Receptor sigma-1

SIGMAR1
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 5HK1 , 5HK2
Identificadores
Alias	SIGMAR1 , ALS16, OPRS1, SIG-1R, SR-BP, SR-BP1, SRBP, hSigmaR1, sigma1R, DSMA2, sigma receptor intracelular no opioide 1
Identificaciones externas	OMIM : 601978 MGI : 1195268 HomoloGene : 39965 GeneCards : SIGMAR1
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 9 (humano) [1] Banda 9p13.3 Comienzo 34,634,722 pb [1] Final 34,637,844 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 4 (ratón) [2] Banda 4 | 4 A5 Comienzo 41,738,493 pb [2] Final 41.756.157 pb [2]
Ontología de genes Función molecular • la actividad del receptor opioide • unión de drogas • proteína idéntica unión • señalización actividad del receptor Componente celular • membrana postsináptica • proyección celular • endoplasmic reticulum membrana • membrana • crecimiento cono • lípido gotita • membrana celular • sinapsis • componente integral de la membrana plasmática • Unión Celular • membrana interna nuclear • membrana externa nuclear • núcleo de la célula • envoltura nuclear • retículo endoplásmico • componente integral de la membrana • vesícula citoplasmática • GO: 0097483, GO: 0097481 densidad postsináptica Proceso biológico • transporte de lípidos • regulación del proceso apoptótico neuronal • desarrollo del sistema nervioso • vía de señalización del receptor opioide • homotrimerización de proteínas • transducción de señales • muerte celular en respuesta al peróxido de hidrógeno Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	10280	18391
Ensembl	ENSG00000147955	ENSMUSG00000036078
UniProt	Q99720	O55242
RefSeq (ARNm)	NM_001282205 NM_001282206 NM_001282207 NM_001282208 NM_001282209 NM_005866 NM_147157 NM_147158 NM_147159 NM_147160	NM_011014 NM_001286538 NM_001286539 NM_001286540 NM_001286541 NM_001286542 NM_001286551 NM_001286605
RefSeq (proteína)	NP_001269134 NP_001269135 NP_001269136 NP_001269137 NP_001269138 NP_005857 NP_671513	NP_001273467 NP_001273468 NP_001273469 NP_001273470 NP_001273471 NP_001273480 NP_001273534 NP_035144
Ubicación (UCSC)	Crónicas 9: 34,63 - 34,64 Mb	Crónicas 4: 41,74 - 41,76 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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El receptor sigma-1 ( σ ₁ R ), uno de los dos subtipos de receptores sigma , es una proteína chaperona en el retículo endoplásmico (ER) que modula la señalización del calcio a través del receptor IP3 . ^[5] En los seres humanos, el receptor σ ₁ está codificado por el gen SIGMAR1 . ^{[6] [7]}

El receptor σ ₁ es una proteína transmembrana expresada en muchos tipos de tejidos diferentes. Está particularmente concentrado en ciertas regiones del sistema nervioso central. ^[8] Se ha implicado en varios fenómenos, incluida la función cardiovascular, la esquizofrenia , la depresión clínica , los efectos del abuso de cocaína y el cáncer. ^{[9] [10]} Se sabe mucho sobre la afinidad de unión de cientos de compuestos sintéticos al receptor σ ₁ .

Aún no se ha identificado de manera concluyente un ligando endógeno para el receptor σ ₁ , pero las trazas de aminas triptaminérgicas , así como los esteroides neuroactivos como la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la pregnenolona activan el receptor. ^[11]

Características

El receptor σ ₁ se define por su perfil farmacológico único. En 1976, Martin informó que los efectos de la N-alilnormetazocina (SKF-10,047) no podrían deberse a la actividad en los receptores μ y κ (nombrados por la primera letra de sus ligandos selectivos morfina y ketazocina , respectivamente) y un nuevo tipo de opioide se propuso receptor ; σ (de la primera letra de SKF-10.047). ^[12] La clasificación de opioides finalmente se eliminó, sin embargo, debido a que no posee la estructura canónica del receptor opioide acoplado a proteína G y el receptor se denominó más tarde simplemente el receptor σ ₁ . Se encontró que tenía afinidad por el (+) -estereoisómeros de varios benzomorfanos ( p . ej. , (+) - pentazocina y (+) - ciclazocina ), así como varias sustancias químicas psicoactivas estructural y farmacológicamente distintas, como haloperidol y cocaína , y esteroides neuroactivos como la progesterona . ^[13]

Estructura

El receptor σ _{1 de} mamífero es una proteína de membrana integral con 223 aminoácidos . ^[14] No muestra homología con otras proteínas de mamíferos, pero sorprendentemente comparte un 30% de identidad de secuencia y un 69% de similitud con el producto del gen ERG2 de la levadura, que es una isomerasa de esterol C 8-C7 en la ruta biosintética del ergosterol . El análisis de hidropatía del receptor σ ₁ indica tres regiones hidrófobas. ^[15] En 2016 se publicó una estructura cristalina del receptor σ _1. ^[16]

Funciones

Se han atribuido una variedad de funciones fisiológicas específicas al receptor σ ₁ . El principal de ellos son la modulación de Ca ²⁺ liberación, la modulación de cardiaca miocitos contractilidad y la inhibición de la tensión cerrada K + canales . ^[17] Las razones de estos efectos no se comprenden bien, a pesar _{de que los} receptores σ ₁ se han vinculado circunstancialmente a una amplia variedad de vías de transducción de señales. Se han sugerido vínculos entre los receptores σ ₁ y las proteínas G, como los antagonistas del receptor σ ₁ que muestran una unión de alta afinidad sensible a GTP; ^[18]Sin embargo, también hay algunas pruebas en contra de la hipótesis de acoplamiento de proteína G. ^[19] Se ha demostrado que el receptor σ ₁ aparece en un complejo con canales de K ⁺ activados por voltaje (K _v 1,4 y K _v 1,5), lo que lleva a la idea de que los receptores σ ₁ son subunidades auxiliares. ^{[20] Los} receptores σ ₁ aparentemente co-localizan con los receptores IP 3 en el retículo endoplásmico ^[21] donde pueden estar involucrados en la prevención del estrés del retículo endoplásmico en enfermedades neurodegenerativas. ^[22] Además, σ ₁Se ha demostrado que los receptores aparecen en dominios enriquecidos con galactoceramida en el retículo endoplásmico de oligodendrocitos maduros . ^[23] El amplio alcance y efecto de la unión del ligando en los receptores σ ₁ ha llevado a algunos a creer que los receptores σ ₁ son amplificadores de transducción de señales intracelulares. ^[13]

Ratones knockout

Los ratones knockout del receptor σ ₁ se crearon en 2009 para estudiar los efectos de la DMT endógena. Curiosamente, los ratones no demostraron ningún fenotipo manifiesto. ^[24] Como era de esperar, sin embargo, carecieron de respuesta locomotora al ligando σ (+) - SKF-10,047 y mostraron una respuesta reducida al dolor inducido por formalina. La especulación se ha centrado en la capacidad de otros receptores de la familia σ ( por ejemplo , σ ₂ , con propiedades de unión similares) para compensar la falta de receptor σ ₁ . ^[24]

Importancia clínica

Las mutaciones en el receptor sigma-1 se han asociado con atrofia muscular espinal distal tipo 2 . ^[25]

Ligandos

Los siguientes ligandos tienen una alta afinidad por el receptor σ ₁ y poseen una alta selectividad de unión sobre el subtipo σ ₂ :

Agonistas:

• ANTERIOR-084
• ANAVEX2-73
• Donepezilo
• Fluvoxamina
• Citalopram
• Amitriptilina
• L-687,384
• SA-4503
• Dextrometorfano
• Dimetiltriptamina
• (+) - pentazocina (el "no natural" enantiómero , que carece de afinidad por el μ-opioide y kappa-opioide receptores.
• Opipramol

Antagonistas:

• Sertralina
• S1RA
• FTC-146
• 1-bencil-6′-metoxi-6 ′, 7′-dihidroespiro [piperidin-4,4′-tieno [3.2- c ] pirano]: antagonista putativo, selectivo contra 5-HT _1A , 5-HT ₆ , 5- Receptores HT ₇ , α _1A y α ₂ adrenérgicos y NMDA ^[26]
• NE-100

Moduladores alostéricos positivos (PAM):

• Metilfenilpiracetam ^{[27] [se necesita una mejor fuente ]}
• SOMCL-668 ^[28]

Sin categoría:

• 4-IPBS
• PD 144418
• spipethiane
• RHL-033
• 3 - [[1 - [(4-clorofenil) metil] -4-piperidil] metil] -1,3-benzoxazol-2-ona: muy alta afinidad y selectividad de subtipo ^[29]
• 1 '- [(4-fluorofenil) metil] espiro [ 1H -isobenzofuran-3,4'-piperidina] ^[30]
• 1'-bencil-6-metoxi-1-fenil-espiro [ 6H- furo [3,4- c ] pirazol-4,4'-piperidina] ^[31]
• (-) - ( S ) -4-metil-1- [2- (4-clorofenoxi) -1-metiletil] piperidina ^[32]

Existen agentes que tienen alta afinidad σ ₁ pero carecen de selectividad de subtipo o tienen alta afinidad en otros sitios de unión, por lo que son más o menos sucios / multifuncionales, como el haloperidol . Además, existe una amplia gama de agentes con una participación σ ₁ al menos moderada en su perfil de unión. ^{[33] [34]}

Ver también

• Receptor sigma-2

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000147955 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000036078 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Enlaces externos

• receptor sigma-1 + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Ubicación del gen humano SIGMAR1 en UCSC Genome Browser .
• Detalles del gen humano SIGMAR1 en UCSC Genome Browser .