La guanilil ciclasa soluble ( sGC ) es el único receptor conocido del óxido nítrico , NO. Es soluble, es decir, completamente intracelular. En particular, esta enzima participa en la vasodilatación . En humanos, está codificado por los genes GUCY1A2 , GUCY1A3 , GUCY1B2 y GUCY1B3 .
Guanilato ciclasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 4.6.1.2 | |||||||
No CAS. | 9054-75-5 | |||||||
Alt. nombres | Guanil ciclasa, Guanilil ciclasa | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Está clasificado con el número CE 4.6.1.2. [1]
Estructura
sGC es un heterodímero compuesto por una subunidad alfa (1, 2) y una subunidad beta de unión a hemo (1, 2). Cada subunidad consta de cuatro dominios: un dominio HNOX N-terminal, un dominio similar a PAS, un dominio de espiral y un dominio catalítico C-terminal. La enzima de mamífero contiene un hemo por dímero, con un ligando de histidina proximal ubicado en el dominio HNOX de la subunidad beta 1. En su forma de Fe (II), este resto hemo es el objetivo del óxido nítrico , que es sintetizado por las células endoteliales después de una estimulación adecuada. La unión de óxido nítrico al hemo da como resultado la activación del dominio catalítico C-terminal, que produce cGMP a partir de GTP.
El dominio HNOX (unión de óxido nítrico / oxígeno hem) de la subunidad beta de sGC contiene el grupo hemo protésico y es parte de una familia de proteínas sensoras relacionadas que se encuentran en una amplia gama de organismos. El dominio HNOX usa el hemo unido para detectar ligandos gaseosos tales como óxido nítrico, oxígeno y / o posiblemente monóxido de carbono. Si bien el dominio HNOX de sGC no tiene estructura disponible, se han cristalizado varios dominios HNOX bacterianos (códigos pdb 1U55, 1XBN, 2O09 y otros).
sGC también contiene un dominio regulador de tipo PAS. El dominio PAS es un dominio sensor que se ha encontrado en una gran variedad de proteínas y puede trabajar junto con una variedad de proteínas, el nombre de las tres primeras proteínas en las que se encontró (proteína del reloj de período, proteína ARNT y proteína de mente única). de grupos protésicos como sensor para una variedad de condiciones, incluida la luz, el estrés oxidativo o los gases diatómicos. En el caso de sGC, el dominio PAS media la formación de heterodímeros y puede desempeñar un papel en la propagación de la señal desde el dominio HNOX al dominio de guanilato ciclasa catalítica. Si bien el dominio PAS de sGC no tiene estructura disponible, el dominio PAS de una proteína con alta homología de secuencia con sGC se ha cristalizado (código pdb 2P04).
El dominio PAS de sGC es seguido por una región de espiral extendida, que contiene un segmento llamado hélice de señalización, que se encuentra en una variedad de proteínas de señalización. Se ha determinado la estructura cristalina de la región en espiral de la subunidad beta de sGC (código pdb 3HLS).
El dominio de guanilato ciclasa de 250 residuos en el extremo C-terminal de sGC está altamente conservado en guanilil ciclasas solubles y unidas a membrana, y comparte una homología significativa con los dominios catalíticos de muchas adenilil ciclasas. En 2008, se informaron las primeras estructuras de un dominio de guanilato ciclasa bacteriana (código pdb 2W01) y un dominio catalítico de guanilato ciclasa sGC (código pdb 3ET6). A finales de 2009, se informó sobre la estructura cristalina de un dominio catalítico de guanilato ciclasa humana, el de la subunidad beta (código pdb 2WZ1).
Queda por determinar la estructura completa de los dominios ensamblados de sGC.
Regulación
El NO conduce a un aumento de al menos 200 veces en la actividad de sGC. Debido a que el óxido nítrico tiene un orbital pi * parcialmente lleno, la unión posterior prefiere una geometría doblada para el complejo hemo-NO. El NO tiene un fuerte efecto trans, en el que el enlace histidina-hierro se debilita cuando la unión del NO deslocaliza los electrones al orbital dz2 hacia el ligando axial. Por tanto, el hemo ferroso que se une al óxido nítrico en la posición distal da un complejo His-Fe-NO que se disocia en un complejo Fe-NO de 5 coordenadas. Sin embargo, la identificación de dos procesos dependientes de [NO] distintos en la activación de sGC ha llevado a la especulación de que un NO proximal es responsable del desplazamiento de histidina, lo que da un complejo intermedio de 6 coordenadas NO-Fe-NO. Dependiendo de la concentración de producto, el intermedio puede entonces disociarse en una de dos formas de 5 coordenadas, la forma ligada con NO distalmente más activa o la forma ligada con NO proximalmente menos activa. Una hipótesis alternativa establece que un segundo sitio de unión no hemo explica el segundo proceso de activación dependiente de NO para dar la enzima completamente activa. [2]
En condiciones de estrés oxidativo, Fe (II) sGC puede oxidarse y perder su hemo. Sin hemo (apo-sGC) ya no responde al NO, pero responde a los llamados compuestos activadores de sGC. Estos últimos se unen al bolsillo hemo vacío y activan la enzima de manera similar a la activación de Fe (II) sGC por NO.
Además, sGC contiene un sitio alostérico, al que se unen los estimuladores de sGC. Potencian la señalización de NO-sGC, de modo que las concentraciones submáximas activas de NO alcanzan una activación máxima de sGC. Por sí solos, los estimuladores de sGC tienen solo un efecto marginal sobre sGC.
Como objetivo de la droga
A febrero de 2017[actualizar], actualmente solo hay un medicamento aprobado por la FDA que se dirige a la sGC. Riociguat (nombre comercial Adempas) es el primer fármaco de una nueva clase de estimuladores de sGC que trata dos formas de hipertensión pulmonar (HP): hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) e hipertensión arterial pulmonar (HAP). [3]
Cinaciguat fue otro estimulador de sGC que no logró demostrar efectividad en ensayos clínicos para la insuficiencia cardíaca aguda descompensada debido a una alta incidencia de eventos hipotensivos inducidos por el tratamiento que requirieron una intervención de emergencia. [4] [5]
Vericiguat (Verquvo) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en enero de 2021. [6] [7] [8]
Referencias
- ^ Soluble + guanilil + ciclasa en los encabezados de temas médicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.(MeSH)
- ^ Offermanns S, Rosenthal W, eds. (2008). "Guanilil ciclasa soluble". Enciclopedia de farmacología molecular . Berlín, Heidelberg: Springer. pp. 1146 -1147. doi : 10.1007 / 978-3-540-38918-7_6754 . ISBN 978-3-540-38916-3.
- ^ "La FDA aprueba Adempas para tratar la hipertensión pulmonar" . Presione Anuncios . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. 8 de octubre de 2013. Archivado desde el original el 3 de febrero de 2017.
- ^ Voors AA, van Veldhuisen DJ (septiembre de 2012). "¿Por qué fallan los medicamentos para la insuficiencia cardíaca aguda?" . Revista europea de insuficiencia cardíaca . 14 (9): 955–6. doi : 10.1093 / eurjhf / hfs122 . PMID 22820315 .
- ^ Erdmann E, Semigran MJ, Nieminen MS, Gheorghiade M, Agrawal R, Mitrovic V, Mebazaa A (enero de 2013). "Cinaciguat, un activador de guanilato ciclasa soluble, descarga el corazón pero también causa hipotensión en insuficiencia cardíaca aguda descompensada" . European Heart Journal . 34 (1): 57–67. doi : 10.1093 / eurheartj / ehs196 . PMID 22778174 .
- ^ "Comprimido de Verquvovericiguat, recubierto con película" . DailyMed . Consultado el 9 de febrero de 2021 .
- ^ "Instantánea de ensayos de drogas: Verquvo" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 8 de febrero de 2021 . Consultado el 8 de febrero de 2021 .
- ^ "Verquvo: medicamentos aprobados por la FDA" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . Consultado el 19 de enero de 2021 .