En genética, un superpotenciador es una región del genoma de mamífero que comprende múltiples potenciadores que están unidos colectivamente por una serie de proteínas de factores de transcripción para impulsar la transcripción de genes implicados en la identidad celular. [1] [2] [3] Debido a que los superpotenciadores se identifican con frecuencia cerca de genes importantes para controlar y definir la identidad celular, pueden usarse para identificar rápidamente los nodos clave que regulan la identidad celular. [3] [4]
Los potenciadores tienen varios rasgos cuantificables que tienen un rango de valores, y estos rasgos generalmente se elevan en superpotenciadores. Los superpotenciadores están unidos por niveles más altos de proteínas reguladoras de la transcripción y están asociados con genes que se expresan en mayor grado. [1] [5] [6] [7] La expresión de genes asociados con superpotenciadores es particularmente sensible a las perturbaciones, que pueden facilitar las transiciones del estado celular o explicar la sensibilidad de los genes asociados con superpotenciadores a moléculas pequeñas que se dirigen a la transcripción. [1] [5] [6] [8] [9]
La regulación de la transcripción por potenciadores se ha estudiado desde la década de 1980. [10] [11] [12] [13] [14] Poco después se observaron reguladores de transcripción grandes o multicomponente con una variedad de propiedades mecanicistas, incluidas regiones de control de locus , elementos reguladores abiertos agrupados y plataformas de iniciación de la transcripción. [15] [16] [17] [18] Investigaciones más recientes han sugerido que estas diferentes categorías de elementos reguladores pueden representar subtipos de superpotenciadores. [3] [19]
En 2013, dos laboratorios identificaron grandes potenciadores cerca de varios genes especialmente importantes para establecer identidades celulares. Mientras que Richard A. Young y sus colegas identificaron superpotenciadores, Francis Collins y sus colegas identificaron potenciadores del estiramiento. [1] [2] Tanto los superpotenciadores como los potenciadores del estiramiento son grupos de potenciadores que controlan genes específicos de las células y pueden ser en gran parte sinónimos. [2] [20]
Como se define actualmente, el término "superpotenciador" fue introducido por el laboratorio de Young para describir las regiones identificadas en las células madre embrionarias de ratón (ESC). [1] Se descubrió que estas regiones potenciadoras particularmente grandes y potentes controlan los genes que establecen la identidad de las células madre embrionarias, incluidos Oct-4 , Sox2 , Nanog , Klf4 y Esrrb . La perturbación de los superpotenciadores asociados con estos genes mostró una variedad de efectos sobre la expresión de sus genes diana. [20] Desde entonces, se han identificado superpotenciadores cercanos a los reguladores de identidad celular en una variedad de tejidos humanos y de ratón. [2] [3] [21] [22][23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37]
Los potenciadores que comprenden superpotenciadores comparten las funciones de los potenciadores, incluida la unión de proteínas del factor de transcripción, el bucle con genes diana y la activación de la transcripción. [1] [3] [19] [20] Tres rasgos notables de los potenciadores que comprenden superpotenciadores son su agrupación en proximidad genómica, su señal excepcional de proteínas reguladoras de la transcripción y su alta frecuencia de interacción física entre sí. La perturbación del ADN de potenciadores que comprenden superpotenciadores mostró una variedad de efectos sobre la expresión de genes de identidad celular, lo que sugiere una relación compleja entre los potenciadores constituyentes. [20] Los superpotenciadores separados por decenas de megabases se agrupan en tres dimensiones dentro del núcleo de las células madre embrionarias de ratón.[38] [39]