Una región de control de locus (LCR) es un elemento regulador en cis de largo alcance que mejora la expresión de genes ligados en los sitios distales de la cromatina . Funciona de una manera dependiente del número de copias y es específico de tejido, como se observa en la expresión selectiva de genes de β-globina en células eritroides . [1] Los niveles de expresión de genes pueden ser modificados por el LCR y elementos proximales al gen, como promotores , potenciadores y silenciadores . El LCR funciona reclutando complejos de transcripción , coactivadores y modificadores de cromatina .[2] Su secuencia se conserva en muchos vertebrados, y la conservación de sitios específicos puede sugerir importancia en la función. [2] Se ha comparado con un superpotenciador ya que ambos realizan unaregulación cis de largo alcancemediante el reclutamiento del complejo de transcripción. [3]
Historia
La β-globina LCR se identificó hace más de 20 años en estudios de ratones transgénicos . Estos estudios determinaron que el LCR era necesario para la regulación normal de la expresión del gen de la beta-globina. [4] La evidencia de la presencia de este elemento regulador adicional provino de un grupo de pacientes que carecían de una región de 20 kb corriente arriba del grupo de β-globina que era vital para la expresión de cualquiera de los genes de β-globina. Aunque todos los genes mismos y los demás elementos reguladores estaban intactos, sin este dominio, no se expresó ninguno de los genes del grupo de β-globina. [5]
Ejemplos de
Aunque el nombre implica que el LCR se limita a una sola región, esta implicación solo se aplica a la β-globina LCR ( HBB-LCR ). Otros estudios han encontrado que un solo LCR puede distribuirse en múltiples áreas alrededor y dentro de los genes que controla. El LCR de β-globina en ratones y humanos se encuentra 6-22 kb corriente arriba del primer gen de globina ( épsilon ). Controla los siguientes genes: [1] [2]
- HBE1 , subunidad épsilon de hemoglobina (embrionario)
- HBG2 , subunidad de hemoglobina gamma-2 (fetal)
- HBG1 , subunidad de hemoglobina gamma-1 (fetal)
- HBD , subunidad delta de hemoglobina (adulto)
- HBB , subunidad beta de hemoglobina (adulto)
Existe una opsina LCR ( OPSIN-LCR ) que controla la expresión de OPN1LW y las primeras copias de OPN1MW en el cromosoma X humano, corriente arriba de estos genes. [6] Un LCR disfuncional puede causar la pérdida de la expresión de ambas opsinas, lo que lleva a la monocromacia del cono azul . [7] Este LCR también se conserva en peces teleósteos, incluido el pez cebra . [8]
A partir de 2002, hay 21 áreas LCR conocidas en humanos. [1] A partir de 2019, se registraron 11 LCR humanos en la base de datos del NCBI. [9]
Modelos propuestos de función LCR
Aunque se han realizado estudios para intentar identificar un modelo de cómo funciona el LCR, la evidencia de los siguientes modelos no está fuertemente respaldada ni excluida. [1]
Modelo de bucle
Los factores de transcripción se unen a núcleos de sitios hipersensibles y hacen que el LCR forme un bucle que puede interactuar con el promotor del gen que regula. [1]
Modelo de seguimiento
Los factores de transcripción se unen al LCR para formar un complejo. El complejo se mueve a lo largo de la hélice de ADN hasta que puede unirse al promotor del gen que regula. Una vez unido, el aparato transcripcional aumenta la expresión génica. [1]
Modelo de seguimiento facilitado
Esta hipótesis combina los modelos de bucle y seguimiento, lo que sugiere que los factores de transcripción se unen al LCR para formar un bucle, que luego busca y se une al promotor del gen que regula. [1]
Modelo de vinculación
Los factores de transcripción se unen al ADN del LCR al promotor de manera ordenada utilizando proteínas que no se unen al ADN y modificadores de cromatina. Esto cambia la conformación de la cromatina para exponer el dominio transcripcional. [1]
Los estudios en ratones transgénicos han demostrado que la deleción de la β-globina LCR hace que la región del cromosoma se condense en un estado heterocromático . [1] [2] Esto conduce a una disminución de la expresión de los genes de β-globina, que pueden causar β-talasemia en humanos y ratones.
Referencias
- ↑ a b c d e f g h i Li Q, Peterson KR, Fang X, Stamatoyannopoulos G (noviembre de 2002). "Regiones de control de locus" . Sangre . 100 (9): 3077–86. doi : 10.1182 / sangre-2002-04-1104 . PMC 2811695 . PMID 12384402 .
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