La evolución somática es la acumulación de mutaciones y epimutaciones en las células somáticas (las células de un cuerpo, a diferencia del germoplasma y las células madre ) durante toda la vida, y los efectos de esas mutaciones y epimutaciones en la aptitud de esas células. Este proceso evolutivo ha sido demostrado por primera vez por los estudios de Bert Vogelstein en cáncer de colon. La evolución somática es importante en el proceso de envejecimiento, así como en el desarrollo de algunas enfermedades, incluido el cáncer.
Selección natural en cáncer
Las células de las neoplasias ( tumores ) premalignas y malignas evolucionan por selección natural . [1] [2] Esto explica cómo se desarrolla el cáncer a partir del tejido normal y por qué ha sido difícil de curar. Hay tres condiciones necesarias y suficientes para la selección natural, todas las cuales se cumplen en una neoplasia:
- Debe haber variación en la población. Las neoplasias son mosaicos de diferentes células mutantes con cambios tanto genéticos como epigenéticos que las distinguen de las células normales.
- Los rasgos variables deben ser heredables. Cuando una célula cancerosa se divide, ambas células hijas heredan las anomalías genéticas y epigenéticas de la célula madre y también pueden adquirir nuevas anomalías genéticas y epigenéticas en el proceso de reproducción celular.
- Esa variación debe afectar la supervivencia o la reproducción ( aptitud ). Si bien muchas de las anomalías genéticas y epigenéticas en las neoplasias son probablemente de evolución neutra , se ha demostrado que muchas aumentan la proliferación de las células mutantes o disminuyen su tasa de muerte ( apoptosis ). [3] (Ver sellos a continuación)
Las células de las neoplasias compiten por recursos, como oxígeno y glucosa, así como por espacio. Por lo tanto, una célula que adquiere una mutación que aumenta su aptitud generará más células hijas que células competidoras que carecen de esa mutación. De esta manera, una población de células mutantes, llamada clon, puede expandirse en la neoplasia. La expansión clonal es la firma de la selección natural en el cáncer.
Las terapias contra el cáncer actúan como una forma de selección artificial, matando las células cancerosas sensibles, pero dejando atrás las células resistentes . A menudo, el tumor volverá a crecer a partir de esas células resistentes, el paciente recaerá y la terapia que se había utilizado anteriormente ya no destruirá las células cancerosas. Esta selección de resistencia es similar a rociar cultivos repetidamente con un pesticida y seleccionar plagas resistentes hasta que el pesticida ya no sea efectivo.
Evolución en sistemas biológicos complejos
Las descripciones modernas de la evolución biológica se desarrollarán típicamente sobre los principales factores que contribuyen a la evolución, como la formación de microambientes locales, la robustez mutacional, la degeneración molecular y la variación genética críptica. [4] Muchos de estos factores que contribuyen a la evolución se han aislado y descrito para el cáncer. [5]
Selección multinivel
El cáncer es un ejemplo clásico de lo que los biólogos evolutivos denominan selección multinivel : a nivel del organismo, el cáncer suele ser fatal, por lo que existe una selección de genes y la organización de los tejidos [6] [7] que suprimen el cáncer. A nivel de la célula, existe una selección para una mayor proliferación y supervivencia celular, de modo que una célula mutante que adquiere una de las características del cáncer [3] (ver más abajo), tendrá una ventaja competitiva sobre las células que no han adquirido la contraste. Por tanto, a nivel de la célula hay selección para el cáncer.
Historia
Pre-Nowell y Cairns
Las primeras ideas sobre la evolución neoplásica provienen de Boveri [8], quien propuso que los tumores se originaban en anomalías cromosómicas transmitidas a las células hijas. En las décadas siguientes, se reconoció que el cáncer tenía un origen clonal asociado con aberraciones cromosómicas. [9] [10] [11] [12]
Los primeros modelos matemáticos del cáncer, de Armitage y Doll , prepararon el escenario para el futuro desarrollo de la teoría evolutiva somática del cáncer. Armitage y Doll explicaron los datos de incidencia de cáncer, en función de la edad, como un proceso de acumulación secuencial de mutaciones somáticas (u otros pasos que limitan la velocidad). [13]
Los avances en la citogenética facilitaron el descubrimiento de anomalías cromosómicas en neoplasias, incluido el cromosoma Filadelfia en la leucemia mielógena crónica [14] y las translocaciones en la leucemia mieloblástica aguda. [15] Se observaron secuencias de cariotipos que se reemplazaban entre sí en un tumor a medida que avanzaba. [16] [17] [18] Los investigadores plantearon la hipótesis de que el cáncer evoluciona en una secuencia de mutaciones cromosómicas y selección [6] [17] [19] [20] y que la terapia puede seleccionar más clones. [21]
Knudson, Cairns y Nowell
En 1971, Knudson publicó la hipótesis de dos resultados para la mutación y el cáncer basada en un análisis estadístico de casos hereditarios y esporádicos de retinoblastoma. [22] Postuló que el retinoblastoma se desarrolló como consecuencia de dos mutaciones; uno de los cuales podría ser heredado o somático seguido de una segunda mutación somática. Los estudios citogenéticos localizaron la región en el brazo largo del cromosoma 13, y los estudios genéticos moleculares demostraron que la tumorigénesis estaba asociada con mecanismos cromosómicos, como la recombinación mitótica o la no disyunción, que podrían conducir a la homocigosidad de la mutación. [23] El gen del retinoblastoma fue el primer gen supresor de tumores que se clonó en 1986.
Cairns planteó la hipótesis de un mecanismo de supresión tumoral diferente, pero complementario, en 1975 basado en la arquitectura del tejido para proteger contra la selección de células somáticas variantes con mayor aptitud en poblaciones epiteliales en proliferación, como el intestino y otros órganos epiteliales. [6] Postuló que esto podría lograrse restringiendo el número de células madre, por ejemplo, en la base de las criptas intestinales y restringiendo las oportunidades de competencia entre las células mediante la eliminación de células intestinales diferenciadas en el intestino. Las predicciones esenciales de este modelo se han confirmado, aunque las mutaciones en algunos genes supresores de tumores, incluido CDKN2A (p16), predisponen a expansiones clonales que abarcan un gran número de criptas en algunas afecciones como el esófago de Barrett. También postuló una hebra de ADN inmortal que se discute en la hipótesis de la hebra de ADN inmortal .
Nowell sintetizó la visión evolutiva del cáncer en 1976 como un proceso de inestabilidad genética y selección natural. [1] La mayoría de las alteraciones que ocurren son perjudiciales para la célula, y esos clones tenderán a extinguirse, pero surgen ocasionalmente mutaciones selectivamente ventajosas que conducen a expansiones clonales. Esta teoría predice una composición genética única en cada neoplasia debido al proceso aleatorio de mutaciones, polimorfismos genéticos en la población humana y diferencias en las presiones de selección del microambiente de la neoplasia. Se prevé que las intervenciones tengan resultados variables en diferentes pacientes. Lo que es más importante, la teoría predice la aparición de clones resistentes bajo las presiones selectivas de la terapia. Desde 1976, los investigadores han identificado expansiones clonales [24] [25] [26] [27] [28] [29] y heterogeneidad genética [30] [31] [32] [33] [34] [35] dentro de muchos tipos de neoplasias.
Evolución somática en progresión
Heterogeneidad genética en neoplasias
Existen múltiples niveles de heterogeneidad genética asociados con el cáncer, incluido el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), [36] mutaciones de secuencia, [31] Desplazamientos de microsatélites [30] e inestabilidad, [37] pérdida de heterocigosidad (LOH), [35] Copiar variación numérica (detectada tanto por hibridación genómica comparativa (CGH), [32] como por matriz CGH, [38] ) y variaciones cariotípicas que incluyen aberraciones estructurales cromosómicas y aneuploidía. [33] [34] [39] [40] [41] Los estudios sobre este tema se han centrado principalmente en el nivel de mutación genética, ya que la variación del número de copias, la LOH y las translocaciones cromosómicas específicas se explican en el contexto de la mutación genética. Por tanto, es necesario integrar múltiples niveles de variación genética en el contexto de un sistema complejo y una selección multinivel.
La inestabilidad del sistema es un factor importante que contribuye a la heterogeneidad genética. [42] Para la mayoría de los cánceres, la inestabilidad del genoma se refleja en una gran frecuencia de mutaciones en toda la secuencia de ADN del genoma (no solo en las regiones codificantes de proteínas que son solo el 1,5% del genoma [43] ). En la secuenciación del genoma completo de diferentes tipos de cánceres, se encontraron grandes cantidades de mutaciones en dos cánceres de mama (alrededor de 20.000 mutaciones puntuales [44] ), 25 melanomas (9.000 a 333.000 mutaciones puntuales [45] ) y un cáncer de pulmón (50.000 mutaciones puntuales y 54.000 pequeñas adiciones y eliminaciones [46] ). La inestabilidad del genoma también se conoce como una característica habilitadora para lograr los puntos finales de la evolución del cáncer. [3]
Muchos de los estudios evolutivos somáticos se han centrado tradicionalmente en la expansión clonal, ya que se pueden rastrear tipos recurrentes de cambios para ilustrar el camino evolutivo basado en los métodos disponibles. Estudios recientes de secuenciación directa de ADN y análisis de cariotipo ilustran la importancia del alto nivel de heterogeneidad en la evolución somática. Para la formación de tumores sólidos, hay una participación de múltiples ciclos de expansión clonal y no clonal. [40] [47] Incluso en la fase de expansión clonal típica, existen niveles significativos de heterogeneidad dentro de la población celular; sin embargo, la mayoría no se detectan correctamente cuando se utilizan poblaciones mixtas de células para el análisis molecular. En los tumores sólidos, la mayoría de las mutaciones genéticas no son tipos recurrentes, [48] y tampoco lo son los cariotipos. [40] [42] Estos análisis ofrecen una explicación de los hallazgos de que no hay mutaciones comunes compartidas por la mayoría de los cánceres. [49]
Evolución somática por epigenética
El estado de una célula puede cambiar epigenéticamente , además de alteraciones genéticas. Las alteraciones epigenéticas mejor entendidas en los tumores son el silenciamiento o expresión de genes por cambios en la metilación de pares de nucleótidos CG en las regiones promotoras de los genes. Estos patrones de metilación se copian en los nuevos cromosomas cuando las células replican sus genomas, por lo que las alteraciones de metilación son hereditarias y están sujetas a la selección natural. Se cree que los cambios de metilación ocurren con más frecuencia que las mutaciones en el ADN, por lo que pueden explicar muchos de los cambios durante la progresión neoplásica (el proceso por el cual el tejido normal se vuelve canceroso), en particular en las primeras etapas. Por ejemplo, cuando la pérdida de expresión de la proteína de reparación del ADN MGMT ocurre en un cáncer de colon, es causada por una mutación solo alrededor del 4% de las veces, mientras que en la mayoría de los casos la pérdida se debe a la metilación de su región promotora. [50] De manera similar, cuando la pérdida de expresión de la proteína de reparación del ADN PMS2 ocurre en el cáncer de colon, es causada por una mutación aproximadamente el 5% de las veces, mientras que en la mayoría de los casos la pérdida de expresión se debe a la metilación del promotor de su emparejamiento. compañero MLH1 (PMS2 es inestable en ausencia de MLH1). [51] Los cambios epigenéticos en la progresión interactúan con los cambios genéticos. Por ejemplo, el silenciamiento epigenético de genes responsables de la reparación de pares incorrectos o daños en el ADN (por ejemplo, MLH1 o MSH2) da como resultado un aumento de mutaciones genéticas.
La deficiencia de las proteínas reparadoras del ADN PMS2 , MLH1 , MSH2 , MSH3 , MSH6 o BRCA2 puede causar aumentos de hasta 100 veces en la frecuencia de mutaciones [52] [53] [54] Se han encontrado deficiencias epigenéticas en la expresión de proteínas génicas de reparación del ADN en muchos cánceres , aunque no todas las deficiencias se han evaluado en todos los cánceres. Las proteínas de reparación de ADN epigenéticamente deficientes incluyen BRCA1 , WRN , MGMT , MLH1 , MSH2 , ERCC1 , PMS2 , XPF, P53 , PCNA y OGG1 , y se encuentra que estas son deficientes a frecuencias del 13% al 100% en diferentes cánceres. [ cita requerida ] (Ver también Frecuencias de epimutaciones en genes de reparación del ADN ).
Además de la metilación del promotor epigenético bien estudiada, más recientemente ha habido hallazgos sustanciales de alteraciones epigenéticas en el cáncer debido a cambios en la arquitectura de histonas y cromatina y alteraciones en la expresión de microARN (los microARN causan la degradación de los ARN mensajeros o bloquean su traducción ) [ 55] Por ejemplo, la hipometilación del promotor del microARN miR-155 aumenta la expresión de miR-155, y este aumento de miR-155 se dirige a los genes de reparación del ADN MLH1, MSH2 y MSH6, lo que hace que cada uno de ellos tenga una expresión reducida. [56]
En los cánceres, la pérdida de expresión de genes ocurre aproximadamente 10 veces más frecuentemente por silenciamiento de la transcripción (causado por hipermetilación del promotor somáticamente hereditario de islas CpG) que por mutaciones. Como Vogelstein et al. señalar, en un cáncer colorrectal generalmente hay alrededor de 3 a 6 mutaciones de conductor y 33 a 66 mutaciones de autoestopista o pasajero. [57] En contraste, en los tumores de colon en comparación con la mucosa colónica adyacente de apariencia normal, hay alrededor de 600 a 800 islas CpG altamente metiladas somáticamente heredables en los promotores de genes en los tumores, mientras que estas islas CpG no están metiladas en la mucosa adyacente. [58] [59] [60]
La metilación de la citosina de los dinucleótidos CpG es una marca reguladora conservada y heredable somáticamente que generalmente se asocia con la represión transcripcional. Las islas CpG mantienen su estado general no metilado (o estado metilado) de manera extremadamente estable a través de múltiples generaciones de células. [61]
Expansiones clonales
Una característica común de la progresión neoplásica es la expansión de un clon con una alteración genética o epigenética. Esto puede ser una cuestión de azar, pero es más probable que se deba a que el clon en expansión tiene una ventaja competitiva (ya sea una ventaja reproductiva o de supervivencia) sobre otras células del tejido. Dado que los clones a menudo tienen muchas alteraciones genéticas y epigenéticas en sus genomas, a menudo no está claro cuál de esas alteraciones causa una ventaja reproductiva o de supervivencia y qué otras alteraciones son simplemente mutaciones de autostopistas o pasajeras (ver Glosario a continuación) en la expansión clonal.
Las expansiones clonales se asocian con mayor frecuencia con la pérdida de los genes supresores de tumores p53 (TP53) o p16 (CDKN2A / INK4a). En el cáncer de pulmón, se observó que un clon con una mutación de p53 se había extendido por la superficie de todo un pulmón y hacia el otro pulmón. [28] En el cáncer de vejiga, se observó que los clones con pérdida de p16 se habían extendido por toda la superficie de la vejiga. [62] [63] Asimismo, se han observado grandes expansiones de clones con pérdida de p16 en la cavidad oral [25] y en el esófago de Barrett . [26] Las expansiones clonales asociadas con la inactivación de p53 también han aparecido en la piel, [24] [64] esófago de Barrett , [26] cerebro, [65] y riñón. [66] Se han observado más expansiones clonales en el estómago, [67] vejiga, [68] colon, [69] pulmón, [70] células hematopoyéticas (sangre), [71] y próstata. [72]
Estas expansiones clonales son importantes por al menos dos razones. Primero, generan una gran población objetivo de células mutantes y, por lo tanto, aumentan la probabilidad de que las múltiples mutaciones necesarias para causar cáncer se adquieran dentro de ese clon. En segundo lugar, en al menos un caso, el tamaño del clon con pérdida de p53 se ha asociado con un mayor riesgo de que un tumor premaligno se vuelva canceroso. [73] Se cree que el proceso de desarrollo del cáncer implica oleadas sucesivas de expansiones clonales dentro del tumor. [74]
Defectos de campo
El término "cancerización de campo" se utilizó por primera vez en 1953 para describir un área o "campo" de epitelio que ha sido preacondicionado (en ese momento) por procesos en gran parte desconocidos para predisponerlo al desarrollo de cáncer. [75] Desde entonces, los términos "cancerización de campo" y "defecto de campo" se han utilizado para describir el tejido premaligno en el que es probable que surjan nuevos cánceres. Por ejemplo, se han identificado defectos de campo en la mayoría de las áreas principales sujetas a tumorigénesis en el tracto gastrointestinal (GI). [76] Los cánceres del tracto gastrointestinal que se han demostrado que se deben, hasta cierto punto, a defectos de campo incluyen el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) , cáncer de orofaringe / laringe , adenocarcinoma de esófago y carcinoma de células escamosas de esófago , cáncer gástrico , cáncer de vías biliares , cáncer de páncreas , cáncer de intestino delgado y cáncer de colon .
En el colon , un defecto de campo probablemente surge por selección natural de una célula mutante o alterada epigenéticamente entre las células madre en la base de una de las criptas intestinales en la superficie interna del colon. Una célula madre mutante o alterada epigenéticamente, si tiene una ventaja selectiva, podría reemplazar a las otras células madre cercanas por selección natural. Esto puede causar un parche de tejido anormal o un defecto de campo. La figura de esta sección incluye una foto de un segmento del colon recién resecado y abierto longitudinalmente que puede representar un gran defecto de campo en el que hay un cáncer de colon y cuatro pólipos . Los cuatro pólipos, además del cáncer, pueden representar subclones con ventajas proliferativas.
La secuencia de eventos que dieron lugar a este posible defecto de campo se indica debajo de la foto. El diagrama esquemático muestra un área grande en amarillo que indica un gran parche de células mutantes o alteradas epigenéticamente que se formó por expansión clonal de una célula inicial basada en una ventaja selectiva. Dentro de este primer parche grande, puede haber ocurrido una segunda mutación o alteración epigenética de modo que una célula madre dada adquiriera una ventaja selectiva adicional en comparación con las otras células madre dentro del parche, y esta célula madre alterada se expandió clonalmente formando un parche secundario, o subclon, dentro del parche original. Esto se indica en el diagrama mediante cuatro parches más pequeños de diferentes colores dentro del área original amarilla grande. Dentro de estos nuevos parches (subclones), el proceso puede haberse repetido varias veces, indicado por los parches aún más pequeños dentro de los cuatro parches secundarios (con colores aún diferentes en el diagrama) que se expandieron clonalmente, hasta que surgió una célula madre que generó ya sea pequeños pólipos (que pueden ser neoplasias benignas ) o bien una neoplasia maligna (cáncer). Estas neoplasias también están indicadas, en el diagrama debajo de la foto, por 4 círculos pequeños de color canela (pólipos) y un área roja más grande (cáncer). El cáncer en la foto ocurrió en el área cecal del colon, donde el colon se une al intestino delgado (etiquetado) y donde se encuentra el apéndice (etiquetado). La grasa de la foto es externa a la pared externa del colon. En el segmento de colon que se muestra aquí, el colon se abrió longitudinalmente para exponer la superficie interna del colon y mostrar el cáncer y los pólipos que se encuentran dentro del revestimiento epitelial interno del colon.
Análisis filogenéticos
La filogenética se puede aplicar a las células de los tumores para revelar las relaciones evolutivas entre las células, del mismo modo que se utiliza para revelar las relaciones evolutivas entre organismos y especies. Shibata, Tavare y sus colegas han aprovechado esto para estimar el tiempo entre el inicio de un tumor y su detección en la clínica. [30] Louhelainen y col. han utilizado la parsimonia para reconstruir las relaciones entre las muestras de biopsia basadas en la pérdida de heterocigosidad. [77] Los árboles filogenéticos no deben confundirse con los árboles oncogenéticos, [78] que representan las secuencias comunes de eventos genéticos durante la progresión neoplásica y no representan las relaciones de ascendencia común que son esenciales para una filogenia. Para una revisión actualizada en este campo, véase Bast 2012. [79]
Paisajes adaptables
Un paisaje adaptativo es un paisaje topológico hipotético sobre el que se prevé que tenga lugar la evolución. Es similar al paisaje de aptitud de Wright [80] [81] en el que la ubicación de cada punto representa el genotipo de un organismo y la altitud representa la aptitud de ese organismo en el entorno actual. Sin embargo, a diferencia del paisaje rígido de Wright, el paisaje adaptativo es flexible. Cambia rápidamente de forma con los cambios en las densidades de población y las estrategias de supervivencia / reproducción utilizadas dentro y entre las diversas especies.
La teoría de la evolución del equilibrio cambiante de Wright combina la deriva genética (error de muestreo aleatorio en la transmisión de genes) y la selección natural para explicar cómo se podrían ocupar múltiples picos en un paisaje de aptitud o cómo una población puede alcanzar un pico más alto en este paisaje. Esta teoría, basada en el supuesto de la selección dependiente de la densidad como las principales formas de selección, da como resultado un panorama de adecuación que es relativamente rígido. Un paisaje rígido es aquel que no cambia en respuesta incluso a grandes cambios en la posición y composición de las estrategias a lo largo del paisaje.
En contraste con el paisaje de aptitud, el paisaje adaptativo se construye asumiendo que está involucrada la selección dependiente de la densidad y la frecuencia (la selección es dependiente de la frecuencia cuando la aptitud de una especie depende no solo de la estrategia de esa especie sino también de la estrategia de todas las demás especies). Como tal, la forma del paisaje adaptativo puede cambiar drásticamente en respuesta a incluso pequeños cambios en las estrategias y densidades. [82]
La flexibilidad de los paisajes adaptables proporciona varias formas para que la selección natural cruce valles y ocupe múltiples picos sin tener que hacer grandes cambios en sus estrategias. Dentro del contexto de los modelos de ecuaciones diferenciales o en diferencias para la dinámica de la población, un paisaje adaptativo puede construirse utilizando una función generadora de aptitud . [83] Si una especie determinada es capaz de evolucionar, con el tiempo "escalará" el paisaje adaptativo hacia un pico de aptitud a través de cambios graduales en su fenotipo medio de acuerdo con una estrategia dinámica que involucra la pendiente del paisaje adaptativo. Debido a que el paisaje adaptativo no es rígido y puede cambiar de forma durante el proceso evolutivo, es posible que una especie sea llevada al máximo, mínimo o punto de silla en el paisaje adaptativo. Una población en un máximo global en el paisaje adaptativo corresponde a una estrategia evolutivamente estable (EEE) y se volverá dominante, llevando a todas las demás hacia la extinción. Las poblaciones en un punto mínimo o silla de montar no son resistentes a la invasión, por lo que la introducción de una cepa mutante ligeramente diferente puede continuar el proceso evolutivo hacia máximos locales desocupados.
El paisaje adaptativo proporciona una herramienta útil para estudiar la evolución somática, ya que puede describir el proceso de cómo una célula mutante evoluciona de un pequeño tumor a un cáncer invasivo. Comprender este proceso en términos del paisaje adaptativo puede conducir al control del cáncer a través de la manipulación externa de la forma del paisaje. [84] [85]
Los sellos distintivos del cáncer como adaptaciones evolutivas en una neoplasia
En su artículo histórico, The Hallmarks of Cancer , [3] Hanahan y Weinberg sugieren que el cáncer puede describirse mediante una pequeña cantidad de principios subyacentes, a pesar de las complejidades de la enfermedad. Los autores describen cómo avanza la progresión del tumor a través de un proceso análogo a la evolución darwiniana, donde cada cambio genético confiere una ventaja de crecimiento a la célula. Estos cambios genéticos se pueden agrupar en seis "sellos distintivos", que impulsan a una población de células normales a convertirse en cáncer. Los seis sellos son:
- autosuficiencia en las señales de crecimiento
- Insensibilidad a las señales anticrecimiento
- evasión de la apoptosis
- potencial replicativo ilimitado
- angiogénesis sostenida, y
- invasión tisular y metástasis.
La inestabilidad genética se define como una "característica habilitadora" que facilita la adquisición de otras mutaciones debido a defectos en la reparación del ADN.
El sello distintivo "autosuficiencia en las señales de crecimiento" describe la observación de que las células tumorales producen muchas de sus propias señales de crecimiento y, por lo tanto, ya no dependen de las señales de proliferación del microambiente. Las células normales se mantienen en un estado no dividido por señales anti-crecimiento, que las células cancerosas aprenden a evadir a través de cambios genéticos que producen "insensibilidad a las señales anti-crecimiento". Una célula normal inicia la muerte celular programada (apoptosis) en respuesta a señales como daño del ADN, sobreexpresión de oncogén e insuficiencia del factor de supervivencia, pero una célula cancerosa aprende a "evadir la apoptosis", lo que lleva a la acumulación de células aberrantes. La mayoría de las células de mamíferos pueden replicarse un número limitado de veces debido al acortamiento progresivo de los telómeros; prácticamente todas las células cancerosas malignas adquieren la capacidad de mantener sus telómeros, lo que les confiere un "potencial replicativo ilimitado". Como las células no pueden sobrevivir a distancias de más de 100 μm de un suministro de sangre, las células cancerosas deben iniciar la formación de nuevos vasos sanguíneos para apoyar su crecimiento a través del proceso de "angiogénesis sostenida". Durante el desarrollo de la mayoría de los cánceres, las células tumorales primarias adquieren la capacidad de sufrir "invasión y metástasis" por lo que migran al tejido circundante y viajan a sitios distantes del cuerpo, formando tumores secundarios.
Las vías que toman las células para convertirse en cánceres malignos son variables, y el orden en el que se adquieren las características distintivas puede variar de un tumor a otro. Los primeros eventos genéticos en la tumorigénesis son difíciles de medir clínicamente, pero pueden simularse de acuerdo con la biología conocida. [86] Los tumores macroscópicos ahora están comenzando a describirse en términos de sus cambios genéticos subyacentes, lo que proporciona datos adicionales para refinar el marco descrito en The Hallmarks of Cancer.
Evolución clonal y células madre cancerosas
Teoría monoclonal del origen del cáncer
La teoría sobre el origen monoclonal del cáncer afirma que, en general, las neoplasias surgen de una única célula de origen. [1] Si bien es posible que ciertos carcinógenos muten más de una célula a la vez, la masa tumoral generalmente representa la progenie de una sola célula o muy pocas células. [1] Se requiere una serie de mutaciones en el proceso de carcinogénesis para que una célula pase de ser normal a premaligno y luego a una célula cancerosa. [87] Los genes mutados generalmente pertenecen a clases de cuidador, portero, paisajista o varios otros genes. En última instancia, la mutación conduce a la adquisición de las diez características del cáncer.
Células madre cancerosas
La primera célula maligna, que da lugar al tumor, a menudo se etiqueta como célula madre cancerosa. [88]
La hipótesis de las células madre cancerosas se basa en el hecho de que muchos tumores son heterogéneos : las células del tumor varían según el fenotipo y las funciones. [88] [89] [90] La investigación actual muestra que en muchos cánceres existe una jerarquía aparente entre las células. [88] [89] [90] en general, hay una pequeña población de células en el tumor (alrededor del 0,2% al 1% [89] ) que exhibe propiedades similares a las de las células madre. Estas células tienen la capacidad de dar lugar a una variedad de células en el tejido tumoral, autorrenovarse indefinidamente y, tras la transferencia, pueden formar nuevos tumores. Según la hipótesis, las células madre cancerosas son las únicas células capaces de tumorigénesis : iniciación de un nuevo tumor. [88] La hipótesis de las células madre cancerosas podría explicar fenómenos como la metástasis y la remisión .
El modelo monoclonal de cáncer y el modelo de células madre cancerosas no se excluyen mutuamente. [88] La célula madre cancerosa surge por evolución clonal como resultado de la selección de la célula con mayor aptitud en la neoplasia . De esta manera, la naturaleza heterogénea de las neoplasias se puede explicar por dos procesos: la evolución clonal o la diferenciación jerárquica de las células, regulada por las células madre cancerosas. [88] Todos los cánceres surgen como resultado de la evolución somática, pero solo algunos de ellos se ajustan a la hipótesis de las células madre cancerosas. [88] Los procesos evolutivos no cesan cuando surge una población de células madre cancerosas en un tumor. Los medicamentos para el tratamiento del cáncer suponen una fuerte fuerza selectiva sobre todos los tipos de células de los tumores, incluidas las células madre del cáncer, que se verían obligadas a desarrollar resistencia al tratamiento. Las células madre cancerosas no siempre tienen que tener la mayor resistencia entre las células del tumor para sobrevivir a la quimioterapia y volver a emerger después. Las células supervivientes pueden estar en un microambiente especial , que las protege de los efectos adversos del tratamiento. [88]
Actualmente no está claro si las células madre cancerosas surgen de la transformación de células madre adultas, una detención de la maduración de las células progenitoras o como resultado de la desdiferenciación de células maduras. [89]
Evolución somática en resistencias terapéuticas
Se ha observado resistencia terapéutica en prácticamente todas las formas de terapia, desde el comienzo de la terapia del cáncer. [91] En la mayoría de los casos, las terapias parecen seleccionar mutaciones en los genes o vías a las que se dirige el fármaco.
Resistencia al metotrexato
Algunas de las primeras pruebas de una base genética de resistencia terapéutica adquirida provienen de estudios con metotrexato. El metotrexato inhibe el gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR). Sin embargo, la terapia con metotrexato parece seleccionar células con copias adicionales (amplificación) de DHFR, que son resistentes al metotrexato. Esto se observó tanto en cultivos celulares [92] como en muestras de tumores en pacientes que habían sido tratados con metotrexato. [93] [94] [95] [96]
Resistencia al 5-fluorouracilo
Una quimioterapia citotóxica común utilizada en una variedad de cánceres, el 5-fluorouracilo (5-FU), se dirige a la vía TYMS y la resistencia puede evolucionar a través de la evolución de copias adicionales de TYMS, diluyendo así el efecto del fármaco. [97]
Resistencia a fármacos dirigidos a BCR-ABL
En el caso de Gleevec (Imatinib), que se dirige al gen de fusión BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica , la resistencia a menudo se desarrolla a través de una mutación que cambia la forma del sitio de unión del fármaco. [98] [99] La aplicación secuencial de fármacos puede conducir a la evolución secuencial de mutaciones de resistencia a cada fármaco sucesivamente. [100]
Gleevec no es tan selectivo como se pensaba originalmente. Resulta que se dirige a otros genes de tirosina quinasa y puede usarse para controlar los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) que son impulsados por mutaciones en c-KIT. Sin embargo, los pacientes con GIST a veces recaen con mutaciones adicionales en c-KIT que hacen que las células cancerosas sean resistentes a Gleevec. [101] [102]
Resistencia a fármacos dirigidos a EGFR
Gefitinib (Iressa) y Erlotinib (Tarceva) son inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que se usan para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas cuyos tumores tienen mutaciones somáticas en EGFR. Sin embargo, la mayoría de los tumores de los pacientes eventualmente se vuelven resistentes a estos medicamentos. Se han descubierto dos mecanismos principales de resistencia adquirida en pacientes que han desarrollado resistencia clínica a gefitinib o erlotinib: [103] mutaciones puntuales en el gen EGFR dirigido por los fármacos, [104] y amplificación de MET, otro receptor tirosina quinasa, que puede bypass EGFR para activar la señalización descendente en la célula. En un estudio inicial, el 22% de los tumores con resistencia adquirida a gefitinib o erlotinib tenían amplificación MET. [105] Para abordar estos problemas, los ensayos clínicos están evaluando inhibidores irreversibles de EGFR (que inhiben el crecimiento incluso en líneas celulares con mutaciones en EGFR), la combinación de inhibidores de EGFR y MET quinasa e inhibidores de Hsp90 (EGFR y MET requieren proteínas Hsp90 para doblar correctamente). Además, tomar biopsias tumorales repetidas de los pacientes a medida que desarrollan resistencia a estos medicamentos ayudaría a comprender la dinámica del tumor.
Resistencia a fármacos moduladores selectivos del receptor de estrógenos
Los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) son una terapia adyuvante de uso común en el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (ERα +) y un tratamiento preventivo para mujeres con alto riesgo de padecer la enfermedad. Existen varios mecanismos posibles de resistencia a los SERM, aunque se debate la importancia clínica relativa de cada uno. Estos incluyen: [106] [107]
- Pérdida del receptor de estrógeno alfa (ERα) [108]
- Aunque este puede ser un mecanismo de resistencia en una minoría de mujeres, la mayoría de los tumores ERα + que se vuelven resistentes a los SERMS siguen siendo ERα + [109]
- Mayor expresión relativa de ERβ en comparación con ERα
- Interferencia / diafonía con vías de señalización del factor de crecimiento como EGFR / HER2
- Mutaciones en los receptores de estrógenos.
- Alteraciones en proteínas correguladoras
- Las interacciones entre las proteínas SERM, ER y correguladoras pueden influir en si el SERM actúa como un antagonista de estrógenos o como un agonista de estrógenos.
- Activación metabólica reducida del tamoxifeno [110]
- Los polimorfismos en CYP2D6 muestran tasas variables de conversión de tamoxifeno a su forma antiestrogénica activada. [111]
Resistencia a la terapia antiandrogénica
La mayoría de los cánceres de próstata se derivan de células que son estimuladas para proliferar por andrógenos. Por tanto, la mayoría de las terapias contra el cáncer de próstata se basan en eliminar o bloquear los andrógenos. Se han observado mutaciones en el receptor de andrógenos (AR) en el cáncer de próstata resistente a los antiandrógenos que hace que el AR sea hipersensible a los bajos niveles de andrógenos que quedan después de la terapia. [112] Asimismo, se han observado copias adicionales del gen AR (amplificación) en el cáncer de próstata resistente a los antiandrógenos. [113] Se cree que estas copias adicionales del gen hacen que la célula sea hipersensible a niveles bajos de andrógenos y, por lo tanto, les permite proliferar bajo la terapia antiandrógena.
Resistencia a la radioterapia
También se observa con frecuencia resistencia a la radioterapia. Sin embargo, hasta la fecha, no se han realizado comparaciones de tejido maligno antes y después de la radioterapia para identificar cambios genéticos y epigenéticos seleccionados por exposición a radiación. En los gliomas , una forma de cáncer de cerebro, la radioterapia parece seleccionar las células madre, [114] [115] aunque no está claro si el tumor regresa a la proporción de células madre cancerosas antes de la terapia después de la terapia o si la radioterapia selecciona una alteración que mantiene las células del glioma en el estado de células madre.
Aprovechar la evolución en la terapéutica
Los fármacos y las terapias contra el cáncer que se utilizan habitualmente en la actualidad son inertes desde el punto de vista evolutivo y representan una fuerte fuerza de selección que conduce a la resistencia a los fármacos. [116] Una posible forma de evitarlo es utilizar un agente de tratamiento que evolucionaría conjuntamente junto con las células cancerosas.
Bacterias anóxicas
Las bacterias anóxicas podrían usarse como competidoras o depredadoras en ambientes hipóxicos dentro de los tumores. [116] Los científicos han estado interesados en la idea de utilizar bacterias anóxicas durante más de 150 años, pero hasta hace poco ha habido pocos avances en ese campo. Según Jain y Forbes, las células deben cumplir varios requisitos para calificar como bacteria eficaz contra el cáncer: [117] 1. La bacteria no puede ser tóxica para el huésped 2. Su población debe limitarse a la masa tumoral 3. Debe Ser capaz de dispersarse uniformemente por toda la neoplasia 4. Al final del tratamiento, la bacteria debe eliminarse fácilmente del huésped 5. No debe estar causando una respuesta inmune severa 6. Debe ser capaz de causar la muerte de las células tumorales a través de la competencia por los nutrientes. En el proceso del tratamiento, es más probable que las células cancerosas desarrollen alguna forma de resistencia al tratamiento bacteriano. Sin embargo, al ser un organismo vivo, las bacterias coevolucionarían con las células tumorales, eliminando potencialmente la posibilidad de resistencia. [117]
Posibles limitaciones
Dado que las bacterias prefieren un ambiente anóxico, no son eficientes para eliminar células en la periferia del tumor, donde el suministro de oxígeno es eficiente. Una combinación de tratamiento bacteriano con medicamentos químicos aumentará las posibilidades de destruir el tumor. [117]
Virus oncolíticos
Los virus oncolíticos están diseñados para infectar células cancerosas. Las limitaciones de ese método incluyen la respuesta inmune al virus y la posibilidad de que el virus se convierta en patógeno . [116]
Seleccion natural
Al manipular el entorno del tumor, es posible crear condiciones favorables para que las células con menor resistencia a los fármacos de quimioterapia se vuelvan más aptas y compitan con el resto de la población. La quimioterapia, administrada directamente después, debería eliminar las células tumorales predominantes. [116]
Glosario
Mapeo entre términos comunes de la biología del cáncer y la biología evolutiva
- Mutación conductora = una mutación que otorga una ventaja selectiva a un clon en su microambiente, ya sea aumentando su supervivencia o su reproducción. Las mutaciones conductoras tienden a causar expansiones clonales.
- Mutación pasajera = una mutación que no tiene ningún efecto sobre la aptitud de un clon pero que puede estar asociada con una expansión clonal porque ocurre en el mismo genoma con una mutación conductora. Esto se conoce como autoestopista en biología evolutiva.
- Clon = un conjunto de células que descienden todas de una célula antecesora común. Un clon generalmente se distingue por herencia de una lesión genética distintiva (mutación) que ocurrió en la célula ancestral.
- Progresión neoplásica = el proceso evolutivo somático por el cual el tejido normal se transforma en tejido maligno (canceroso).
Ver también
- Heterogeneidad tumoral
- Cáncer
- Investigación sobre el cáncer
- Carcinogénesis
- Seleccion natural
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enlaces externos
- Grupo de trabajo del Instituto Santa Fe sobre evolución en cáncer
- El laboratorio de Darryl Shibata, centrado en la investigación de la evolución en el cáncer y la evolución somática
- El laboratorio de Carlo Maley, centrado en la investigación de la evolución del cáncer
- La investigación de John Pepper en la evolución somática
- El programa de investigación del esófago de Seattle Barrett