La sincitina-1, también conocida como enverina, es una proteína que se encuentra en humanos y otros primates y que está codificada por el gen ERVW-1 ( miembro 1 de la envoltura del grupo W de retrovirus endógeno ). La sincitina-1 es una proteína de fusión célula-célula cuya función se caracteriza mejor en el desarrollo placentario. [3] [4] La placenta, a su vez, ayuda a que el embrión se adhiera al útero y al establecimiento de un suministro de nutrientes.
ERVW-1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | ERVW-1 , ENV, ENVW, ERVWE1, HERV-7q, HERV-W-ENV, HERV7Q, HERVW, HERVWENV, miembro 1 del grupo W de retrovirus endógeno, miembro 1 del grupo W de retrovirus endógeno, envoltura | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 604659 HomoloGene : 137309 GeneCards : ERVW-1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (ARNm) |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 7: 92,47 - 92,48 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | n / A | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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El gen que codifica esta proteína es un elemento retroviral endógeno que es el remanente de una antigua infección retroviral integrada en la línea germinal de los primates. En el caso de la sincitina-1 (que se encuentra en humanos, simios y monos del Viejo Mundo, pero no del Nuevo Mundo ), esta integración probablemente ocurrió hace más de 25 millones de años. [5] Syncytin-1 es uno de dos proteínas syncytin conocidos expresados en Catarrhini primates (el otro es syncytin-2 ) y uno de los muchos genomas virales incorporados en múltiples ocasiones durante el tiempo evolutivo en diversas especies de mamíferos. [6]
ERVW-1 se encuentra dentro de ERVWE1, [7] [8] un provirus de longitud completa en el cromosoma 7 en el locus 7q21.2 flanqueado por repeticiones terminales largas (LTR) y está precedido por ERVW1 gag (Group AntiGen) y pol (POLymerase) dentro el provirus, los cuales contienen mutaciones sin sentido que los hacen no codificantes. [9] [10]
La sincitina-1 también está implicada en una serie de patologías neurológicas, más notablemente, esclerosis múltiple , como inmunógeno .
Desarrollo placentario
La fusión de trofoblasto mediada por sincitina-1 es esencial para el desarrollo placentario normal . La barrera placentaria temprana está compuesta por dos capas de células específicas de la placenta: capa de citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto . Los citotrofoblastos son células no diferenciadas que se dividen continuamente y el sincitiotrofoblasto es un sincitio de células fusionadas, que no se dividen, completamente diferenciadas . La expresión de sincitina-1 en la superficie de citotrofoblastos y sincitiotrofoblasto media la fusión. La capa de sincitiotrofoblasto es la interfaz entre el feto en desarrollo y el riego sanguíneo materno, que forma, junto con la membrana basal subyacente y el endotelio fetal, la barrera placentaria . La barrera placentaria permite el intercambio de nutrientes y desechos, mientras bloquea el paso de las células, partículas y moléculas inmunes de la madre y otras células a la circulación sanguínea fetal. Los citotrofoblastos son forzados a la senescencia por fusión en el sincitiotrofoblasto. [11] Por lo tanto, la proliferación de citotrofoblasto es necesaria para el crecimiento y mantenimiento de la capa de sincitiotrofoblasto. La expresión de sincitina-1 en citotrofoblastos promueve la transición y proliferación G1 / S asegurando así la reposición continua de la reserva de citotrofoblasto. [12] El nombre sincitina se deriva de su participación en la formación del sincitio , el protoplasma sincitiotrofoblasto multinucleado. Existe otra proteína de envoltura retroviral endógena expresada en la placenta de una familia de ERV diferente: sincitina-2 (de HERV-FRD).
Receptor
El receptor de sincitina-1 es el transportador de aminoácidos 2 dependiente de Na ( ASCT2 o SLC1A5 ). [13] [14] Este receptor coloca a la sincitina-1 en un gran grupo de interferencia viral llamado grupo de interferencia del receptor retroviral de tipo D de mamíferos (RDR). [15] Se ha demostrado que la sincitina-1 interfiere con la infección viral in vitro por el virus de la necrosis del bazo del miembro del grupo de interferencia RDR. [16] La sincitina-1 también puede reconocer ASCT1 o SLC1A4 , pero este receptor no es un receptor para el grupo de interferencia RDR. Los estudios de mutación de sincitina-1 y de ASCT2 han proporcionado información sobre los posibles dominios y determinantes de unión al receptor. Se identificó un dominio de unión al receptor putativo en la sincitina-1 en los residuos 117-144. [17] La secuencia de aminoácidos en esta región está bien conservada entre los miembros del grupo de interferencia RDR. El motivo SDGGGX 2 DX 2 R está presente en todos los miembros del grupo de interferencia RDR dentro de esta región conservada y puede desempeñar un papel importante en la unión. La evidencia preliminar con sincitina-1 y el virus de la necrosis del bazo indican que este motivo contiene los determinantes de unión a ASCT2. [17] [18] [19]
El ectodominio más grande de ASCT1 y ASCT2, el bucle extracelular 2 (ECL2), contiene en su extremo C-terminal una región hipervariable de 21 residuos entre los receptores humanos, de ratón y de hámster. Se demostró que esta región confiere especificidad a la unión del receptor por la mayoría de los miembros del grupo de interferencia RDR. [20] Tanto el patrón de glicosilación como las diferencias en la secuencia de aminoácidos entre los receptores humanos y de roedores son determinantes en la susceptibilidad a la infección por miembros del grupo de interferencia RDR. Las células que expresan ASCT1 murinas (de ratón) solo son susceptibles a la sincitina-1 y otra proteína env retroviral endógena (la del retrovirus endógeno de babuino) y la ASCT1 humana solo se ha demostrado que se une a la sincitina-1. [20] Se necesitan más investigaciones para dilucidar los determinantes de unión de ASCT y RDR.
Estructura
La sincitina-1 comparte muchos elementos estructurales con las glucoproteínas retrovirales de clase I (como la gp del virus de la leucemia murina y la gp120 , gp41 del VIH ). Está compuesto por una subunidad de superficie (SU) y una subunidad transmembrana (TM), separadas por un sitio de escisión de furina . [8] Las dos subunidades forman un heterodímero y probablemente estén unidas por un enlace disulfuro entre dos motivos conservados ricos en cisteína: CXXC en SU y CX 6 CC en TM. [8] Este heterodímero probablemente forma un homotrímero en la superficie celular. Syncytin-1 TM contiene el péptido de fusión y dos repeticiones de heptada separadas por una región de inversión de cadena común a las glicoproteínas retrovirales de clase I. La sincitina-1 es una proteína de membrana de un solo paso y tiene una cola citoplasmática relativamente larga ; sin embargo, se ha demostrado que el truncamiento de la cola citoplasmática en solo 14 residuos aumenta la actividad fusogénica, lo que indica que su extremo C-terminal probablemente esté involucrado en la modulación de la actividad de fusión. [21]
Significación clínica
Preeclampsia
Las condiciones hipóxicas características de la preeclampsia y el RCIU se asocian con la expresión anormal de sincitina-1 en las células trofoblásticas [22] y el tejido placentario preeclámptico tiene niveles reducidos de expresión de sincitina-1. [23] La expresión anormal de sincitina-1 probablemente juega un papel importante en las patologías placentarias .
Patologías neurológicas
ERVW-1 es un locus único dentro de la familia HERV-W que codifica una proteína env completamente funcional. La expresión de ARNm y proteínas del locus ERVW-1 en el tejido neural está implicada en la neurodegeneración y el desarrollo de la esclerosis múltiple. La proteína de la envoltura de partículas similares a retrovirus de la esclerosis múltiple (MSRV) comparte una gran similitud de secuencia con la sincitina-1 codificada por ERVW-1 y se ha estudiado durante mucho tiempo como un factor importante en la patogénesis de la EM. [24] No se ha determinado el locus del gen de MSRV env.
La evidencia preliminar implica la expresión aberrante de ERVW-1 en células neuronales y gliales y la expresión de proteína celular aberrante mediada por HERV-W LTR en la patogénesis del trastorno bipolar y la esquizofrenia . [17] [25]
Referencias
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enlaces externos
- ERVW-1 en el Atlas de genética y oncología