hemoglobina
La hemoglobina , una proteína tetramérica que transporta cuatro moléculas de oxígeno , es una proteína de gran relevancia biológica que ha sido objeto de debate en alostery. Presenta una curva de unión sigmoidea, lo que indica cooperatividad. Si bien la mayoría de la evidencia científica apunta a la cooperatividad concertada, [9] [10] la investigación sobre las afinidades de subunidades hem específicas por el oxígeno ha revelado que, bajo ciertas condiciones fisiológicas, las subunidades pueden mostrar propiedades de alosterio secuencial. [11] Los estudios de resonancia magnética nuclear (RMN) muestran que en presencia de fosfato, las subunidades alfa hemo de hemolglobina adulta humana desoxigenada muestran una mayor afinidad por el oxígeno molecular, en comparación con las subunidades beta. Los resultados sugieren un modelo concertado modificado, en el que las subunidades alfa tienen una mayor afinidad por el oxígeno en el estado T cuaternario de baja afinidad, o un modelo secuencial, en el que la unión de fosfato crea un estado parcialmente oligomerizado que estabiliza una forma de baja afinidad del subunidades beta, distintas de un estado T o R. [11] Por lo tanto, dependiendo de las condiciones fisiológicas, una combinación de los modelos MWC y KNF parece describir de manera más completa las características de unión de la hemoglobina. [9]
Referencias
- ^ a b c Koshland, DE, Némethy, G. y Filmer, D. (1966) Comparación de datos de unión experimentales y modelos teóricos en proteínas que contienen subunidades. Biochemistry 5, 365–385. DOI: 10.1021 / bi00865a047
- ↑ a b c d Koshland, Daniel E .; Hamadani, Kambiz (6 de diciembre de 2002). "Proteómica y modelos de cooperatividad enzimática" . Revista de Química Biológica . 277 (49): 46841–46844. doi : 10.1074 / jbc.R200014200 . ISSN 0021-9258 . PMID 12189158 .
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