Toxina de Stichodactyla


La toxina de Stichodactyla ( ShK , ShkT ) es un péptido básico de 35 residuos de la anémona de mar Stichodactyla helianthus que bloquea varios canales de potasio . Los péptidos relacionados forman una familia conservada de dominios proteicos conocida como dominio ShkT . Otra toxina de la familia bien estudiada es la BgK de Bunodosoma granulifera .

Un análogo de ShK llamado ShK-186 o Dalazatide se encuentra en ensayos en humanos como tratamiento para enfermedades autoinmunes .

Stichodactyla helianthus es una especie de anémona de mar (Filo: Cnidaria ) perteneciente a la familia Stichodactylidae . Helianthus proviene de las palabras griegas helios que significa sol y anthos que significa flor, lo que corresponde al nombre común de la especie "anémona del sol". Es sésil y utiliza potentes neurotoxinas para defenderse de su principal depredador, la langosta espinosa . [2] El veneno contiene, entre otros componentes, numerosos péptidos que bloquean los canales iónicos . En 1995, un grupo liderado por Olga Castaneda y Evert Karlsson aislóShK, un péptido de 35 residuos que bloquea los canales de potasio de S. helianthus . [3] El mismo año, William Kem y su colaborador Michael Pennington sintetizaron y plegaron ShK, y demostraron que bloqueaba los canales de potasio dependientes del voltaje neuronal y de los linfocitos . [4] En 1996, Ray Norton determinó la estructura tridimensional de ShK. [1] En 2005-2006, George Chandy, Christine Beeton y Michael Pennington desarrollaron ShK-170 y ShK-186 (ShK-L5), bloqueadores selectivos de K v 1.3 . [5] [6]ShK-186, ahora llamado Dalazatide, fue avanzado a ensayos en humanos en 2015-2017 por Shawn Iadonato y Eric Tarcha, como el primer bloqueador K v 1.3 en el hombre para la enfermedad autoinmune. [7]

ShK está reticulado por tres puentes disulfuro : Cys3-Cys35, Cys12-Cys28 y Cys17-Cys32. La estructura de la solución de ShK revela dos hélices α cortas que comprenden los residuos 14-19 y 21-24; los ocho residuos N-terminales adoptan una conformación extendida, seguida de un par de vueltas entrelazadas que se asemejan a una hélice 3 10 ; el residuo Cys35 C-terminal forma una estructura cíclica casi de cabeza a cola a través de un enlace disulfuro con Cys3. [1] [8] [9] [10] [11] [12]

La base de datos SMART en el EMBL , a partir de mayo de 2018, [13] enumera 3345 dominios de proteínas con semejanza estructural a ShK en 1797 proteínas (1 a 8 dominios/proteína), muchos en el gusano Caenorhabditis elegans y serpientes venenosas . [14] [15] [16] [17] [18] La mayoría de estos dominios se encuentran en metalopeptidasas , mientras que otros se encuentran en prolil 4-hidroxilasas , tirosinasas , peroxidasas , oxidorreductasas o proteínas que contienen dominios similares al factor de crecimiento epidérmico., repeticiones de tipo trombospondina o dominios de serina proteasa de tipo tripsina . [14] [15] [16] [17] [18] Las únicas proteínas humanas que contienen dominios similares a ShK son MMP-23 (metaloproteasa de matriz 23) y MFAP-2 (glucoproteína 2 asociada a microfibrillas). [14] [15] [16] [17] [18]

El péptido ShK bloquea los canales iónicos de potasio (K + ) K v 1.1 , K v 1.3 , K v 1.6 , K v 3.2 y K Ca 3.1 con potencia nanomolar a picomolar, y no tiene efecto sobre el potasio cardíaco HERG ( K v 11.1 ) canal. [19] [20] El canal neuronal K v 1.1 y el canal de linfocitos T K v 1.3 son inhibidos más potentemente por ShK. [8]


Una línea de tiempo de desarrollo
En el sentido de las agujas del reloj desde arriba a la izquierda: estructura de la solución de RMN de la toxina ShK; [1] Dos vistas de la representación de la superficie de ShK resaltando los residuos básicos (azul) y ácidos (rojo); Estructuras de RMN de ShK-192, BmK1, MMP23-ShK y modelo de homología de EWSS-ShK.
Diagrama esquemático de la estructura primaria del péptido ShK que destaca los tres enlaces disulfuro (–S–S–).
Árbol de similitud de secuencias entre ShK y péptidos relacionados generados con la herramienta de alineación múltiple basada en restricciones (COBALT) de NCBI.
Configuración de acoplamiento de EWSS-ShK en Kv1.3. Para mayor claridad, solo se muestran dos de las cuatro subunidades Kv1.3 en el tetrámero. Lys22 se muestra sobresaliendo en el poro e interactuando con el filtro de selectividad del canal.
Expresión de los canales Kv1.3 y KCa3.1 durante la activación de las células T y la generación de células T de memoria. Los números representan números de canales funcionales por linfocito T determinados por la pinza de parche de células enteras. Se muestra el efecto del bloqueo específico de Kv1.3 o KCa3.1 sobre la proliferación de células T. TCM = Célula T de memoria central. TEM = célula T de memoria efectora. TEMRA = Célula T de memoria efectora que ha readquirido CD45RA.
Los dos dominios de una proteína secretora rica en cisteína (CRISP). [84] Dominio 'relacionado con la patogénesis 1' similar a CAP (PR-1) en blanco. 'Dominio rico en cisteína' (CRD) similar a ShK en rojo. Disulfuros en amarillo. ( AP : 1WVR )