Dentro de los campos de la biología molecular y la farmacología , una molécula pequeña es un compuesto orgánico de bajo peso molecular (<900 daltons [1] ) que puede regular un proceso biológico, con un tamaño del orden de 1 nm. Muchas drogas son moléculas pequeñas. Las estructuras más grandes, como los ácidos nucleicos y las proteínas , y muchos polisacáridos no son moléculas pequeñas, aunque sus monómeros constituyentes (ribo o desoxirribonucleótidos, aminoácidos y monosacáridos, respectivamente) a menudo se consideran moléculas pequeñas. Las moléculas pequeñas se pueden utilizar como herramientas de investigación para sondearfunción biológica , así como lidera el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos . Algunos pueden inhibir una función específica de una proteína o interrumpir las interacciones proteína-proteína . [2]
La farmacología generalmente restringe el término "molécula pequeña" a moléculas que se unen a macromoléculas biológicas específicas y actúan como efectores , alterando la actividad o función de la diana. Las moléculas pequeñas pueden tener una variedad de funciones o aplicaciones biológicas, sirviendo como moléculas de señalización celular, medicamentos en la medicina , pesticidas en la agricultura y en muchas otras funciones. Estos compuestos pueden ser naturales (como metabolitos secundarios ) o artificiales (como medicamentos antivirales ); pueden tener un efecto beneficioso contra una enfermedad (como los medicamentos ) o pueden ser perjudiciales (como los teratógenos y carcinógenos ).
Corte de peso molecular
El límite de peso molecular superior para una molécula pequeña es de aproximadamente 900 daltons, lo que permite la posibilidad de difundirse rápidamente a través de las membranas celulares para que pueda alcanzar los sitios de acción intracelulares . [1] [3] Este límite de peso molecular también es una condición necesaria pero insuficiente para la biodisponibilidad oral, ya que permite el transporte transcelular a través de las células epiteliales intestinales . Además de la permeabilidad intestinal, la molécula también debe poseer una velocidad de disolución en agua razonablemente rápida y una solubilidad en agua adecuada y un metabolismo de primer paso de moderado a bajo . Se ha recomendado un límite de peso molecular algo más bajo de 500 daltons (como parte de la " regla de los cinco ") para los candidatos a fármacos orales de molécula pequeña basándose en la observación de que las tasas de desgaste clínico se reducen significativamente si el peso molecular se mantiene por debajo de este límite. [4] [5]
Drogas
La mayoría de los productos farmacéuticos son moléculas pequeñas, aunque algunos pueden ser proteínas (p. Ej., Insulina y otros productos médicos biológicos ). Con la excepción de los anticuerpos terapéuticos , muchas proteínas se degradan si se administran por vía oral y la mayoría de las veces no pueden atravesar las membranas celulares . Es más probable que las moléculas pequeñas se absorban, aunque algunas de ellas solo se absorben después de la administración oral si se administran como profármacos . Una ventaja que tienen los fármacos de molécula pequeña (SMD) sobre los biológicos de "molécula grande" es que muchas moléculas pequeñas se pueden tomar por vía oral, mientras que los biológicos generalmente requieren una inyección u otra administración parenteral . [6]
Metabolitos secundarios
Una variedad de organismos, incluidas bacterias, hongos y plantas, producen metabolitos secundarios de moléculas pequeñas, también conocidos como productos naturales , que desempeñan un papel en la señalización celular, la pigmentación y la defensa contra la depredación. Los metabolitos secundarios son una rica fuente de compuestos biológicamente activos y, por lo tanto, se utilizan a menudo como herramientas de investigación y guías para el descubrimiento de fármacos. [7] Ejemplos de metabolitos secundarios incluyen:
- Alcaloides
- Glucósidos
- Lípidos
- Péptidos no ribosomales , como actinomicina-D
- Fenazinas
- Fenoles naturales (incluidos los flavonoides )
- Policétido
- Terpenos , incluidos los esteroides
- Tetrapirroles .
Herramientas de investigación
Las enzimas y los receptores a menudo se activan o inhiben mediante una proteína endógena , pero también pueden ser inhibidos por inhibidores o activadores de moléculas pequeñas endógenos o exógenos , que pueden unirse al sitio activo o al sitio alostérico .
Un ejemplo es el teratógeno y carcinógeno forbol 12-miristato 13-acetato , que es un terpeno vegetal que activa la proteína quinasa C , que promueve el cáncer, lo que lo convierte en una herramienta de investigación útil. [9] También existe interés en la creación de factores de transcripción artificiales de moléculas pequeñas para regular la expresión génica , como por ejemplo el wrenchnolol (una molécula en forma de llave inglesa). [10]
La unión del ligando se puede caracterizar usando una variedad de técnicas analíticas tales como resonancia de plasmón superficial , termoforesis a microescala [11] o interferometría de polarización dual para cuantificar las afinidades de reacción y propiedades cinéticas y también cualquier cambio conformacional inducido .
Terapéutica anti-genómica
La terapéutica anti-genómica de molécula pequeña , o SMAT, se refiere a una tecnología de biodefensa que se dirige a las firmas de ADN que se encuentran en muchos agentes de guerra biológica . Los SMAT son medicamentos nuevos de amplio espectro que unifican las actividades antibacterianas, antivirales y antipalúdicas en un solo tratamiento que ofrece beneficios económicos sustanciales y ventajas logísticas para los médicos y el ejército. [12]
Ver también
- Farmacología
- Druglikeness
- La regla de cinco de Lipinski
- Metabolito
- Quimiogenómica
- Neurotransmisor
- Peptidomimético
Referencias
- ↑ a b Macielag MJ (2012). "Propiedades químicas de los antibacterianos y su singularidad" . En Dougherty TJ, Pucci MJ (eds.). Descubrimiento y desarrollo de antibióticos . págs. 801–2. ISBN 978-1-4614-1400-1.
La mayoría de los fármacos [orales] del conjunto de referencia general tienen pesos moleculares por debajo de 550. En contraste, la distribución del peso molecular de los agentes antibacterianos orales es bimodal: 340–450 Da pero con otro grupo en el rango de peso molecular 700–900.
- ^ Arkin MR, Wells JA (abril de 2004). "Inhibidores de moléculas pequeñas de interacciones proteína-proteína: avanzando hacia el sueño". Nature Reviews Descubrimiento de medicamentos . 3 (4): 301-17. doi : 10.1038 / nrd1343 . PMID 15060526 . S2CID 13879559 .
- ^ Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD (junio de 2002). "Propiedades moleculares que influyen en la biodisponibilidad oral de candidatos a fármacos". J. Med. Chem . 45 (12): 2615-23. CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . doi : 10.1021 / jm020017n . PMID 12036371 .
- ^ Lipinski CA (diciembre de 2004). "Compuestos similares al plomo y las drogas: la revolución de la regla de los cinco". Descubrimiento de fármacos hoy: tecnologías . 1 (4): 337–341. doi : 10.1016 / j.ddtec.2004.11.007 . PMID 24981612 .
- ^ Leeson PD, Springthorpe B (noviembre de 2007). "La influencia de conceptos similares a los de las drogas en la toma de decisiones en química médica". Nature Reviews Descubrimiento de medicamentos . 6 (11): 881–90. doi : 10.1038 / nrd2445 . PMID 17971784 . S2CID 205476574 .
- ^ Samanen J (2013). "Capítulo 5.2 ¿En qué se diferencian los SMD de los fármacos biomoleculares?" . En Ganellin CR, Jefferis R, Roberts SM (eds.). Introducción a la investigación y el desarrollo de fármacos biológicos y de moléculas pequeñas: teoría y estudios de casos (Kindle ed.). Nueva York: Academic Press. págs. 161–203. doi : 10.1016 / B978-0-12-397176-0.00005-4 . ISBN 978-0-12-397176-0.
Tabla 5.13: Vía de administración: Moléculas pequeñas: generalmente es posible la administración oral; Biomoléculas: generalmente administradas por vía parenteral.
- ^ Atta-ur-Rahman, ed. (2012). Estudios de Química de Productos Naturales . 36 . Amsterdam: Elsevier. ISBN 978-0-444-53836-9.
- ^ Mfopou JK, De Groote V, Xu X, Heimberg H, Bouwens L (mayo de 2007). "Sonic hedgehog y otros factores solubles de diferenciar los cuerpos embrioides inhiben el desarrollo del páncreas" . Células madre . 25 (5): 1156–65. doi : 10.1634 / células madre.2006-0720 . PMID 17272496 . S2CID 32726998 .
- ^ Voet JG, Voet D (1995). Bioquímica . Nueva York: J. Wiley & Sons. ISBN 978-0-471-58651-7.
- ^ Koh JT, Zheng J (septiembre de 2007). "La nueva química biomimética: factores de transcripción artificiales" . ACS Chem. Biol . 2 (9): 599–601. doi : 10.1021 / cb700183s . PMID 17894442 .
- ^ Wienken CJ, Baaske P, Rothbauer U, Braun D, Duhr S (2010). "Ensayos de unión a proteínas en líquidos biológicos mediante termoforesis a microescala" . Nat Commun . 1 (7): 100. Código Bibliográfico : 2010NatCo ... 1..100W . doi : 10.1038 / ncomms1093 . PMID 20981028 .
- ^ Levine DS (2003). "Reactivaciones de empresas de biodefensa" . San Francisco Business Times . Consultado el 6 de septiembre de 2006 .
enlaces externos
- Bibliotecas Small + Molecule + en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezados de temas médicos (MeSH)