El rescate sintético (o la recuperación sintética o la viabilidad sintética cuando se rescata un fenotipo letal [1] [2] ) se refiere a una interacción genética en la que una célula que no es viable o sensible a un fármaco específico debido a la presencia de una mutación genética se vuelve viable cuando la mutación original se combina con una segunda mutación en un gen diferente. [1] La segunda mutación puede ser una mutación con pérdida de función (equivalente a un knockout) o una mutación con ganancia de función . [2]
El rescate sintético podría potencialmente aprovecharse para la terapia génica , pero también proporciona información sobre la función de los genes involucrados en la interacción.
Tipos de supresión genética
Supresión mediada por dosis
La supresión mediada por dosis se produce cuando la supresión del fenotipo mutante está mediada por la sobreexpresión de un segundo gen supresor. Esto puede ocurrir cuando las mutaciones iniciales desestabilizan una interacción proteína-proteína y la sobreexpresión de la proteína que interactúa evita el efecto negativo de la mutación inicial.
Supresión mediada por interacciones
La supresión mediada por interacciones ocurre cuando una mutación deletérea en un componente de un complejo proteico desestabiliza el complejo. Una mutación compensadora en otro componente del complejo proteico puede entonces suprimir el fenotipo deletéreo restableciendo la interacción entre las dos proteínas. Por lo general, significa que la mutación deletérea y la mutación supresora se producen en dos residuos que se encuentran cerca de la estructura tridimensional del complejo de múltiples proteínas. Por tanto, este tipo de supresión proporciona información indirecta sobre la estructura molecular de las proteínas implicadas.
Observación experimental de predicción teórica
La forma más fuerte de rescates sintéticos, en la que el impacto deletéreo de la eliminación de un gen es mitigado por una perturbación genética adicional que también es deletérea cuando se considera aisladamente, se modeló y predijo teóricamente para las interacciones genéticas mediadas por la red metabólica. [1] Esta fuerte forma de rescate sintético se ha observado recientemente en experimentos con Saccharomyces cerevisiae . [3] y Escherichia coli . [4] También se demostró que el análisis de supervivencia del paciente predice rescates sintéticos y otros tipos de interacciones. [5]
supresión mediada por ARNt
La supresión genética puede estar mediada por genes de ARNt cuando una mutación altera su secuencia anticodón . Por ejemplo, un ARNt designado para el reconocimiento del codón TCA y la correspondiente inserción de serina en la cadena polipeptídica en crecimiento puede mutar para reconocer un codón de terminación TAA y promover la inserción de serina en lugar de la terminación de la cadena polipeptídica. Esto podría ser particularmente útil cuando una mutación sin sentido (TCA> TAA) previene la expresión de un gen al conducir a un polipéptido parcialmente completado o la degradación del ARNm por desintegración mediada por sin sentido . La redundancia de genes de tRNA asegura que tal mutación no impediría la inserción normal de serinas cuando el codón TCA las especifica.
Ver también
Referencias
- ^ a b c Motter, Adilson E; Gulbahce, Natali; Almaas, Eivind; Barabási, Albert-László (2008). "Predicción de rescates sintéticos en redes metabólicas" . Biología de sistemas moleculares . 4 : 168. arXiv : 0803.0962 . doi : 10.1038 / msb.2008.1 . ISSN 1744-4292 . PMC 2267730 . PMID 18277384 .
- ^ a b Puddu, F .; Oelschlaegel, T; Guerini, yo; Geisler, Nueva Jersey; Niu, H; Herzog, M; Salguero, yo; Ochoa-Montaño, B; Viré, E; Sung, P; Adams, DJ; Keane, TM; Jackson, SP (2015). "El cribado genómico de viabilidad sintética define la función de Sae2 en la reparación del ADN" . Revista EMBO . 34 (11): 1509-1522. doi : 10.15252 / embj.201590973 . PMC 4474527 . PMID 25899817 .
- ^ Partow SH, Hyland PB y Mahadevan K., El rescate sintético combina la generación de NADPH con la sobreproducción de metabolitos en Saccharomyces cerevisiae , Metab. Ing. 43, 64 (2017)
- ^ Wytock TP et al., La evolución experimental de diversos mutantes metabólicos de Escherichia coli identifica loci genéticos para la adaptación convergente de la tasa de crecimiento , PLoS Genetics 14 (3), e1007284 (2018).
- ^ Magen, A (2019). "Más allá de la letalidad sintética: trazar el panorama de los estados de expresión génica por pares asociados con la supervivencia en el cáncer" . Informes de celda . 28 (4): P938-948.E6. doi : 10.1016 / j.celrep.2019.06.067 .