En genética , un potenciador es una región corta (50-1500 pb) de ADN que puede unirse a proteínas ( activadores ) para aumentar la probabilidad de que se produzca la transcripción de un gen en particular . [1] [2] Estas proteínas generalmente se denominan factores de transcripción . Los potenciadores actúan en cis . Pueden ubicarse hasta 1 Mbp (1,000,000 bp) lejos del gen, aguas arriba o aguas abajo del sitio de inicio. [2] [3] Hay cientos de miles de potenciadores en el genoma humano. [2]Se encuentran tanto en procariotas como en eucariotas. [4]
El primer descubrimiento de un potenciador eucariótico fue en el gen de la cadena pesada de inmunoglobulina en 1983. [5] [6] [7] Este potenciador, ubicado en el intrón grande, proporcionó una explicación para la activación transcripcional de los promotores del gen Vh reordenado mientras que el Vh no reordenado los promotores permanecieron inactivos.
Ubicaciones
En las células eucariotas , la estructura del complejo de cromatina del ADN está plegada de una manera que imita funcionalmente el estado superenrollado característico del ADN procariota , por lo que, aunque el ADN potenciador puede estar lejos del gen de forma lineal, está espacialmente cerca del promotor. y gen. Esto le permite interactuar con los factores de transcripción generales y la ARN polimerasa II . [8] El mismo mecanismo es válido para los silenciadores en el genoma eucariota. Los silenciadores son antagonistas de potenciadores que, cuando se unen a sus propios factores de transcripción llamados represores , reprimen la transcripción del gen. Los silenciadores y potenciadores pueden estar muy próximos entre sí o incluso pueden ser la misma región diferenciada únicamente por el factor de transcripción al que se une la región.
Un potenciador puede estar ubicado aguas arriba o aguas abajo del gen que regula. Además, no es necesario que un potenciador esté ubicado cerca del sitio de inicio de la transcripción para afectar la transcripción, ya que se han encontrado algunos ubicados en varios cientos de miles de pares de bases aguas arriba o aguas abajo del sitio de inicio. [9] Los potenciadores no actúan sobre la región promotora en sí, sino que están unidos por proteínas activadoras . Estas proteínas activadoras interactúan con el complejo mediador , que recluta la polimerasa II y los factores de transcripción generales que luego comienzan a transcribir los genes. Los potenciadores también se pueden encontrar dentro de los intrones . La orientación de un potenciador puede incluso invertirse sin afectar su función. [ cita requerida ] Además, un potenciador puede ser escindido e insertado en otra parte del cromosoma y aún afectar la transcripción de genes. Ésa es una de las razones por las que los polimorfismos de intrones pueden tener efectos aunque no se traduzcan . [ cita requerida ] Los potenciadores también se pueden encontrar en la región exónica de un gen no relacionado [10] [11] [12] y pueden actuar sobre genes en otro cromosoma . [13]
Los potenciadores están unidos por p300-CBP y su ubicación puede predecirse mediante ChIP-seq frente a esta familia de coactivadores. [14] [15] [16] [17]
Potenciadores, factores de transcripción, complejo mediador y bucles de ADN en la transcripción de mamíferos
La expresión génica en mamíferos está regulada por muchos elementos reguladores cis , incluidos los promotores centrales y los elementos proximales al promotor que se encuentran cerca de los sitios de inicio de la transcripción de los genes. Los promotores centrales son suficientes para dirigir el inicio de la transcripción, pero generalmente tienen una baja actividad basal. [18] Otros importantes módulos cis-reguladores se localizan en regiones de ADN que están distantes de los sitios de inicio de la transcripción. Estos incluyen potenciadores, silenciadores , aislantes y elementos de sujeción. [19] Entre esta constelación de elementos, los potenciadores y sus factores de transcripción asociados tienen un papel principal en la regulación de la expresión génica. [20] Un potenciador localizado en una región de ADN distante del promotor de un gen puede tener un efecto muy grande sobre la expresión génica, y algunos genes experimentan una expresión hasta 100 veces mayor debido a un potenciador activado. [21]
Los potenciadores son regiones del genoma que son los principales elementos reguladores de genes. Los potenciadores controlan los programas de expresión génica específicos del tipo de célula, la mayoría de las veces recorriendo largas distancias para acercarse físicamente a los promotores de sus genes diana. [22] Si bien hay cientos de miles de regiones de ADN potenciador, [2] para un tipo particular de tejido, solo los potenciadores específicos se acercan a los promotores que regulan. En un estudio de neuronas corticales cerebrales, se encontraron 24.937 bucles, que traen potenciadores a sus promotores objetivo. [21] Múltiples potenciadores, cada uno a menudo a decenas o cientos de miles de nucleótidos distantes de sus genes diana, se enlazan con sus promotores de genes diana y pueden coordinarse entre sí para controlar la expresión de su gen diana común. [22]
La ilustración esquemática de esta sección muestra un potenciador dando vueltas para acercarse físicamente al promotor de un gen diana. El bucle se estabiliza mediante un dímero de una proteína conectora (por ejemplo, dímero de CTCF o YY1 ), con un miembro del dímero anclado a su motivo de unión en el potenciador y el otro miembro anclado a su motivo de unión en el promotor (representado por la zigzags rojos en la ilustración). [23] Varios factores de transcripción específicos de la función celular (hay alrededor de 1600 factores de transcripción en una célula humana [24] ) generalmente se unen a motivos específicos en un potenciador [25] y una pequeña combinación de estos factores de transcripción unidos al potenciador, cuando se acercan a un promotor mediante un bucle de ADN, rige el nivel de transcripción del gen diana. El mediador (un complejo que generalmente consta de aproximadamente 26 proteínas en una estructura que interactúa) comunica las señales reguladoras de los factores de transcripción unidos al ADN potenciador directamente a la enzima ARN polimerasa II (pol II) unida al promotor. [26]
Los potenciadores, cuando están activos, generalmente se transcriben a partir de ambas cadenas de ADN con las ARN polimerasas que actúan en dos direcciones diferentes, produciendo dos ARN potenciadores (eRNA) como se ilustra en la Figura. [27] Un potenciador inactivo puede estar unido por un factor de transcripción inactivo. La fosforilación del factor de transcripción puede activarlo y ese factor de transcripción activado puede entonces activar el potenciador al que está unido (ver la pequeña estrella roja que representa la fosforilación del factor de transcripción unido al potenciador en la ilustración). [28] Un potenciador activado comienza la transcripción de su ARN antes de activar la transcripción del ARN mensajero de su gen objetivo. [29]
Teorías
Desde 2005[actualizar], hay dos teorías diferentes sobre el procesamiento de la información que se produce en los potenciadores: [30]
- Enhanceosomes : se basan en una acción coordinada y altamente cooperativa y pueden desactivarse mediante mutaciones de un solo punto que mueven o eliminan los sitios de unión de proteínas individuales.
- Vallas publicitarias flexibles: las proteínas múltiples, menos integradoras, regulan de forma independiente la expresión génica y su suma es leída por la maquinaria transcripcional basal.
Ejemplos en el genoma humano
HACNS1
HACNS1 (también conocido como CENTG2 y situado en el humano acelerado Región 2) es un promotor de gen "que pueden haber contribuido a la evolución de la única oponible humano pulgar , y posiblemente también modificaciones en el tobillo o pie que permiten a los humanos a pie en dos piernas". La evidencia hasta la fecha muestra que de las 110.000 secuencias potenciadoras de genes identificadas en el genoma humano , HACNS1 ha sufrido el mayor cambio durante la evolución de los humanos tras la separación con los antepasados de los chimpancés . [ cita requerida ]
GADD45G
Se ha descrito un potenciador cercano al gen GADD45g que puede regular el crecimiento del cerebro en chimpancés y otros mamíferos, pero no en humanos. [31] El regulador GADD45G en ratones y chimpancés está activo en regiones del cerebro donde se encuentran las células que forman la corteza, el prosencéfalo ventral y el tálamo y pueden suprimir aún más la neurogénesis. La pérdida del potenciador GADD45G en humanos puede contribuir a un aumento de ciertas poblaciones neuronales y a la expansión del prosencéfalo en humanos. [ cita requerida ]
En biología del desarrollo
El desarrollo, la diferenciación y el crecimiento de células y tejidos requieren patrones de expresión génica regulados con precisión . Los potenciadores funcionan como elementos cis-reguladores para mediar en el control espacial y temporal del desarrollo activando la transcripción en células específicas y / o reprimiéndola en otras células. Por tanto, la combinación particular de factores de transcripción y otras proteínas de unión al ADN en un tejido en desarrollo controla qué genes se expresarán en ese tejido. Los potenciadores permiten que el mismo gen se utilice en diversos procesos en el espacio y el tiempo. [ cita requerida ] [32]
Identificación y caracterización
Tradicionalmente, los potenciadores se identificaban mediante técnicas de trampa de potenciadores utilizando un gen indicador o mediante análisis de secuencia comparativa y genómica computacional. En los modelos genéticamente tratables tales como la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , por ejemplo, un constructo indicador tal como el lacZ gen se puede integrar al azar en el genoma mediante un elemento P transposón . Si el gen informador se integra cerca de un potenciador, su expresión reflejará el patrón de expresión impulsado por ese potenciador. Por tanto, teñir las moscas para la expresión o actividad de LacZ y clonar la secuencia que rodea el sitio de integración permite la identificación de la secuencia potenciadora. [33]
Sin embargo, el desarrollo de tecnologías genómicas y epigenómicas ha cambiado drásticamente la perspectiva del descubrimiento de módulos reguladores cis (CRM). Los métodos de secuenciación de próxima generación (NGS) ahora permiten ensayos de descubrimiento de CRM funcionales de alto rendimiento y cantidades cada vez mayores de datos disponibles, incluidas bibliotecas a gran escala de motivos de sitios de unión al factor de transcripción (TFBS) , colecciones de CRM validados y anotados, y datos epigenéticos extensos en muchos tipos de células, están haciendo que el descubrimiento de CRM computacional preciso sea un objetivo alcanzable. Un ejemplo de enfoque basado en NGS llamado DNase-seq ha permitido la identificación de regiones de cromatina abiertas o empobrecidas en nucleosomas, que pueden contener CRM. Más recientemente se han desarrollado técnicas como ATAC-seq que requieren menos material de partida. Las regiones empobrecidas en nucleosomas pueden identificarse in vivo mediante la expresión de Dam metilasa , lo que permite un mayor control de la identificación del potenciador específico del tipo de célula. [34] Los métodos computacionales incluyen genómica comparativa, agrupación de sitios de unión a TF conocidos o previstos y enfoques de aprendizaje automático supervisados entrenados en CRM conocidos. Todos estos métodos han demostrado ser efectivos para el descubrimiento de CRM, pero cada uno tiene sus propias consideraciones y limitaciones, y cada uno está sujeto a un número mayor o menor de identificaciones falsas positivas. [35] En el enfoque de genómica comparativa, la conservación de secuencias de regiones no codificantes puede ser indicativa de potenciadores. Las secuencias de múltiples especies se alinean y las regiones conservadas se identifican computacionalmente. [36] Las secuencias identificadas se pueden unir a un gen indicador, como la proteína verde fluorescente o lacZ, para determinar el patrón in vivo de expresión génica que produce el potenciador cuando se inyecta en un embrión. La expresión de ARNm del informador puede visualizarse mediante hibridación in situ , lo que proporciona una medida más directa de la actividad potenciadora, ya que no está sujeta a las complejidades de la traducción y el plegamiento de proteínas . Aunque mucha evidencia ha apuntado a la conservación de la secuencia para los potenciadores críticos del desarrollo, otros trabajos han demostrado que la función de los potenciadores se puede conservar con poca o ninguna conservación de la secuencia primaria. Por ejemplo, los potenciadores de RET en humanos tienen muy poca conservación de secuencia en comparación con los del pez cebra , sin embargo, las secuencias de ambas especies producen patrones casi idénticos de expresión del gen indicador en el pez cebra. [36] De manera similar, en insectos muy divergentes (separados por alrededor de 350 millones de años), se encontró que patrones de expresión génica similares de varios genes clave estaban regulados a través de CRM constituidos de manera similar, aunque estos CRM no muestran ninguna conservación de secuencia apreciable detectable por alineación de secuencia estándar. métodos como BLAST . [37]
En segmentación de insectos
Los potenciadores que determinan la segmentación temprana en embriones de Drosophila melanogaster se encuentran entre los potenciadores del desarrollo mejor caracterizados. En el embrión de mosca temprano, los factores de transcripción del gen gap son responsables de activar y reprimir varios genes de segmentación, como los genes de la regla del par . Los genes gap se expresan en bloques a lo largo del eje anteroposterior de la mosca junto con otros factores de transcripción de efecto materno , creando así zonas dentro de las cuales se expresan diferentes combinaciones de factores de transcripción. Los genes de la regla del par están separados entre sí por células que no se expresan. Además, las franjas de expresión para diferentes genes de reglas de pares están compensadas por unos pocos diámetros de células entre sí. Por lo tanto, las combinaciones únicas de expresión génica de reglas de pares crean dominios espaciales a lo largo del eje anteroposterior para configurar cada uno de los 14 segmentos individuales. El potenciador de 480 pb responsable de impulsar la franja afilada dos del gen de la regla del par incluso saltado ( eve ) ha sido bien caracterizado. El potenciador contiene 12 sitios de unión diferentes para factores de transcripción de genes maternos y gap. Los sitios de activación y represión se superponen en secuencia. Eve solo se expresa en una franja estrecha de células que contienen altas concentraciones de activadores y baja concentración de represores para esta secuencia potenciadora. Otras regiones potenciadoras impulsan la expresión de eve en otras 6 franjas del embrión. [38]
En patrones de vertebrados
Establecer ejes corporales es un paso crítico en el desarrollo animal. Durante el desarrollo embrionario del ratón, Nodal , un ligando de la superfamilia beta del factor de crecimiento transformante , es un gen clave involucrado en el patrón tanto del eje anteroposterior como del eje izquierdo-derecho del embrión temprano. El gen Nodal contiene dos potenciadores: Proximal Epiblast Enhancer (PEE) y Asymmetric Enhancer (ASE). El PEE está aguas arriba del gen Nodal e impulsa la expresión Nodal en la parte de la línea primitiva que se diferenciará en el nodo (también denominado nodo primitivo ). [39] El PEE activa la expresión nodal en respuesta a una combinación de señalización Wnt más una segunda señal desconocida; por tanto, es probable que un miembro de la familia de factores de transcripción LEF / TCF se una a un sitio de unión a TCF en las células del nodo. La difusión de Nodal lejos del nodo forma un gradiente que luego modela el eje anteroposterior del embrión que se extiende. [40] El ASE es un potenciador intrónico unido por el factor de transcripción del dominio de la cabeza de la bifurcación Fox1. Al principio del desarrollo, la expresión nodal impulsada por Fox1 establece el endodermo visceral. Más adelante en el desarrollo, la unión de Fox1 al ASE impulsa la expresión nodal en el lado izquierdo del mesodermo de la placa lateral , lo que establece la asimetría izquierda-derecha necesaria para el desarrollo asimétrico de órganos en el mesodermo. [41]
El establecimiento de tres capas germinales durante la gastrulación es otro paso fundamental en el desarrollo animal. Cada una de las tres capas germinales tiene patrones únicos de expresión genética que promueven su diferenciación y desarrollo. El endodermo se especifica temprano en el desarrollo por la expresión de Gata4 , y Gata4 pasa a dirigir la morfogénesis intestinal más tarde. La expresión de Gata4 está controlada en el embrión temprano por un potenciador intrónico que se une a otro factor de transcripción de dominio forkhead, FoxA2. Inicialmente, el potenciador impulsa una amplia expresión génica en todo el embrión, pero la expresión se restringe rápidamente al endodermo, lo que sugiere que otros represores pueden estar involucrados en su restricción. Al final del desarrollo, el mismo potenciador restringe la expresión a los tejidos que se convertirán en el estómago y el páncreas. Un potenciador adicional es responsable de mantener la expresión de Gata4 en el endodermo durante las etapas intermedias del desarrollo intestinal. [42]
Múltiples potenciadores promueven la solidez del desarrollo
Algunos genes involucrados en procesos críticos del desarrollo contienen múltiples potenciadores de funciones superpuestas. Los potenciadores secundarios, o "potenciadores de sombras", se pueden encontrar a muchas kilobases de distancia del potenciador primario ("primario" generalmente se refiere al primer potenciador descubierto, que a menudo está más cerca del gen que regula). Por sí solo, cada potenciador impulsa patrones casi idénticos de expresión genética. ¿Son los dos potenciadores realmente redundantes? Trabajos recientes han demostrado que múltiples potenciadores permiten que las moscas de la fruta sobrevivan a las perturbaciones ambientales, como un aumento de la temperatura. Cuando se eleva a una temperatura elevada, un solo potenciador a veces no logra impulsar el patrón completo de expresión, mientras que la presencia de ambos potenciadores permite la expresión génica normal. [43]
Evolución de los mecanismos de desarrollo.
Un tema de investigación en biología del desarrollo evolutivo ("evo-devo") es investigar el papel de los potenciadores y otros elementos cis-reguladores en la producción de cambios morfológicos a través de diferencias de desarrollo entre especies. [ cita requerida ]
Pitx1 de espinoso
Un trabajo reciente ha investigado el papel de los potenciadores en los cambios morfológicos en el pez espinoso de tres espinas . Los espinosos existen tanto en ambientes marinos como de agua dulce, pero los espinosos en muchas poblaciones de agua dulce han perdido completamente sus aletas pélvicas (apéndices homólogos a la extremidad posterior de los tetrápodos).
Pitx1 es un gen homeobox implicado en el desarrollo de la extremidad posterior de los vertebrados. Los análisis genéticos preliminares indicaron que los cambios en la expresión de este gen eran responsables de la reducción pélvica de los espinosos. Los peces que expresan solo el alelo de agua dulce de Pitx1 no tienen espinas pélvicas, mientras que los peces que expresan un alelo marino retienen las espinas pélvicas. Una caracterización más completa mostró que una secuencia potenciadora de 500 pares de bases es responsable de activar la expresión de Pitx1 en la yema de la aleta posterior. Este potenciador se encuentra cerca de un sitio cromosómico frágil, una secuencia de ADN que es probable que se rompa y, por lo tanto, sea más probable que mute como resultado de una reparación imprecisa del ADN . Este frágil sitio ha causado pérdidas repetidas e independientes del potenciador responsable de impulsar la expresión de Pitx1 en las espinas pélvicas en poblaciones aisladas de agua dulce, y sin este potenciador, los peces de agua dulce no desarrollan espinas pélvicas. [44]
En la evolución del patrón de alas de Drosophila
Los patrones de pigmentación proporcionan una de las diferencias más llamativas y fáciles de puntuar entre las diferentes especies de animales. La pigmentación del ala de Drosophila ha demostrado ser un sistema particularmente adecuado para estudiar el desarrollo de fenotipos de pigmentación complejos. El ala de Drosophila guttifera tiene 12 manchas de pigmentación oscura y 4 parches intervenosos grises más claros. Las manchas de pigmento surgen de la expresión del gen amarillo , cuyo producto produce melanina negra . Un trabajo reciente ha demostrado que dos potenciadores en el gen amarillo producen expresión génica precisamente en este patrón: el potenciador de la mancha de la vena impulsa la expresión del gen informador en los 12 puntos, y el potenciador del tono de intervena impulsa la expresión del informador en los 4 parches distintos. Estos dos potenciadores responden a la vía de señalización Wnt , que se activa mediante la expresión sin alas en todas las ubicaciones pigmentadas. Por lo tanto, en la evolución del fenotipo de pigmentación compleja , el gen del pigmento amarillo desarrolló potenciadores que respondían a la señal sin alas y la expresión sin alas evolucionó en nuevas ubicaciones para producir nuevos patrones de alas. [45]
En inflamación y cáncer
Cada célula contiene típicamente varios cientos de una clase especial de potenciadores que se extienden a lo largo de secuencias de ADN de muchas kilobases de longitud, llamadas " superpotenciadores ". [46] Estos potenciadores contienen una gran cantidad de sitios de unión para factores de transcripción inducibles específicos de secuencia, y regulan la expresión de genes involucrados en la diferenciación celular. [47] Durante la inflamación , el factor de transcripción NF-κB facilita la remodelación de la cromatina de una manera que redistribuye selectivamente los cofactores de los potenciadores de alta ocupación, reprimiendo así los genes implicados en el mantenimiento de la identidad celular cuya expresión potencian; Al mismo tiempo, esta remodelación y redistribución impulsada por F-κB activa otros potenciadores que guían los cambios en la función celular a través de la inflamación. [48] [49] Como resultado, la inflamación reprograma las células, alterando sus interacciones con el resto del tejido y con el sistema inmunológico. [50] [51] En el cáncer, las proteínas que controlan la actividad de NF-κB están desreguladas, lo que permite que las células malignas disminuyan su dependencia de las interacciones con el tejido local y dificultan su vigilancia por parte del sistema inmunológico . [52] [53]
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enlaces externos
- Enhancer + Elements, Genetic en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- TFSEARCH
- JASPAR
- ENCODE explorador de subprocesos Enhancer descubrimiento y caracterización. Naturaleza