Las interacciones proteína-proteína ( IBP ) son contactos físicos de alta especificidad establecidos entre dos o más moléculas de proteína como resultado de eventos bioquímicos dirigidos por interacciones que incluyen fuerzas electrostáticas , enlaces de hidrógeno y el efecto hidrofóbico . Muchos son contactos físicos con asociaciones moleculares entre cadenas que ocurren en una célula o en un organismo vivo en un contexto biomolecular específico. [1]
Las proteínas rara vez actúan solas ya que sus funciones tienden a estar reguladas. Muchos procesos moleculares dentro de una célula se llevan a cabo mediante máquinas moleculares que se construyen a partir de numerosos componentes proteicos organizados por sus PPI. Estas interacciones fisiológicas conforman la llamada interactómica del organismo, mientras que los IBP aberrantes son la base de múltiples enfermedades relacionadas con la agregación, como las enfermedades de Creutzfeldt-Jakob y Alzheimer .
Los IBP han sido estudiados con múltiples métodos y desde diferentes perspectivas: bioquímica , química cuántica , dinámica molecular , transducción de señales , entre otras. [2] [3] Toda esta información permite la creación de grandes redes de interacción de proteínas [4] , similares a las redes metabólicas o genéticas / epigenéticas , que potencian el conocimiento actual sobre las cascadas bioquímicas y la etiología molecular de las enfermedades, así como el descubrimiento de dianas proteicas putativas de interés terapéutico.
Ejemplos de
Proteínas de transferencia de electrones
En muchas reacciones metabólicas, una proteína que actúa como portadora de electrones se une a una enzima que actúa como reductasa . Después de recibir un electrón, se disocia y luego se une a la siguiente enzima que actúa su oxidasa (es decir, un aceptor del electrón). Estas interacciones entre proteínas dependen de una unión muy específica entre proteínas para asegurar una transferencia de electrones eficiente. Ejemplos: componentes del sistema de cadena de fosforilación oxidativa mitocondrial citocromo c-reductasa / citocromo c / citocromo c oxidasa; sistemas P450 microsomales y mitocondriales. [5]
En el caso de los sistemas mitocondriales P450, los residuos específicos implicados en la unión de la proteína de transferencia de electrones adrenodoxina a su reductasa se identificaron como dos residuos Arg básicos en la superficie de la reductasa y dos residuos Asp ácidos en la adrenodoxina. [6] Un trabajo más reciente sobre la filogenia de la reductasa ha demostrado que estos residuos involucrados en las interacciones proteína-proteína se han conservado a lo largo de la evolución de esta enzima. [7]
Transducción de señales
La actividad de la célula está regulada por señales extracelulares. La propagación de la señal dentro y / o a lo largo del interior de las células depende de los PPI entre las diversas moléculas de señalización. El reclutamiento de vías de señalización a través de los IBP se denomina transducción de señales y desempeña un papel fundamental en muchos procesos biológicos y en muchas enfermedades, incluida la enfermedad de Parkinson y el cáncer.
Transporte de membranas
Una proteína puede llevar otra proteína (por ejemplo, del citoplasma al núcleo o viceversa en el caso de las importinas de los poros nucleares ). [ cita requerida ]
Metabolismo celular
En muchos procesos biosintéticos, las enzimas interactúan entre sí para producir pequeños compuestos u otras macromoléculas. [ cita requerida ]
Contracción muscular
La fisiología de la contracción muscular implica varias interacciones. Los filamentos de miosina actúan como motores moleculares y, al unirse a la actina, permite el deslizamiento del filamento. [8] Además, los miembros de la familia de proteínas asociadas a gotitas de lípidos del músculo esquelético se asocian con otras proteínas, como activador de la lipasa de triglicéridos adiposos y su coactivador de identificación comparativa del gen 58, para regular la lipólisis en el músculo esquelético.
Tipos
Para describir los tipos de interacciones proteína-proteína (IBP) es importante considerar que las proteínas pueden interactuar de manera "transitoria" (para producir algún efecto específico en poco tiempo, como una transducción de señales) o interactuar con otras proteínas en una forma "estable" de formar complejos que se convierten en máquinas moleculares dentro de los sistemas vivos. Un ensamblaje de complejo proteico puede resultar en la formación de complejos homooligoméricos o heterooligoméricos . Además de los complejos convencionales, como enzima-inhibidor y anticuerpo-antígeno, también se pueden establecer interacciones entre dominio-dominio y dominio-péptido. Otra distinción importante para identificar las interacciones proteína-proteína es la forma en que se han determinado, ya que existen técnicas que miden las interacciones físicas directas entre pares de proteínas, denominadas métodos "binarios", mientras que existen otras técnicas que miden las interacciones físicas entre grupos de proteínas. sin determinación por pares de proteínas asociadas, métodos denominados "co-complejos". [1]
Homooligómeros frente a heterooligómeros
Los homooligómeros son complejos macromoleculares constituidos por un solo tipo de subunidad proteica . El ensamblaje de las subunidades de proteínas está guiado por el establecimiento de interacciones no covalentes en la estructura cuaternaria de la proteína. La alteración de los homooligómeros para volver a los monómeros individuales iniciales requiere a menudo la desnaturalización del complejo. [9] Varias enzimas , proteínas transportadoras , proteínas de andamiaje y factores reguladores de la transcripción llevan a cabo sus funciones como homooligómeros. Las distintas subunidades de proteínas interactúan en heterooligómeros, que son esenciales para controlar varias funciones celulares. La importancia de la comunicación entre proteínas heterólogas es aún más evidente durante los eventos de señalización celular y tales interacciones solo son posibles debido a dominios estructurales dentro de las proteínas (como se describe a continuación).
Interacciones estables frente a interacciones transitorias
Las interacciones estables involucran proteínas que interactúan durante mucho tiempo, formando parte de complejos permanentes como subunidades, para desempeñar roles funcionales. Suelen ser el caso de homooligómeros (p. Ej., Citocromo c ) y algunas proteínas heterooligoméricas, como subunidades de ATPasa . Por otro lado, una proteína puede interactuar brevemente y en una reversible manera con otras proteínas en sólo ciertos contextos celulares - tipo de células , etapa del ciclo celular , los factores externos, la presencia de otras proteínas de unión, etc. - como ocurre con la mayoría de las proteínas implicadas en cascadas bioquímicas . Estos se denominan interacciones transitorias. Por ejemplo, algunos receptores acoplados a proteínas G solo se unen transitoriamente a proteínas G i / o cuando son activados por ligandos extracelulares, [10] mientras que algunos receptores acoplados a G q , como el receptor muscarínico M3, se pre-acoplan con proteínas G q antes de la unión receptor-ligando. [11] Las interacciones entre las regiones proteicas intrínsecamente desordenadas y los dominios proteicos globulares (es decir, MoRF ) son interacciones transitorias. [12]
Covalente frente a no covalente
Las interacciones covalentes son aquellas con la asociación más fuerte y están formadas por enlaces disulfuro o compartición de electrones . Aunque raras, estas interacciones son determinantes en algunas modificaciones postraduccionales , como la ubiquitinación y la SUMOilación . Los enlaces no covalentes se establecen generalmente durante interacciones transitorias mediante la combinación de enlaces más débiles, como enlaces de hidrógeno , interacciones iónicas, fuerzas de Van der Waals o enlaces hidrofóbicos. [13]
Papel del agua
Las moléculas de agua juegan un papel importante en las interacciones entre proteínas. [14] [15] Las estructuras cristalinas de los complejos, obtenidas a alta resolución a partir de proteínas diferentes pero homólogas, han demostrado que algunas moléculas de agua de interfaz se conservan entre los complejos homólogos. La mayoría de las moléculas de agua de la interfaz forman enlaces de hidrógeno con ambos socios de cada complejo. Algunos residuos de aminoácidos de interfaz o grupos atómicos de una proteína asociada participan en interacciones tanto directas como mediadas por agua con la otra proteína asociada. Las interacciones doblemente indirectas, mediadas por dos moléculas de agua, son más numerosas en los complejos homólogos de baja afinidad. [16] Los experimentos de mutagénesis llevados a cabo cuidadosamente, por ejemplo, el cambio de un residuo de tirosina en una fenilalanina, han demostrado que las interacciones mediadas por agua pueden contribuir a la energía de interacción. [17] Por lo tanto, las moléculas de agua pueden facilitar las interacciones y los reconocimientos cruzados entre proteínas.
Estructura
Las estructuras moleculares de muchos complejos de proteínas han sido desbloqueada por la técnica de la cristalografía de rayos X . [18] [19] La primera estructura que se resolvió con este método fue la de la mioglobina de cachalote de Sir John Cowdery Kendrew . [20] En esta técnica, los ángulos e intensidades de un haz de rayos X difractado por átomos cristalinos se detectan en una película, produciendo así una imagen tridimensional de la densidad de electrones dentro del cristal. [21]
Posteriormente, también se empezó a aplicar la resonancia magnética nuclear con el objetivo de desentrañar la estructura molecular de los complejos proteicos. Uno de los primeros ejemplos fue la estructura de los dominios de unión a calmodulina unidos a la calmodulina . [19] [22] Esta técnica se basa en el estudio de las propiedades magnéticas de los núcleos atómicos, determinando así las propiedades físicas y químicas de los átomos o moléculas correspondientes. La resonancia magnética nuclear es ventajosa para caracterizar IBP débiles. [23]
Dominios
Las proteínas contienen dominios estructurales que permiten su interacción y se unen a secuencias específicas de otras proteínas:
- Dominio de homología Src 2 (SH2)
- Los dominios SH2 están compuestos estructuralmente por una hoja beta retorcida de tres hebras intercalada flanqueada por dos hélices alfa. La existencia de una bolsa de unión profunda con alta afinidad por la fosfotirosina , pero no por la fosfoserina o la fosfotreonina , es esencial para el reconocimiento de proteínas fosforiladas en tirosina, principalmente receptores del factor de crecimiento autofosforilado . Las proteínas de unión al receptor del factor de crecimiento y la fosfolipasa C γ son ejemplos de proteínas que tienen dominios SH2. [24]
- Dominio de homología 3 (SH3) de Src
- Estructuralmente, los dominios SH3 están constituidos por un barril beta formado por dos láminas beta ortogonales y tres hebras beta antiparalelas. Estos dominios reconocen secuencias enriquecidas con prolina , como estructura helicoidal de poliprolina tipo II (motivos PXXP) [ verificación necesaria ] en proteínas de señalización celular como las proteínas tirosina quinasas y la proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento ( Grb2 ). [24]
- Dominio de unión a fosfotirosina (PTB)
- Los dominios PTB interactúan con secuencias que contienen un grupo fosfotirosina. Estos dominios se pueden encontrar en el sustrato del receptor de insulina . [24]
- Dominio LIM
- Los dominios LIM se identificaron inicialmente en tres factores de transcripción de homeodominio (lin11, is11 y mec3). Además de estas proteínas homeodominio y otras proteínas implicadas en el desarrollo, también se han identificado dominios LIM en proteínas no homeodominio con funciones relevantes en la diferenciación celular , asociación con el citoesqueleto y senescencia . Estos dominios contienen un motivo de dedo de Zn 2+ rico en cisteína en tándem y abarcan la secuencia consenso CX2CX16-23HX2CX2CX2CX16-21CX2C / H / D. Los dominios LIM se unen a dominios PDZ, factores de transcripción bHLH y otros dominios LIM. [24]
- Dominio de motivo alfa estéril (SAM)
- Los dominios SAM están compuestos por cinco hélices que forman un paquete compacto con un núcleo hidrófobo conservado . Estos dominios, que se pueden encontrar en el receptor Eph y la molécula de interacción estromal ( STIM ), por ejemplo, se unen a proteínas que no contienen dominios SAM y también parecen tener la capacidad de unirse al ARN . [24]
- Dominio PDZ
- Los dominios PDZ se identificaron por primera vez en tres guanilato quinasas: PSD-95, DlgA y ZO-1. Estos dominios reconocen motivos tripeptídicos carboxi-terminales (S / TXV), otros dominios PDZ o dominios LIM y los unen a través de una secuencia peptídica corta que tiene un residuo hidrófobo C-terminal . Algunas de las proteínas identificadas por tener dominios PDZ son proteínas de andamiaje o parecen estar implicadas en el ensamblaje del receptor iónico y la formación de complejos receptor-enzima. [24]
- Dominio FERM
- Los dominios FERM contienen residuos básicos capaces de unirse a PtdIns (4,5) P 2 . La talina y la quinasa de adhesión focal (FAK) son dos de las proteínas que presentan dominios FERM. [24]
- Dominio de homología de calponina (CH)
- Los dominios CH están presentes principalmente en proteínas citoesqueléticas como parvin . [24]
- Dominio de homología de pleckstrina
- Los dominios de homología de pleckstrina se unen a fosfoinosítidos y dominios ácidos en proteínas de señalización.
- Dominio WW
- Los dominios WW se unen a secuencias enriquecidas con prolina.
- Motivo WSxWS
- Se encuentra en los receptores de citocinas.
Propiedades de la interfaz
El estudio de la estructura molecular puede dar detalles finos sobre la interfaz que permite la interacción entre proteínas. Al caracterizar las interfaces PPI, es importante tener en cuenta el tipo de complejo. [9]
Los parámetros evaluados incluyen tamaño (medido en dimensiones absolutas Å 2 o en área de superficie accesible al solvente (SASA) ), forma, complementariedad entre superficies, propensiones de interfaz de residuos, hidrofobicidad, segmentación y estructura secundaria, y cambios conformacionales en la formación de complejos. [9]
La gran mayoría de las interfaces de PPI refleja la composición de las superficies de las proteínas, en lugar de los núcleos de las proteínas, a pesar de estar frecuentemente enriquecidas en residuos hidrófobos, particularmente en residuos aromáticos. [25] Las interfaces PPI son dinámicas y frecuentemente planas, aunque también pueden ser globulares y protuberantes. [26] Basado en tres estructuras - dímero de insulina , tripsina -complejo inhibidor de tripsina pancreática y oxihemoglobina - Cyrus Chothia y Joel Janin encontraron que entre 1130 y 1720 Å 2 del área de superficie se eliminó del contacto con el agua, lo que indica que la hidrofobicidad es un factor importante. de estabilización de IBP. [27] Estudios posteriores refinaron el área de superficie enterrada de la mayoría de las interacciones a 1.600 ± 350 Å 2 . Sin embargo, también se observaron interfaces de interacción mucho más grandes y se asociaron con cambios significativos en la conformación de uno de los socios de interacción. [18] Las interfaces de los PPI exhiben tanto forma como complementariedad electrostática. [9] [11]
Regulación
- Concentración de proteínas, que a su vez se ven afectadas por los niveles de expresión y las tasas de degradación;
- Afinidad proteica por proteínas u otros ligandos de unión;
- Concentraciones de ligandos ( sustratos , iones , etc.);
- Presencia de otras proteínas , ácidos nucleicos e iones ;
- Campos eléctricos alrededor de proteínas.
- Aparición de modificaciones covalentes;
Metodos experimentales
Existen multitud de métodos para detectarlos. [2] [28] Cada uno de los enfoques tiene sus propias fortalezas y debilidades, especialmente con respecto a la sensibilidad y especificidad del método. Los métodos de alto rendimiento más convencionales y ampliamente utilizados son el cribado de dos híbridos de levadura y la purificación por afinidad acoplada a espectrometría de masas . [1]
Selección de levadura de dos híbridos
Este sistema fue descrito por primera vez en 1989 por Fields y Song utilizando Saccharomyces cerevisiae como modelo biológico. [29] [30] El híbrido de levadura dos permite la identificación de PPI por pares (método binario) in vivo , en el que las dos proteínas se prueban para determinar la interacción biofísicamente directa. El Y2H se basa en la reconstitución funcional del factor de transcripción de levadura Gal4 y la activación posterior de un indicador selectivo como His3. Para probar la interacción de dos proteínas, se hacen dos construcciones de expresión de proteínas: una proteína (X) se fusiona con el dominio de unión al ADN (DB) de Gal4 y una segunda proteína (Y) se fusiona con el dominio de activación de Gal4 (AD). En el ensayo, las células de levadura se transforman con estas construcciones. La transcripción de genes indicadores no ocurre a menos que el cebo (DB-X) y la presa (AD-Y) interactúen entre sí y formen un factor de transcripción Gal4 funcional. Por tanto, la interacción entre proteínas puede inferirse por la presencia de los productos resultantes de la expresión del gen informador. [13] [31] En los casos en los que el gen informador expresa enzimas que permiten a la levadura sintetizar aminoácidos o nucleótidos esenciales, el crecimiento de la levadura en condiciones de medio selectivo indica que las dos proteínas analizadas están interactuando. Recientemente, se publicó un software para detectar y priorizar interacciones de proteínas. [32] [33]
A pesar de su utilidad, el sistema de dos híbridos de levadura tiene limitaciones. Utiliza levadura como sistema huésped principal, lo que puede ser un problema cuando se estudian proteínas que contienen modificaciones postraduccionales específicas de mamíferos. El número de IBP identificados suele ser bajo debido a una alta tasa de falsos negativos; [34] y subestima las proteínas de membrana , por ejemplo. [35] [36]
En los estudios iniciales que utilizaron Y2H, con frecuencia no se realizaron controles adecuados para falsos positivos (por ejemplo, cuando DB-X activa el gen informador sin la presencia de AD-Y), lo que condujo a una tasa de falsos positivos más alta de lo normal. Se debe implementar un marco empírico para controlar estos falsos positivos. [37] Las limitaciones en la cobertura más baja de proteínas de membrana se han superado por la aparición de variantes de dos híbridos de levadura, como la levadura de membrana de dos híbridos (MITO) [36] y el sistema de ubiquitina dividida, [31] que no son limitado a las interacciones que ocurren en el núcleo; y el sistema bacteriano de dos híbridos, realizado en bacterias; [38]
Purificación por afinidad acoplada a espectrometría de masas
La purificación por afinidad acoplada a la espectrometría de masas detecta principalmente interacciones estables y, por tanto, indica mejor los PPI funcionales in vivo. [39] [31] Este método comienza con la purificación de la proteína etiquetada, que se expresa en la célula generalmente en concentraciones in vivo , y sus proteínas que interactúan (purificación por afinidad). Uno de los métodos más ventajosos y ampliamente utilizados para purificar proteínas con un fondo contaminante muy bajo es la purificación por afinidad en tándem , desarrollado por Bertrand Seraphin y Matthias Mann y sus respectivos colegas. A continuación, los IBP pueden analizarse cuantitativa y cualitativamente mediante espectrometría de masas utilizando diferentes métodos: incorporación química, incorporación biológica o metabólica (SILAC) y métodos sin marcaje. [9] Además, la teoría de redes se ha utilizado para estudiar todo el conjunto de interacciones proteína-proteína identificadas en las células. [4]
Matriz de proteínas programables de ácidos nucleicos
Este sistema fue desarrollado por primera vez por LaBaer y sus colegas en 2004 mediante el uso de un sistema de traducción y transcripción in vitro. Usan una plantilla de ADN que codifica el gen de interés fusionado con la proteína GST y se inmovilizó en la superficie sólida. El anticuerpo anti-GST y el ADN plasmídico biotinilado se unieron en un portaobjetos recubierto con aminopropiltrietoxisilano (APTES). BSA puede mejorar la eficiencia de unión del ADN. El ADN plasmídico biotinilado se unió mediante avidina. Se sintetizó una nueva proteína utilizando un sistema de expresión libre de células, es decir, lisado de reticulocitos de conejo (RRL), y luego la nueva proteína se capturó a través de un anticuerpo anti-GST unido al portaobjetos. Para probar la interacción proteína-proteína, el ADNc de la proteína diana y el ADNc de la proteína de consulta se inmovilizaron en un mismo portaobjetos recubierto. Mediante el uso de un sistema de traducción y transcripción in vitro, el mismo extracto sintetizó la proteína de consulta y la de destino. La proteína diana se unió a la matriz mediante el anticuerpo recubierto en el portaobjetos y se utilizó la proteína de consulta para sondar la matriz. La proteína de consulta se marcó con el epítopo de hemaglutinina (HA). Así, se visualizó la interacción entre las dos proteínas con el anticuerpo contra HA. [40] [41]
Complementación intragénica
Cuando múltiples copias de un polipéptido codificado por un gen forman un complejo, esta estructura de proteína se denomina multímero. Cuando un multímero se forma a partir de polipéptidos producidos por dos alelos mutantes diferentes de un gen particular, el multímero mixto puede exhibir una mayor actividad funcional que los multímeros sin mezclar formados por cada uno de los mutantes solo. En tal caso, el fenómeno se conoce como complementación intragénica (también llamada complementación interalélica). Se ha demostrado la complementación intragénica en muchos genes diferentes en una variedad de organismos, incluidos los hongos Neurospora crassa , Saccharomyces cerevisiae y Schizosaccharomyces pombe ; la bacteria Salmonella typhimurium ; el virus bacteriófago T4 , [42] un virus ARN [43] y los seres humanos. [44] En tales estudios, a menudo se aislaron y mapearon numerosas mutaciones defectuosas en el mismo gen en un orden lineal sobre la base de frecuencias de recombinación para formar un mapa genético del gen. Por separado, los mutantes se probaron en combinaciones por pares para medir la complementación. Un análisis de los resultados de tales estudios llevó a la conclusión de que la complementación intragénica, en general, surge de la interacción de monómeros polipeptídicos defectuosos de manera diferente para formar un multímero. [45] Los genes que codifican polipéptidos formadores de multímeros parecen ser comunes. Una interpretación de los datos es que los monómeros polipeptídicos a menudo se alinean en el multímero de tal manera que los polipéptidos mutantes defectuosos en sitios cercanos en el mapa genético tienden a formar un multímero mixto que funciona mal, mientras que los polipéptidos mutantes defectuosos en sitios distantes tienden a formarse. un multímero mixto que funciona con mayor eficacia. La interacción directa de dos proteínas nacientes que emergen de los ribosomas cercanos parece ser un mecanismo general para la formación de homo-oligómeros (multímeros). [46] Se identificaron cientos de oligómeros de proteínas que se ensamblan en células humanas mediante dicha interacción. [46] La forma más frecuente de interacción es entre las regiones N-terminales de las proteínas que interactúan. La formación de dímeros parece poder ocurrir independientemente de las máquinas de ensamblaje dedicadas. Jehle analizó las fuerzas intermoleculares probablemente responsables del autorreconocimiento y la formación de multímeros. [47]
Otros métodos potenciales
Junto con la progresión de la tecnología han ido surgiendo diversas técnicas para identificar los IBP. Estos incluyen co-inmunoprecipitación, microarrays de proteínas , ultracentrifugación analítica , dispersión de la luz , la espectroscopia de fluorescencia , la cartografía interactome de mamífero basado en luminiscencia (LUMIER), sistemas de transferencia de resonancia de energía, de mamífero trampa interacción proteína-proteína, Biosuperficies electro-conmutables , complementación proteína-fragmento ensayo , así como mediciones sin marcaje en tiempo real por resonancia de plasmón de superficie y calorimetría . [35] [36]
Métodos computacionales
Predicción computacional de interacciones proteína-proteína
La detección y caracterización experimental de los IBP requiere mucho tiempo y trabajo. Sin embargo, muchos PPI también se pueden predecir computacionalmente, generalmente utilizando datos experimentales como punto de partida. Sin embargo, también se han desarrollado métodos que permiten la predicción de PPI de novo, es decir, sin evidencia previa de estas interacciones.
Métodos de contexto genómico
El método Rosetta Stone o Domain Fusion se basa en la hipótesis de que las proteínas que interactúan a veces se fusionan en una sola proteína en otro genoma. [48] Por lo tanto, podemos predecir si dos proteínas pueden estar interactuando determinando si cada una de ellas tiene similitud de secuencia no superpuesta con una región de una sola secuencia de proteína en otro genoma.
El método Conserved Neighborhood se basa en la hipótesis de que si los genes que codifican dos proteínas son vecinos en un cromosoma en muchos genomas, es probable que estén relacionados funcionalmente (y posiblemente interactúen físicamente) [49] .
El método del perfil filogenético se basa en la hipótesis de que si dos o más proteínas están presentes o ausentes al mismo tiempo en varios genomas, es probable que estén relacionadas funcionalmente. [49] Por lo tanto, las proteínas potencialmente interactuantes pueden identificarse determinando la presencia o ausencia de genes en muchos genomas y seleccionando aquellos genes que siempre están presentes o ausentes juntos.
Métodos de minería de texto
La información disponible públicamente de documentos biomédicos es fácilmente accesible a través de Internet y se está convirtiendo en un recurso poderoso para recopilar interacciones proteína-proteína conocidas (PPI), predicción de PPI y acoplamiento de proteínas. La minería de texto es mucho menos costosa y requiere más tiempo en comparación con otras técnicas de alto rendimiento. Actualmente, los métodos de minería de texto generalmente detectan relaciones binarias entre proteínas que interactúan a partir de oraciones individuales mediante la extracción de información basada en reglas / patrones y enfoques de aprendizaje automático . [50] Una amplia variedad de aplicaciones de minería de texto para la extracción y / o predicción de PPI están disponibles para uso público, así como repositorios que a menudo almacenan PPI validados manualmente y / o pronosticados computacionalmente. La minería de texto se puede implementar en dos etapas: recuperación de información , donde se recuperan los textos que contienen nombres de una o ambas proteínas que interactúan, y extracción de información, donde se extrae información específica (proteínas que interactúan, residuos implicados, tipos de interacción, etc.).
También hay estudios que utilizan perfiles filogenéticos , basando sus funcionalidades en la teoría de que las proteínas implicadas en vías comunes coevolucionan de forma correlacionada entre especies. Algunas metodologías de minería de texto más complejas utilizan técnicas avanzadas de procesamiento del lenguaje natural (PNL) y construyen redes de conocimiento (por ejemplo, considerando los nombres de genes como nodos y los verbos como bordes). Otros desarrollos involucran métodos de kernel para predecir interacciones de proteínas. [51]
Métodos de aprendizaje automático
Se han sugerido y revisado muchos métodos computacionales para predecir interacciones proteína-proteína. [52] [53] [54] Los enfoques de predicción se pueden agrupar en categorías según la evidencia predictiva: secuencia de proteínas, genómica comparativa, dominios de proteínas, estructura terciaria de proteínas y topología de redes de interacción. [52] La construcción de un conjunto positivo (pares de proteínas que interactúan conocidos) y un conjunto negativo (pares de proteínas que no interactúan) es necesaria para el desarrollo de un modelo de predicción computacional. [53] Los modelos de predicción que utilizan técnicas de aprendizaje automático se pueden clasificar en dos grupos principales: supervisados y no supervisados, según el etiquetado de las variables de entrada de acuerdo con el resultado esperado. [54]
En 2006, se descubrió que el bosque aleatorio , un ejemplo de una técnica supervisada, era el método de aprendizaje automático más eficaz para la predicción de la interacción de proteínas. [55] Estos métodos se han aplicado para descubrir interacciones de proteínas en el interactoma humano, específicamente el interactoma de proteínas de membrana [56] y el interactoma de proteínas asociadas a la esquizofrenia. [57]
A partir de 2020, un modelo que utiliza clases de grupos de residuos (RCC), construido a partir de las bases de datos 3DID y Negatome, dio como resultado un 96-99% de instancias clasificadas correctamente de interacciones proteína-proteína. [58] Los CCR son un espacio vectorial computacional que imita el espacio de pliegues de proteínas e incluye todos los conjuntos de residuos que se ponen en contacto simultáneamente, que pueden usarse para analizar la relación estructura-función de las proteínas y la evolución. [59]
Bases de datos
La identificación a gran escala de los PPI generó cientos de miles de interacciones, que se recopilaron en bases de datos biológicas especializadas que se actualizan continuamente para proporcionar interactomas completos . La primera de estas bases de datos fue la Base de datos de proteínas que interactúan (DIP) . [60] Desde entonces, el número de bases de datos públicas ha ido en aumento. Las bases de datos se pueden subdividir en bases de datos primarias, metadatos y bases de datos de predicción. [1]
Las bases de datos primarias recopilan información sobre los IBP publicados cuya existencia se ha demostrado mediante métodos experimentales a pequeña o gran escala. Ejemplos: DIP , base de datos de la red de interacción biomolecular (BIND), repositorio general biológico para conjuntos de datos de interacción ( BioGRID ), base de datos de referencia de proteínas humanas (HPRD), base de datos de interacción molecular IntAct, base de datos de interacciones moleculares (MINT), recurso de interacción de proteínas MIPS en levaduras -MPact) y MIPS Mammalian Protein-Protein Interaction Database (MIPS-MPPI). [1]
Las metabase de datos normalmente son el resultado de la integración de información de bases de datos primarias, pero también pueden recopilar algunos datos originales. Ejemplos: Agile Protein Interactomes Dataserver (APID), [61] Base de datos de interacción de proteínas microbianas (MPIDB), [62] Plataforma de análisis de redes de interacción de proteínas (PINA), (GPS-Prot), [63] y Wiki-Pi. [64]
Las bases de datos de predicción incluyen muchos PPI que se predicen mediante varias técnicas (artículo principal). Ejemplos: Base de datos de predicción de interacciones proteína-proteína humana (PIP), [65] Base de datos de interacción interloga (I2D), Interacciones proteína-proteína conocidas y previstas (STRING-db) e Interactivo humano unificado (UniHI). [1]
Todos los métodos computacionales antes mencionados dependen de bases de datos fuente cuyos datos se pueden extrapolar para predecir nuevas interacciones proteína-proteína . La cobertura difiere mucho entre las bases de datos. En general, las bases de datos primarias tienen la menor cantidad de interacciones de proteínas totales registradas, ya que no integran datos de muchas otras bases de datos, mientras que las bases de datos de predicción tienen más porque incluyen otras formas de evidencia además de la experimental. Por ejemplo, la base de datos primaria IntAct tiene 572,063 interacciones, [66] la metabase de datos APID tiene 678,000 interacciones, [67] y la base de datos predictiva STRING tiene 25,914,693 interacciones. [68] Sin embargo, es importante señalar que algunas de las interacciones en la base de datos STRING solo se predicen mediante métodos computacionales como el contexto genómico y no se verifican experimentalmente.
Redes de interacción
La información que se encuentra en las bases de datos de PPI respalda la construcción de redes de interacción. Aunque la red PPI de una proteína de consulta determinada se puede representar en libros de texto, los diagramas de PPI de células completas son francamente complejos y difíciles de generar. [69]
Un ejemplo de un mapa de interacción molecular producido manualmente es el mapa de control del ciclo celular de 1999 de Kurt Kohn. [70] Basándose en el mapa de Kohn, Schwikowski et al. en 2000 publicó un artículo sobre los PPI en levadura, que vinculaba 1.548 proteínas que interactuaban determinadas por el cribado de dos híbridos. Utilizaron un método de dibujo de gráficos en capas para encontrar una ubicación inicial de los nodos y luego mejoraron el diseño utilizando un algoritmo basado en la fuerza. [71] [72]
Se han desarrollado herramientas bioinformáticas para simplificar la difícil tarea de visualizar redes de interacción molecular y complementarlas con otros tipos de datos. Por ejemplo, Cytoscape es un software de código abierto ampliamente utilizado y actualmente hay muchos complementos disponibles. [1] [73] El software Pajek es ventajoso para la visualización y el análisis de redes muy grandes. [74]
La identificación de módulos funcionales en redes PPI es un desafío importante en bioinformática. Los módulos funcionales son un conjunto de proteínas que están altamente conectadas entre sí en la red PPI. Es un problema casi similar a la detección de comunidades en las redes sociales . Existen algunos métodos como los módulos Jactive [75] y MoBaS. [76] Los módulos de Jactive integran la red PPI y los datos de expresión génica, mientras que MoBaS integra la red PPI y los estudios de asociación del genoma amplio .
La conciencia de las funciones principales de los IBP en numerosos procesos fisiológicos y patológicos ha estado impulsando el desafío de desentrañar muchos interactomas. Ejemplos de interactomas publicados son el interactoma DREAM específico de tiroides [77] y el interactoma PP1α en el cerebro humano. [78]
Las relaciones proteína-proteína a menudo son el resultado de múltiples tipos de interacciones o se deducen de diferentes enfoques, incluida la colocalización, la interacción directa, la interacción genética supresora, la interacción genética aditiva, la asociación física y otras asociaciones. [79]
Redes de interacción firmadas
Las interacciones proteína-proteína a menudo dan como resultado que una de las proteínas que interactúan sea "activada" o "reprimida". Dichos efectos pueden indicarse en una red PPI mediante "signos" (por ejemplo, "activación" o "inhibición"). Aunque estos atributos se han agregado a las redes durante mucho tiempo, [81] Vinayagam et al. (2014) acuñó el término Red firmada para ellos. Las redes firmadas a menudo se expresan etiquetando la interacción como positiva o negativa. Una interacción positiva es aquella en la que la interacción da como resultado la activación de una de las proteínas. Por el contrario, una interacción negativa indica que una de las proteínas está inactivada. [82]
Las redes de interacción proteína-proteína a menudo se construyen como resultado de experimentos de laboratorio como las dos pantallas híbridas de levadura o las técnicas de purificación por afinidad y posterior espectrometría de masas. [83] Sin embargo, estos métodos no proporcionan la capa de información necesaria para determinar qué tipo de interacción está presente para poder atribuir signos a los diagramas de red.
Pantallas de interferencia de ARN
Las pantallas de interferencia de ARN (ARNi) (represión de proteínas individuales entre la transcripción y la traducción) son un método que se puede utilizar en el proceso de proporcionar señales a las interacciones proteína-proteína. Se reprimen las proteínas individuales y se analizan los fenotipos resultantes. Una relación fenotípica correlativa (es decir, donde la inhibición de cualquiera de las dos proteínas da como resultado el mismo fenotipo) indica una relación positiva o activante. Los fenotipos que no se correlacionan (es decir, cuando la inhibición de cualquiera de las dos proteínas da como resultado dos fenotipos diferentes) indican una relación negativa o inactivante. Si la proteína A depende de la proteína B para la activación, la inhibición de la proteína A o B dará como resultado que una célula pierda el servicio que proporciona la proteína A y los fenotipos serán los mismos para la inhibición de A o B. Si , sin embargo, la proteína A es inactivada por la proteína B, entonces los fenotipos diferirán dependiendo de qué proteína está inhibida (inhibe la proteína B y ya no puede inactivar la proteína A dejando A activa, pero inactiva A y no hay nada para que B active ya que A es inactivo y el fenotipo cambia). Es necesario realizar múltiples exámenes de ARNi para designar de manera confiable un signo para una determinada interacción proteína-proteína. Vinayagam y col. Quienes idearon esta técnica afirman que se requieren un mínimo de nueve exámenes de ARNi con un aumento de la confianza a medida que se realizan más exámenes. [82]
Como dianas terapéuticas
La modulación de PPI es un desafío y está recibiendo una atención cada vez mayor por parte de la comunidad científica. [84] Varias propiedades de los PPI, como los sitios alostéricos y los puntos calientes, se han incorporado a las estrategias de diseño de fármacos. [85] [86] La relevancia de los IBP como posibles dianas terapéuticas para el desarrollo de nuevos tratamientos es particularmente evidente en el cáncer, con varios ensayos clínicos en curso en esta área. El consenso entre estos objetivos prometedores se denota, no obstante, en los medicamentos ya disponibles en el mercado para tratar una multitud de enfermedades. Algunos ejemplos son Tirobifan, inhibidor de la glicoproteína IIb / IIIa, utilizado como fármaco cardiovascular, y Maraviroc, inhibidor de la interacción CCR5-gp120, utilizado como fármaco anti-VIH. [87] Recientemente, [ ¿cuándo? ] Amit Jaiswal y otros pudieron desarrollar 30 péptidos utilizando estudios de interacción proteína-proteína para inhibir el reclutamiento de telomerasa hacia los telómeros. [88] [89]
Ver también
- Interacciones glucano-proteína
- 3did
- Allostery
- Red biológica
- Máquinas biológicas
- Catálisis enzimática
- Interactoma humano
- Complejo multiproteico
- Dinámica del dominio de proteínas
- Flexibilidad proteica
- Estructura proteica
- Predicción de la interacción proteína-proteína
- Detección de interacciones proteína-proteína
- Biologia de sistemas
Referencias
- ↑ a b c d e f g De Las Rivas J, Fontanillo C (junio de 2010). "Esenciales de interacciones proteína-proteína: conceptos clave para construir y analizar redes interactomas" . PLOS Biología Computacional . 6 (6): e1000807. Código bibliográfico : 2010PLSCB ... 6E0807D . doi : 10.1371 / journal.pcbi.1000807 . PMC 2891586 . PMID 20589078 .
- ^ a b Titeca, Kevin; Lemmens, Irma; Tavernier, Jan; Eyckerman, Sven (29 de junio de 2018). "Descubrimiento de interacciones proteína-proteína celular: oportunidades y estrategias tecnológicas" . Revisiones de espectrometría de masas . 38 (1): 79-111. doi : 10.1002 / mas.21574 . ISSN 0277-7037 . PMID 29957823 .
- ^ Herce HD, Deng W, Helma J, Leonhardt H, Cardoso MC (2013). "Visualización y alteración dirigida de interacciones de proteínas en células vivas" . Comunicaciones de la naturaleza . 4 : 2660. Bibcode : 2013NatCo ... 4.2660H . doi : 10.1038 / ncomms3660 . PMC 3826628 . PMID 24154492 .
- ^ a b Mashaghi, A .; et al. (2004). "Investigación de una red de complejos de proteínas". Revista física europea . 41 (1): 113–121. arXiv : cond-mat / 0304207 . Código Bibliográfico : 2004EPJB ... 41..113M . doi : 10.1140 / epjb / e2004-00301-0 . S2CID 9233932 .
- ^ Hanukoglu I (1996). "Proteínas de transferencia de electrones de los sistemas del citocromo P450". Funciones fisiológicas del citocromo P450 en relación con la estructura y la regulación (PDF) . Adv. Mol. Cell Biol . Avances en Biología Molecular y Celular. 14 . págs. 29–55. doi : 10.1016 / S1569-2558 (08) 60339-2 . ISBN 9780762301133.
- ^ Brandt ME, Vickery LE (agosto de 1993). "Interacciones de par de carga que estabilizan complejos ferredoxina-ferredoxina reductasa. Identificación por mutaciones complementarias específicas del sitio" . La revista de química biológica . 268 (23): 17126–30. doi : 10.1016 / S0021-9258 (19) 85311-5 . PMID 8349601 .
- ^ Hanukoglu I (2017). "Conservación de las interfaces enzima-coenzima en FAD y NADP que se une a la enzima ubicua de adrenodoxina reductasa-A". Revista de evolución molecular . 85 (5): 205–218. Código Bib : 2017JMolE..85..205H . doi : 10.1007 / s00239-017-9821-9 . PMID 29177972 . S2CID 7120148 .
- ^ Cooper G (2000). La célula: un enfoque molecular (2ª ed.). Washington DC: Prensa de ASM. ISBN 978-0-87893-106-4.[ página necesaria ]
- ^ a b c d e Jones S, Thornton JM (enero de 1996). "Principios de las interacciones proteína-proteína" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (1): 13-20. Código Bibliográfico : 1996PNAS ... 93 ... 13J . doi : 10.1073 / pnas.93.1.13 . PMC 40170 . PMID 8552589 .
- ^ Qin K, Sethi PR, Lambert NA (agosto de 2008). "Abundancia y estabilidad de complejos que contienen receptores acoplados a proteína G inactivos y proteínas G" . Revista FASEB . 22 (8): 2920–7. doi : 10.1096 / fj.08-105775 . PMC 2493464 . PMID 18434433 .
- ^ a b Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (agosto de 2011). "Premontaje en estado inactivo de receptores acoplados G (q) y heterotrímeros G (q)" . Biología química de la naturaleza . 7 (10): 740–7. doi : 10.1038 / nchembio.642 . PMC 3177959 . PMID 21873996 .
- ^ Malhis N, Gsponer J (junio de 2015). "Identificación computacional de MoRFs en secuencias de proteínas" . Bioinformática . 31 (11): 1738–44. doi : 10.1093 / bioinformatics / btv060 . PMC 4443681 . PMID 25637562 .
- ^ a b Westermarck J, Ivaska J, Corthals GL (julio de 2013). "Identificación de interacciones proteicas implicadas en la señalización celular" . Proteómica molecular y celular . 12 (7): 1752–63. doi : 10.1074 / mcp.R113.027771 . PMC 3708163 . PMID 23481661 .
- ^ Janin J (diciembre de 1999). "Interfaces húmedas y secas: el papel del disolvente en el reconocimiento proteína-proteína y proteína-ADN". Estructura . 7 (12): R277–9. doi : 10.1016 / s0969-2126 (00) 88333-1 . PMID 10647173 .
- ^ Barillari C, Taylor J, Viner R, Essex JW (marzo de 2007). "Clasificación de moléculas de agua en sitios de unión a proteínas". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 129 (9): 2577–87. doi : 10.1021 / ja066980q . PMID 17288418 .
- ^ Lisova O, Belkadi L, Bedouelle H (abril de 2014). "Interacciones directas e indirectas en el reconocimiento entre un anticuerpo neutralizante cruzado y los cuatro serotipos del virus del dengue". Revista de reconocimiento molecular . 27 (4): 205-14. doi : 10.1002 / jmr.2352 . PMID 24591178 . S2CID 5416842 .
- ^ England P, Brégégère F, Bedouelle H (enero de 1997). "Contribuciones energéticas y cinéticas de residuos de contacto del anticuerpo D1.3 en la interacción con lisozima". Bioquímica . 36 (1): 164–72. CiteSeerX 10.1.1.613.413 . doi : 10.1021 / bi961419y . PMID 8993330 .
- ^ a b Janin J, Chothia C (septiembre de 1990). "La estructura de los sitios de reconocimiento de proteína-proteína" . La revista de química biológica . 265 (27): 16027–30. doi : 10.1016 / S0021-9258 (17) 46181-3 . PMID 2204619 .
- ^ a b Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002). Biología molecular de la célula (4ª ed.). Nueva York: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3218-3.[ página necesaria ]
- ^ Kendrew JC, Bodo G, Dintzis HM, Parrish RG, Wyckoff H, Phillips DC (marzo de 1958). "Un modelo tridimensional de la molécula de mioglobina obtenido por análisis de rayos X". Naturaleza . 181 (4610): 662–6. Código bibliográfico : 1958Natur.181..662K . doi : 10.1038 / 181662a0 . PMID 13517261 . S2CID 4162786 .
- ^ Cooper DR, Porebski PJ, Chruszcz M, Minor W (agosto de 2011). "Cristalografía de rayos X: evaluación y validación de complejos de proteína-molécula pequeña para el descubrimiento de fármacos" . Opinión de expertos sobre el descubrimiento de fármacos . 6 (8): 771–782. doi : 10.1517 / 17460441.2011.585154 . PMC 3138648 . PMID 21779303 .
- ^ Wand AJ, Englander SW (agosto de 1996). "Complejos proteicos estudiados por espectroscopia de RMN" . Opinión Actual en Biotecnología . 7 (4): 403–8. doi : 10.1016 / s0958-1669 (96) 80115-7 . PMC 3442359 . PMID 8768898 .
- ^ Vinogradova O, Qin J (2012). La RMN como herramienta única en la evaluación y determinación compleja de interacciones proteína-proteína débiles . Temas de Química Actual . 326 . págs. 35–45. doi : 10.1007 / 128_2011_216 . ISBN 978-3-642-28916-3. PMC 3676910 . PMID 21809187 .
- ^ a b c d e f g h Berridge, MJ (2012). "Biología de la señalización celular: Módulo 6 - Aspectos espaciales y temporales de la señalización". Revista bioquímica . 6 : csb0001006. doi : 10.1042 / csb0001006 .
- ^ Yan C, Wu F, Jernigan RL, Dobbs D, Honavar V (enero de 2008). "Caracterización de interfaces proteína-proteína" . El diario de proteínas . 27 (1): 59–70. doi : 10.1007 / s10930-007-9108-x . PMC 2566606 . PMID 17851740 .
- ^ Jones S, Thornton JM (septiembre de 1997). "Análisis de sitios de interacción proteína-proteína mediante parches de superficie". Revista de Biología Molecular . 272 (1): 121–32. doi : 10.1006 / jmbi.1997.1234 . PMID 9299342 .
- ^ Chothia C, Janin J (agosto de 1975). "Principios del reconocimiento proteína-proteína". Naturaleza . 256 (5520): 705–8. Código bibliográfico : 1975Natur.256..705C . doi : 10.1038 / 256705a0 . PMID 1153006 . S2CID 4292325 .
- ^ Phizicky EM, Fields S (marzo de 1995). "Interacciones proteína-proteína: métodos de detección y análisis" . Revisiones microbiológicas . 59 (1): 94-123. doi : 10.1128 / MMBR.59.1.94-123.1995 . PMC 239356 . PMID 7708014 .
- ^ "La base de datos de interacción proteína-proteína de mamíferos MIPS" . Consultado el 2 de enero de 2021 .
- ^ Terentiev AA, Moldogazieva NT, Shaitan KV (diciembre de 2009). "Proteómica dinámica en el modelado de la célula viva. Interacciones proteína-proteína". Bioquímica. Biokhimiia . 74 (13): 1586–607. doi : 10.1134 / s0006297909130112 . PMID 20210711 . S2CID 19815231 .
- ^ a b c Wodak SJ, Vlasblom J, Turinsky AL, Pu S (diciembre de 2013). "Redes de interacción proteína-proteína: las riquezas desconcertantes". Opinión actual en biología estructural . 23 (6): 941–53. doi : 10.1016 / j.sbi.2013.08.002 . PMID 24007795 .
- ^ Banerjee S, Velásquez-Zapata V, Fuerst G, Elmore JM, Wise RP (diciembre de 2020). "NGPINT: un software de interacción proteína-proteína de próxima generación" . Sesiones informativas en bioinformática . doi : 10.1093 / bib / bbaa351 . PMID 33367498 .
- ^ Velásquez-Zapata V, Elmore JM, Banerjee S, Dorman K, Wise RP (abril de 2021). "El análisis de dos híbridos de levadura de próxima generación con Y2H-SCORES identifica nuevos interactores del receptor inmune MLA" . PLOS Biología Computacional . 23 (4): e1008890. doi : 10.1371 / journal.pcbi.1008890 . PMC 8046355 . PMID 33798202 .
- ^ Rajagopala SV, Sikorski P, Caufield JH, Tovchigrechko A, Uetz P (diciembre de 2012). "Estudio de complejos de proteínas mediante el sistema de dos híbridos de levadura" . Métodos . 58 (4): 392–9. doi : 10.1016 / j.ymeth.2012.07.015 . PMC 3517932 . PMID 22841565 .
- ^ a b Stelzl U, Wanker EE (diciembre de 2006). "El valor de las redes de interacción proteína-proteína de alta calidad para la biología de sistemas". Opinión actual en biología química . 10 (6): 551–8. doi : 10.1016 / j.cbpa.2006.10.005 . PMID 17055769 .
- ^ a b c Petschnigg J, Snider J, Stagljar I (febrero de 2011). "Tecnologías de investigación en proteómica interactiva: avances y aplicaciones recientes". Opinión Actual en Biotecnología . 22 (1): 50–8. doi : 10.1016 / j.copbio.2010.09.001 . PMID 20884196 .
- ^ Venkatesan K, Rual JF, Vazquez A, Stelzl U, Lemmens I, Hirozane-Kishikawa T, Hao T, Zenkner M, Xin X, Goh KI, Yildirim MA, Simonis N, Heinzmann K, Gebreab F, Sahalie JM, Cevik S, Simon C, de Smet AS, Dann E, Smolyar A, Vinayagam A, Yu H, Szeto D, Borick H, Dricot A, Klitgord N, Murray RR, Lin C, Lalowski M, Timm J, Rau K, Boone C, Braun P, Cusick ME, Roth FP, Hill DE, Tavernier J, Wanker EE, Barabási AL, Vidal M (2009). "Un marco empírico para el mapeo de interactomas binarios" . Métodos Nat . 6 (1): 83–90. doi : 10.1038 / nmeth.1280 . PMC 2872561 . PMID 19060904 .
- ^ Battesti A, Bouveret E (diciembre de 2012). "El sistema bacteriano de dos híbridos basado en la reconstitución de adenilato ciclasa en Escherichia coli" . Métodos . 58 (4): 325–34. doi : 10.1016 / j.ymeth.2012.07.018 . PMID 22841567 .
- ^ Brettner LM, Masel J (septiembre de 2012). "La pegajosidad de la proteína, en lugar del número de interacciones proteína-proteína funcionales, predice el ruido de expresión y la plasticidad en la levadura" . Biología de sistemas BMC . 6 : 128. doi : 10.1186 / 1752-0509-6-128 . PMC 3527306 . PMID 23017156 .
- ^ Ramachandran N, Hainsworth E, Bhullar B, Eisenstein S, Rosen B, Lau AY, Walter JC, LaBaer J (julio de 2004). "Microarrays de proteínas de autoensamblaje" . Ciencia . 305 (5680): 86–90. Código Bibliográfico : 2004Sci ... 305 ... 86R . doi : 10.1126 / science.1097639 . PMID 15232106 . S2CID 20936301 .
- ^ Ramachandran N, Raphael JV, Hainsworth E, Demirkan G, Fuentes MG, Rolfs A, Hu Y, LaBaer J (junio de 2008). "Matrices de proteínas funcionales de autoensamblaje de alta densidad de próxima generación" . Métodos de la naturaleza . 5 (6): 535–8. doi : 10.1038 / nmeth.1210 . PMC 3070491 . PMID 18469824 .
- ^ Bernstein, H; Edgar, RS; Denhardt, GH (junio de 1965). "Complementación intragénica entre mutantes sensibles a la temperatura del bacteriófago T4D" . Genética . 51 (6): 987–1002. doi : 10.1093 / genetics / 51.6.987 . PMC 1210828 . PMID 14337770 .
- ^ Smallwood S, Cevik B, Moyer SA. Complementación intragénica y oligomerización de la subunidad L de la ARN polimerasa del virus sendai. Virología. 2002; 304 (2): 235-245. doi: 10.1006 / viro.2002.1720
- ^ Rodríguez-Pombo P, Pérez-Cerdá C, Pérez B, Desviat LR, Sánchez-Pulido L, Ugarte M. Hacia un modelo para explicar la complementación intragénica en la proteína heteromultimérica propionil-CoA carboxilasa. Biochim Biophys Acta. 2005; 1740 (3): 489-498. doi: 10.1016 / j.bbadis.2004.10.009
- ^ Crick FH, Orgel LE. La teoría de la complementación interalélica. J Mol Biol. Enero de 1964; 8: 161-5. doi: 10.1016 / s0022-2836 (64) 80156-x. PMID 14149958
- ^ a b Bertolini M, Fenzl K, Kats I, Wruck F, Tippmann F, Schmitt J, Auburger JJ, Tans S, Bukau B, Kramer G. Las interacciones entre proteínas nacientes traducidas por ribosomas adyacentes impulsan el ensamblaje de homómeros. Ciencias. 1 de enero de 2021; 371 (6524): 57-64. doi: 10.1126 / science.abc7151. PMID 33384371
- ^ Jehle H. Fuerzas intermoleculares y especificidad biológica. Proc Natl Acad Sci US A. 1963; 50 (3): 516-524. doi: 10.1073 / pnas.50.3.516
- ^ Eisenberg, David; Sí, Todd O .; Rice, Danny W .; Ng, Ho-Leung; Pellegrini, Matteo; Marcotte, Edward M. (30 de julio de 1999). "Detección de la función de la proteína y las interacciones proteína-proteína de las secuencias del genoma". Ciencia . 285 (5428): 751–753. CiteSeerX 10.1.1.535.9650 . doi : 10.1126 / science.285.5428.751 . ISSN 1095-9203 . PMID 10427000 .
- ^ a b Raman, Karthik (15 de febrero de 2010). "Construcción y análisis de redes de interacción proteína-proteína" . Experimentación automatizada . 2 (1): 2. doi : 10.1186 / 1759-4499-2-2 . ISSN 1759-4499 . PMC 2834675 . PMID 20334628 .
- ^ Badal VD, Kundrotas PJ, Vakser IA (diciembre de 2015). "Minería de texto para el acoplamiento de proteínas" . PLOS Biología Computacional . 11 (12): e1004630. Código bibliográfico : 2015PLSCB..11E4630B . doi : 10.1371 / journal.pcbi.1004630 . PMC 4674139 . PMID 26650466 .
- ^ Papanikolaou N, Pavlopoulos GA, Theodosiou T, Iliopoulos I (marzo de 2015). "Predicciones de interacción proteína-proteína utilizando métodos de minería de texto". Métodos . Minería de textos de literatura biomédica. 74 : 47–53. doi : 10.1016 / j.ymeth.2014.10.026 . PMID 25448298 .
- ^ a b Kotlyar, Max; Rossos, Andrea EM; Jurisica, Igor (diciembre de 2017). "Predicción de interacciones proteína-proteína". Protocolos actuales en bioinformática . 60 (1): 8.2.1–8.2.14. doi : 10.1002 / cpbi.38 . PMID 29220074 .
- ^ a b Ding, Ziyun; Kihara, Daisuke (agosto de 2018). "Métodos computacionales para predecir interacciones proteína-proteína utilizando diversas características de proteínas" . Protocolos actuales en la ciencia de las proteínas . 93 (1): e62. doi : 10.1002 / cpps.62 . PMC 6097941 . PMID 29927082 .
- ^ a b Sarkar, Debasree; Saha, Sudipto (septiembre de 2019). "Técnicas de aprendizaje automático para la predicción de interacciones proteína-proteína". Revista de Biociencias . 44 (4): 104. doi : 10.1007 / s12038-019-9909-z . PMID 31502581 .
- ^ Qi Y, Bar-Joseph Z, Klein-Seetharaman J (mayo de 2006). "Evaluación de diferentes datos biológicos y métodos de clasificación computacional para su uso en la predicción de interacciones de proteínas" . Las proteínas . 63 (3): 490–500. doi : 10.1002 / prot.20865 . PMC 3250929 . PMID 16450363 .
- ^ Qi Y, Dhiman HK, Bhola N, Budyak I, Kar S, Man D, Dutta A, Tirupula K, Carr BI, Grandis J, Bar-Joseph Z, Klein-Seetharaman J (December 2009). "Systematic prediction of human membrane receptor interactions". Proteomics. 9 (23): 5243–55. doi:10.1002/pmic.200900259. PMC 3076061. PMID 19798668.
- ^ a b Ganapathiraju MK, Thahir M, Handen A, Sarkar SN, Sweet RA, Nimgaonkar VL, Loscher CE, Bauer EM, Chaparala S (April 2016). "Schizophrenia interactome with 504 novel protein-protein interactions". NPJ Schizophrenia. 2: 16012. doi:10.1038/npjschz.2016.12. PMC 4898894. PMID 27336055.
- ^ Poot Velez, Albros Hermes; Fontove, Fernando; Del Rio, Gabriel (6 July 2020). "Protein–Protein Interactions Efficiently Modeled by Residue Cluster Classes". International Journal of Molecular Sciences. 21 (13): 4787. doi:10.3390/ijms21134787. PMC 7370293. PMID 32640745.
- ^ Corral-Corral, Ricardo; Chavez, Edgar; Del Rio, Gabriel (December 2015). "Machine Learnable Fold Space Representation based on Residue Cluster Classes". Computational Biology and Chemistry. 59: 1–7. doi:10.1016/j.compbiolchem.2015.07.010. PMID 26366526.
- ^ Xenarios I, Rice DW, Salwinski L, Baron MK, Marcotte EM, Eisenberg D (January 2000). "DIP: the database of interacting proteins". Nucleic Acids Research. 28 (1): 289–91. doi:10.1093/nar/28.1.289. PMC 102387. PMID 10592249.
- ^ Alonso-López D, Gutiérrez MA, Lopes KP, Prieto C, Santamaría R, De Las Rivas J (July 2016). "APID interactomes: providing proteome-based interactomes with controlled quality for multiple species and derived networks". Nucleic Acids Research. 44 (W1): W529–35. doi:10.1093/nar/gkw363. PMC 4987915. PMID 27131791.
- ^ Goll J, Rajagopala SV, Shiau SC, Wu H, Lamb BT, Uetz P (August 2008). "MPIDB: the microbial protein interaction database". Bioinformatics. 24 (15): 1743–4. doi:10.1093/bioinformatics/btn285. PMC 2638870. PMID 18556668.
- ^ Fahey M, Brewer, M (2011). "GPS-Prot: A web-based visualization platform for integrating host-pathogen interaction data". BMC Bioinformatics. 12: 238. doi:10.1186/1471-2105-12-298. PMC 3213248. PMID 21777475.
- ^ Orii N, Ganapathiraju MK (2012). "Wiki-pi: a web-server of annotated human protein-protein interactions to aid in discovery of protein function". PLOS ONE. 7 (11): e49029. Bibcode:2012PLoSO...749029O. doi:10.1371/journal.pone.0049029. PMC 3509123. PMID 23209562.
- ^ McDowall MD, Scott MS, Barton GJ (January 2009). "PIPs: human protein-protein interaction prediction database". Nucleic Acids Research. 37 (Database issue): D651–6. doi:10.1093/nar/gkn870. PMC 2686497. PMID 18988626.
- ^ IntAct. "Proteins, Interactions, Binary interactions and n-ary interactions". www.ebi.ac.uk. Retrieved 19 November 2018.
- ^ "Agile Protein Interactomes DataServer: About APID".
- ^ "STRING: functional protein association networks". string-db.org. Retrieved 19 November 2018.
- ^ Sprinzak, Einat; Sattath, Shmuel; Margalit, Hanah (2003). "How Reliable are Experimental Protein–Protein Interaction Data?". Journal of Molecular Biology. 327 (5): 919–923. doi:10.1016/S0022-2836(03)00239-0. PMID 12662919. Retrieved 2 January 2021.
- ^ Schwikowski B, Uetz P, Fields S (December 2000). "A network of protein-protein interactions in yeast". Nature Biotechnology. 18 (12): 1257–61. doi:10.1038/82360. PMID 11101803. S2CID 3009359.
- ^ Rigaut G, Shevchenko A, Rutz B, Wilm M, Mann M, Séraphin B (October 1999). "A generic protein purification method for protein complex characterization and proteome exploration". Nature Biotechnology. 17 (10): 1030–2. doi:10.1038/13732. PMID 10504710. S2CID 663553.
- ^ Prieto C, De Las Rivas J (July 2006). "APID: Agile Protein Interaction DataAnalyzer". Nucleic Acids Research. 34 (Web Server issue): W298–302. doi:10.1093/nar/gkl128. PMC 1538863. PMID 16845013.
- ^ Kohl M, Wiese S, Warscheid B (2011). "Cytoscape: Software for Visualization and Analysis of Biological Networks". Data Mining in Proteomics. Methods in Molecular Biology. 696. pp. 291–303. doi:10.1007/978-1-60761-987-1_18. ISBN 978-1-60761-986-4. PMID 21063955.
- ^ Raman K (February 2010). "Construction and analysis of protein-protein interaction networks". Automated Experimentation. 2 (1): 2. doi:10.1186/1759-4499-2-2. PMC 2834675. PMID 20334628.
- ^ Ideker T, Ozier O, Schwikowski B, Siegel AF (1 January 2002). "Discovering regulatory and signalling circuits in molecular interaction networks". Bioinformatics. 18 Suppl 1: S233–40. doi:10.1093/bioinformatics/18.suppl_1.s233. PMID 12169552.
- ^ Ayati M, Erten S, Chance MR, Koyutürk M (30 June 2015). "MOBAS: identification of disease-associated protein subnetworks using modularity-based scoring". EURASIP Journal on Bioinformatics and Systems Biology. 2015 (1): 7. doi:10.1186/s13637-015-0025-6. ISSN 1687-4153. PMC 5270451. PMID 28194175.
- ^ Rivas M, Villar D, González P, Dopazo XM, Mellstrom B, Naranjo JR (August 2011). "Building the DREAM interactome". Science China Life Sciences. 54 (8): 786–92. doi:10.1007/s11427-011-4196-4. PMID 21786202.
- ^ Esteves SL, Domingues SC, da Cruz e Silva OA, Fardilha M, da Cruz e Silva EF (2012). "Protein phosphatase 1α interacting proteins in the human brain". OMICS. 16 (1–2): 3–17. doi:10.1089/omi.2011.0041. PMC 3275796. PMID 22321011.
- ^ De Domenico M, Nicosia V, Arenas A, Latora V (April 2015). "Structural reducibility of multilayer networks". Nature Communications. 6: 6864. arXiv:1405.0425. Bibcode:2015NatCo...6.6864D. doi:10.1038/ncomms7864. PMID 25904309.
- ^ Fischer B, Sandmann T, Horn T, Billmann M, Chaudhary V, Huber W, Boutros M (March 2015). "A map of directional genetic interactions in a metazoan cell". eLife. 4. doi:10.7554/eLife.05464. PMC 4384530. PMID 25748138.
- ^ Ideker T., Tan K. & Uetz P. (2005) Visualization and integration of protein-protein interactions. In: Golemis, E. (ed.) Protein-Protein Interactions – A Molecular Cloning Manual, 2nd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press.
- ^ a b Vinayagam A, Zirin J, Roesel C, Hu Y, Yilmazel B, Samsonova AA, Neumüller RA, Mohr SE, Perrimon N (January 2014). "Integrating protein-protein interaction networks with phenotypes reveals signs of interactions". Nature Methods. 11 (1): 94–9. doi:10.1038/nmeth.2733. PMC 3877743. PMID 24240319.
- ^ Chen GI, Gingras AC (July 2007). "Affinity-purification mass spectrometry (AP-MS) of serine/threonine phosphatases". Methods. 42 (3): 298–305. doi:10.1016/j.ymeth.2007.02.018. PMID 17532517.
- ^ Laraia L, McKenzie G, Spring DR, Venkitaraman AR, Huggins DJ (June 2015). "Overcoming Chemical, Biological, and Computational Challenges in the Development of Inhibitors Targeting Protein-Protein Interactions". Chemistry & Biology. 22 (6): 689–703. doi:10.1016/j.chembiol.2015.04.019. PMC 4518475. PMID 26091166.
- ^ Arkin MR, Wells JA (April 2004). "Small-molecule inhibitors of protein-protein interactions: progressing towards the dream". Nature Reviews. Drug Discovery. 3 (4): 301–17. doi:10.1038/nrd1343. PMC 4179228. PMID 15060526. S2CID 13879559.
- ^ Chen J, Sawyer N, Regan L (April 2013). "Protein-protein interactions: general trends in the relationship between binding affinity and interfacial buried surface area". Protein Science. 22 (4): 510–5. doi:10.1002/pro.2230. PMC 3610057. PMID 23389845.
- ^ Ivanov AA, Khuri FR, Fu H (July 2013). "Targeting protein-protein interactions as an anticancer strategy". Trends in Pharmacological Sciences. 34 (7): 393–400. doi:10.1016/j.tips.2013.04.007. PMC 3773978. PMID 23725674.
- ^ Jaiswal A, Lakshmi PT (9 September 2014). "Molecular inhibition of telomerase recruitment using designer peptides: an in silico approach". Journal of Biomolecular Structure & Dynamics. 33 (7): 1442–59. doi:10.1080/07391102.2014.953207. PMID 25204447. S2CID 27293727.
- ^ Jaiswal A (2014). "AtTRB1–3 Mediates Structural Changes in AtPOT1b to Hold ssDNA". ISRN Structural Biology. 2014: 1–16. doi:10.1155/2014/827201.
Otras lecturas
- Stark C, Breitkreutz BJ, Reguly T, Boucher L, Breitkreutz A, Tyers M (January 2006). "BioGRID: a general repository for interaction datasets". Nucleic Acids Research. 34 (Database issue): D535–9. doi:10.1093/nar/gkj109. PMC 1347471. PMID 16381927.
- Peri S, Navarro JD, Kristiansen TZ, Amanchy R, Surendranath V, Muthusamy B, Gandhi TK, Chandrika KN, Deshpande N, Suresh S, Rashmi BP, Shanker K, Padma N, Niranjan V, Harsha HC, Talreja N, Vrushabendra BM, Ramya MA, Yatish AJ, Joy M, Shivashankar HN, Kavitha MP, Menezes M, Choudhury DR, Ghosh N, Saravana R, Chandran S, Mohan S, Jonnalagadda CK, Prasad CK, Kumar-Sinha C, Deshpande KS, Pandey A (January 2004). "Human protein reference database as a discovery resource for proteomics". Nucleic Acids Research. 32 (Database issue): D497–501. doi:10.1093/nar/gkh070. PMC 308804. PMID 14681466.
- Hermjakob H, Montecchi-Palazzi L, Lewington C, Mudali S, Kerrien S, Orchard S, Vingron M, Roechert B, Roepstorff P, Valencia A, Margalit H, Armstrong J, Bairoch A, Cesareni G, Sherman D, Apweiler R (January 2004). "IntAct: an open source molecular interaction database". Nucleic Acids Research. 32 (Database issue): D452–5. doi:10.1093/nar/gkh052. PMC 308786. PMID 14681455.
- Chatr-aryamontri A, Ceol A, Palazzi LM, Nardelli G, Schneider MV, Castagnoli L, Cesareni G (January 2007). "MINT: the Molecular INTeraction database". Nucleic Acids Research. 35 (Database issue): D572–4. doi:10.1093/nar/gkl950. PMC 1751541. PMID 17135203.
- Güldener U, Münsterkötter M, Oesterheld M, Pagel P, Ruepp A, Mewes HW, Stümpflen V (January 2006). "MPact: the MIPS protein interaction resource on yeast". Nucleic Acids Research. 34 (Database issue): D436–41. doi:10.1093/nar/gkj003. PMC 1347366. PMID 16381906.
- Pagel P, Kovac S, Oesterheld M, Brauner B, Dunger-Kaltenbach I, Frishman G, Montrone C, Mark P, Stümpflen V, Mewes HW, Ruepp A, Frishman D (March 2005). "The MIPS mammalian protein-protein interaction database". Bioinformatics. 21 (6): 832–4. doi:10.1093/bioinformatics/bti115. PMID 15531608.
enlaces externos
- Protein-Protein Interaction Databases
- Library of Modulators of Protein–Protein Interactions (PPI)
- Proteins and Enzymes at Curlie
- Casado-Vela J, Matthiesen R, Sellés S, Naranjo JR (May 2013). "Protein-Protein Interactions: Gene Acronym Redundancies and Current Limitations Precluding Automated Data Integration". Proteomes. 1 (1): 3–24. doi:10.3390/proteomes1010003. PMC 5314489. PMID 28250396.