Ácido hialurónico ( / ˌ h aɪ . Ə l j ʊər ɒ n ɪ k / ; [2] [3] abreviado HA ; conjugado base de hialuronato ), también llamado ácido hialurónico , es un aniónico , no sulfatado glicosaminoglicano distribuido ampliamente en todo conectivo , epitelial , y tejidos neurales . Es único entre los glicosaminoglicanos ya que no está sulfatado, se forma en la membrana plasmática en lugar de laAparato de Golgi , y puede ser muy grande: la HA sinovial humana promedia alrededor de 7 millones de Da por molécula, o alrededor de 20.000 monómeros de disacáridos, [4] mientras que otras fuentes mencionan entre 3 y 4 millones de Da. [5]
Proyección de Haworth | |
Nombres | |
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Nombre IUPAC Poli {[(2 S , 3 R , 4 R , 5 S , 6 R ) -3-acetamido-5-hidroxi-6- (hidroximetil) oxano-2,4-diil] oxi [(2 R , 3 R , 4 R , 5 S , 6 S ) -6-carboxi-3,4-dihidroxioxano-2,5-diil] oxi} | |
Identificadores | |
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CHEBI | |
ChemSpider |
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Tarjeta de información ECHA | 100.029.695 |
Número CE |
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UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Propiedades | |
(C 14 H 21 NO 11 ) n | |
Soluble (sal de sodio) | |
Farmacología | |
D03AX05 ( OMS ) M09AX01 ( OMS ), R01AX09 ( OMS ), S01KA01 ( OMS ) | |
Peligros | |
Dosis o concentración letal (LD, LC): | |
LD 50 ( dosis media ) | > 2400 mg / kg (ratón, oral, sal sódica) 4000 mg / kg (ratón, subcutánea, sal sódica) 1500 mg / kg (ratón, intraperitoneal, sal sódica) [1] |
Compuestos relacionados | |
Compuestos relacionados | Ácido D- glucurónico y N- acetil- D -glucosamina (monómeros) |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Como uno de los componentes principales de la matriz extracelular , contribuye significativamente a la proliferación y migración celular , y también [ vago ] puede estar involucrado en la progresión de algunos tumores malignos . [6] La persona promedio de 70 kg (150 lb) tiene aproximadamente 15 gramos de hialuronano en el cuerpo, un tercio de los cuales se voltea (es decir, se degrada y sintetiza) por día. [7] El ácido hialurónico también es un componente de la cápsula extracelular del estreptococo del grupo A , [8] y se cree que desempeña un papel en la virulencia . [9] [10]
Función fisiológica
Hasta finales de la década de 1970, el ácido hialurónico se describía como una molécula " pegajosa ", un polímero de carbohidratos omnipresente que forma parte de la matriz extracelular. [11] Por ejemplo, el ácido hialurónico es un componente principal del líquido sinovial y se encontró que aumenta la viscosidad del líquido. Junto con la lubricina , es uno de los principales componentes lubricantes del fluido.
El ácido hialurónico es un componente importante del cartílago articular , donde está presente como una capa alrededor de cada célula ( condrocito ). Cuando los monómeros de agrecano se unen al hialuronano en presencia de HAPLN1 (proteína de unión de ácido hialuronánico y proteoglicano 1), se forman agregados grandes con una carga muy negativa. Estos agregados absorben agua y son responsables de la elasticidad del cartílago (su resistencia a la compresión). El peso molecular (tamaño) del hialuronano en el cartílago disminuye con la edad, pero la cantidad aumenta. [12]
Se ha sugerido un papel lubricante del hialuronano en los tejidos conectivos musculares para mejorar el deslizamiento entre las capas de tejido adyacentes. Se ha propuesto que un tipo particular de fibroblastos , incrustados en tejidos fasciales densos, son células especializadas para la biosíntesis de la matriz rica en hialuronano. Su actividad relacionada podría estar involucrada en la regulación de la capacidad de deslizamiento entre los tejidos conectivos musculares adyacentes. [13]
El ácido hialurónico también es un componente importante de la piel, donde participa en la reparación del tejido. Cuando la piel está expuesta a rayos UVB excesivos , se inflama ( quemaduras solares ) y las células de la dermis dejan de producir tanto hialuronano y aumentan la velocidad de su degradación. Los productos de degradación de hialuronano se acumulan en la piel después de la exposición a los rayos UV. [14]
Si bien es abundante en las matrices extracelulares, el hialuronano también contribuye a la hidrodinámica tisular, el movimiento y la proliferación de las células, y participa en una serie de interacciones del receptor de la superficie celular , en particular las que incluyen sus receptores primarios, CD44 y RHAMM . La regulación al alza de CD44 en sí está ampliamente aceptada como un marcador de activación celular en linfocitos . La contribución del hialuronano al crecimiento tumoral puede deberse a su interacción con CD44. El receptor CD44 participa en las interacciones de adhesión celular requeridas por las células tumorales.
Aunque el hialuronano se une al receptor CD44, existe evidencia de que los productos de degradación del hialuronano transducen su señal inflamatoria a través del receptor tipo toll 2 ( TLR2 ), TLR4 o TLR2 y TLR4 en macrófagos y células dendríticas . TLR y hialuronano juegan un papel en la inmunidad innata .
Existen limitaciones que incluyen la pérdida in vivo de este compuesto que limita la duración del efecto. [15]
Reparación de heridas
Como componente principal de la matriz extracelular , el ácido hialurónico tiene un papel clave en la regeneración tisular , la respuesta inflamatoria y la angiogénesis , que son fases de la reparación de heridas cutáneas. [16] Sin embargo, a partir de 2016, las revisiones de su efecto sobre la cicatrización de heridas en quemaduras , úlceras del pie diabético o reparaciones quirúrgicas de la piel muestran solo evidencia limitada de investigación clínica positiva . [16] El ácido hialurónico se combina con el agua y se hincha para formar un gel , lo que lo hace útil en los tratamientos de la piel como relleno dérmico para las arrugas faciales ; su efecto dura alrededor de 6 a 12 meses y el tratamiento cuenta con la aprobación regulatoria de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU . [17]
Granulación
El tejido de granulación es el tejido conectivo fibroso perfundido que reemplaza un coágulo de fibrina en la cicatrización de heridas. Por lo general, crece desde la base de una herida y puede llenar heridas de casi cualquier tamaño que cicatrice. El HA es abundante en la matriz del tejido de granulación. Una variedad de funciones celulares que son esenciales para la reparación de tejidos pueden atribuirse a esta red rica en HA. Estas funciones incluyen la facilitación de la migración celular a la matriz de la herida provisional, la proliferación celular y la organización de la matriz del tejido de granulación. El inicio de la inflamación es crucial para la formación de tejido de granulación; por lo tanto, el papel proinflamatorio de HA como se discutió anteriormente también contribuye a esta etapa de curación de heridas.
Migración celular
La migración celular es esencial para la formación de tejido de granulación. [18] La etapa inicial del tejido de granulación está dominada por una matriz extracelular rica en HA, que se considera un entorno propicio para la migración de células a esta matriz temporal de la herida. [18] HA proporciona una matriz hidratada abierta que facilita la migración celular, mientras que, en el último escenario, la migración dirigida y el control de los mecanismos celulares relacionados están mediados por la interacción celular específica entre HA y los receptores HA de la superficie celular. [18] Forma enlaces con varias proteína quinasas asociadas con la locomoción celular, por ejemplo, quinasa regulada por señales extracelulares , quinasa de adhesión focal y otras tirosina quinasas no receptoras . [18] Durante el desarrollo fetal, la ruta de migración a través de la cual migran las células de la cresta neural es rica en HA. El HA está estrechamente asociado con el proceso de migración celular en la matriz de tejido de granulación, y los estudios muestran que el movimiento celular puede inhibirse, al menos parcialmente, por degradación del HA o bloqueando la ocupación del receptor HA. [18]
Al proporcionar la fuerza dinámica a la célula, también se ha demostrado que la síntesis de HA se asocia con la migración celular. [18] Básicamente, la HA se sintetiza en la membrana plasmática y se libera directamente en el entorno extracelular. [18] Esto puede contribuir al microambiente hidratado en los sitios de síntesis y es esencial para la migración celular al facilitar el desprendimiento celular. [18]
Curación de la piel
HA juega un papel importante en la epidermis normal . El HA también tiene funciones cruciales en el proceso de reepitelización debido a varias de sus propiedades. Estos incluyen ser parte integral de la matriz extracelular de los queratinocitos basales , que son los principales componentes de la epidermis; su función de captación de radicales libres y su papel en la proliferación y migración de queratinocitos.
En la piel normal, el HA se encuentra en concentraciones relativamente altas en la capa basal de la epidermis donde se encuentran los queratinocitos proliferantes. [19] CD44 se coloca con HA en la capa basal de la epidermis donde, además, se ha demostrado que se expresa preferentemente en la membrana plasmática frente a las bolsas de matriz rica en HA. [20] Mantener el espacio extracelular y proporcionar una estructura abierta, además de hidratada, para el paso de nutrientes son las principales funciones del AH en la epidermis. Un informe encontró que el contenido de HA aumenta en presencia de ácido retinoico (vitamina A). [19] Los efectos propuestos del ácido retinoico contra el fotodaño y el fotoenvejecimiento de la piel pueden estar correlacionados, al menos en parte, con un aumento del contenido de HA en la piel, dando lugar a una mayor hidratación de los tejidos. Se ha sugerido que la propiedad captadora de radicales libres de HA contribuye a la protección contra la radiación solar, apoyando el papel de CD44 actuando como receptor de HA en la epidermis.
El HA epidérmico también funciona como manipulador en el proceso de proliferación de queratinocitos, que es esencial en la función epidérmica normal, así como durante la reepitelización en la reparación de tejidos. En el proceso de cicatrización de la herida, el HA se expresa en el margen de la herida, en la matriz del tejido conectivo, y se coloca junto con la expresión de CD44 en los queratinocitos migratorios.
Usos médicos
El ácido hialurónico ha sido aprobado por la FDA para tratar la osteoartritis de la rodilla mediante inyección intraarticular . [21] Una revisión de 2012 mostró que la calidad de los estudios que respaldan este uso fue en su mayoría deficiente, con una ausencia general de beneficios significativos, y que la inyección intraarticular de HA podría causar efectos adversos . [22] Un metanálisis de 2020 encontró que la inyección intraarticular de HA de alto peso molecular mejoró tanto el dolor como la función en personas con osteoartritis de rodilla. [23]
La piel seca y escamosa , como la causada por la dermatitis atópica , puede tratarse con loción u otro producto para la piel que contenga hialuronato de sodio como ingrediente activo. [24] El ácido hialurónico se ha utilizado en varias formulaciones para crear lágrimas artificiales [25] para tratar el ojo seco . [26]
El ácido hialurónico es un ingrediente común en los productos para el cuidado de la piel . El ácido hialurónico se utiliza como relleno dérmico en cirugía estética. [27] Por lo general, se inyecta con una aguja hipodérmica afilada clásica o una microcanula . Las complicaciones incluyen la rotura de nervios y microvasos , dolor y hematomas . En algunos casos, los rellenos de ácido hialurónico pueden provocar una reacción de cuerpo extraño granulomatoso . [28]
Estructura
El ácido hialurónico es un polímero de disacáridos , que se componen de ácido D -glucurónico y N- acetil- D -glucosamina , unidos mediante enlaces glucosídicos β- (1 → 4) y β- (1 → 3) alternos . El ácido hialurónico puede tener una longitud de 25.000 repeticiones de disacáridos. Los polímeros de ácido hialurónico pueden variar en tamaño de 5.000 a 20.000.000 Da in vivo . El peso molecular promedio en el líquido sinovial humano es de 3 a 4 millones de Da, y el ácido hialurónico purificado del cordón umbilical humano es de 3,140,000 Da; [5] otras fuentes mencionan un peso molecular promedio de 7 millones de Da para el líquido sinovial. [4] El ácido hialurónico también contiene silicio , con un rango de 350-1,900 μg / g dependiendo de la ubicación en el organismo. [29]
El ácido hialurónico es energéticamente estable, en parte debido a la estereoquímica de los disacáridos que lo componen. Los grupos voluminosos en cada molécula de azúcar están en posiciones favorecidas estéricamente, mientras que los hidrógenos más pequeños asumen las posiciones axiales menos favorables.
Síntesis biológica
El ácido hialurónico es sintetizado por una clase de proteínas integrales de membrana llamadas hialuronano sintasas , de las cuales los vertebrados tienen tres tipos: HAS1 , HAS2 y HAS3 . Estas enzimas alargan el hialuronano añadiendo repetidamente ácido D -glucurónico y N- acetil- D -glucosamina al polisacárido naciente a medida que se extruye a través del transportador ABC a través de la membrana celular hacia el espacio extracelular. [30] El término fasciacito se acuñó para describir células similares a fibroblastos que sintetizan HA. [31] [32]
Se ha demostrado que la síntesis de ácido hialurónico es inhibida por la 4- metilumbeliferona ( himencromona ), un derivado de la 7-hidroxi-4-metilcumarina. [33] Esta inhibición selectiva (sin inhibir otros glicosaminoglicanos ) puede resultar útil para prevenir la metástasis de células tumorales malignas. [34] Existe una inhibición por retroalimentación de la síntesis de hialuronano por hialuronano de bajo peso molecular (<500 kDa) en concentraciones altas, pero estimulación por hialuronano de alto peso molecular (> 500 kDa), cuando se prueba en fibroblastos sinoviales humanos cultivados. [35]
Bacillus subtilis ha sido modificado genéticamente recientemente para cultivar una fórmula patentada para producir hialuronanos, [36] en un proceso patentado que produce un producto de calidad humana.
Fasciacito
Un fasciacito es un tipo de célula biológica que produce una matriz extracelular rica en hialuronano y modula el deslizamiento de las fascias musculares . [31]
Los fasciacitos son células similares a fibroblastos que se encuentran en las fascias. Tienen forma redonda con núcleos más redondos y tienen procesos celulares menos alargados en comparación con los fibroblastos. Los fasciacitos se agrupan a lo largo de las superficies superior e inferior de una capa fascial.
Los fasciacitos producen hialuronano, que regula el deslizamiento fascial. [31]
Degradación
El ácido hialurónico puede ser degradado por una familia de enzimas llamadas hialuronidasas . En los seres humanos, existen al menos siete tipos de enzimas similares a la hialuronidasa, varias de las cuales son supresores de tumores . Los productos de degradación del hialuronano, los oligosacáridos y el hialuronano de muy bajo peso molecular presentan propiedades proangiogénicas . [37] Además, estudios recientes mostraron que los fragmentos de hialuronano, no la molécula nativa de alto peso molecular, pueden inducir respuestas inflamatorias en macrófagos y células dendríticas en lesiones tisulares y en trasplantes de piel. [38] [39]
El ácido hialurónico también se puede degradar mediante reacciones no enzimáticas. Estos incluyen hidrólisis ácida y alcalina , desintegración ultrasónica , descomposición térmica y degradación por oxidantes . [40]
Etimología
El ácido hialurónico se deriva de hyalos (en griego, vítreo, que significa "similar al vidrio") [ cita requerida ] y del ácido urónico porque se aisló por primera vez del humor vítreo y posee un alto contenido de ácido urónico. El término hialuronato se refiere a la base conjugada de ácido hialurónico. Dado que la molécula existe típicamente in vivo en su forma polianiónica , se la conoce más comúnmente como hialuronano .
Historia
El ácido hialurónico fue obtenido por primera vez por Karl Meyer y John Palmer en 1934 del cuerpo vítreo en el ojo de la vaca. [41] El primer producto biomédico de hialuronano, Healon, fue desarrollado en las décadas de 1970 y 1980 por Pharmacia y aprobado para su uso en cirugía ocular (es decir, trasplante de córnea , cirugía de cataratas, cirugía de glaucoma y cirugía para reparar el desprendimiento de retina ). Otras empresas biomédicas también producen marcas de hialuronano para cirugía oftálmica . [ cita requerida ]
El ácido hialurónico nativo tiene una vida media relativamente corta (mostrada en conejos) [42], por lo que se han implementado varias técnicas de fabricación para extender la longitud de la cadena y estabilizar la molécula para su uso en aplicaciones médicas. La introducción de enlaces cruzados a base de proteínas, [43] la introducción de moléculas captadoras de radicales libres como el sorbitol , [44] y la estabilización mínima de las cadenas de HA a través de agentes químicos como NASHA (ácido hialurónico estabilizado no animal) [ 45] son todas las técnicas que se han utilizado para preservar su vida útil. [46]
A fines de la década de 1970, la implantación de lentes intraoculares a menudo fue seguida por un edema corneal severo , debido al daño de las células endoteliales durante la cirugía. Era evidente que se necesitaba un lubricante fisiológico, claro y viscoso para evitar tal raspado de las células endoteliales. [47] [48]
El nombre "hialuronano" también se usa para una sal. [49]
Otros animales
El hialuronano se utiliza en el tratamiento de trastornos articulares en caballos , en particular los que compiten o realizan trabajos pesados. Está indicado para disfunciones de la articulación del carpo y del menudillo , pero no cuando se sospecha sepsis o fractura articular . Se utiliza especialmente para la sinovitis asociada a la osteoartritis equina. Puede inyectarse directamente en una articulación afectada o por vía intravenosa para trastornos menos localizados. Puede causar un calentamiento leve de la articulación si se inyecta directamente, pero esto no afecta el resultado clínico. El medicamento administrado por vía intraarticular se metaboliza por completo en menos de una semana. [50]
Tenga en cuenta que, de acuerdo con la regulación canadiense, el hialuronano en la preparación HY-50 no debe administrarse a los animales que se sacrificarán para obtener carne de caballo . [51] En Europa, sin embargo, no se considera que la misma preparación tenga ese efecto, y la comestibilidad de la carne de caballo no se ve afectada. [52]
Las ratas topo desnudas tienen hialuronano de muy alto peso molecular (6-12 MDa) que se ha demostrado que les da resistencia al cáncer. [53] Este gran HA se debe tanto a HAS2 secuenciado de manera diferente como a mecanismos de degradación de HA más bajos.
Investigar
Debido a su alta biocompatibilidad y su presencia común en la matriz extracelular de los tejidos, el hialuronano está ganando popularidad como andamio de biomateriales en la investigación de ingeniería de tejidos . [54] [55] [56] En particular, varios grupos de investigación han encontrado que las propiedades del hialuronano para la ingeniería de tejidos y la medicina regenerativa mejoran significativamente con la reticulación, produciendo un hidrogel. El trabajo pionero sobre derivados de hialuronano reticulado fue iniciado por un pequeño grupo de investigación encabezado por el profesor Aurelio Romeo a finales de la década de 1980. [57] [58] La reticulación permite a un investigador formar una forma deseada, así como administrar moléculas terapéuticas en un huésped. [59] El hialuronano puede reticularse uniendo tioles (nombres comerciales: Extracel, HyStem), [59] metacrilatos , [60] hexadecilamidas (nombre comercial: Hymovis), [61] y tiraminas (nombre comercial: Corgel). [62] El hialuronano también se puede reticular directamente con formaldehído (nombre comercial: Hylan-A) o con divinilsulfona (nombre comercial: Hylan-B). [63]
Debido a su capacidad para regular la angiogénesis estimulando la proliferación de las células endoteliales, el hialuronano se puede utilizar para crear hidrogeles para estudiar la morfogénesis vascular. [64] Estos hidrogeles tienen propiedades similares a las de los tejidos blandos humanos, pero también se controlan y modifican fácilmente, lo que hace que el HA sea muy adecuado para estudios de ingeniería de tejidos. Por ejemplo, los hidrogeles de HA son atractivos para la ingeniería genética de la vasculatura a partir de células progenitoras endoteliales mediante el uso de factores de crecimiento apropiados, como VEGF y Ang-1, para promover la proliferación y la formación de redes vasculares. Se ha observado formación de vacuolas y lumen en estos geles, seguida de ramificación y brotación a través de la degradación del hidrogel y finalmente la formación de redes complejas. La capacidad de generar redes vasculares utilizando hidrogeles HA genera oportunidades para aplicaciones clínicas e in vivo . Un estudio in vivo , en el que se implantaron hidrogeles de HA con células formadoras de colonias endoteliales en ratones tres días después de la formación del hidrogel, vio evidencia de que el huésped y los vasos diseñados se unieron dentro de las 2 semanas posteriores a la implantación, lo que indica la viabilidad y funcionalidad de la vasculatura diseñada. [sesenta y cinco]
El sistema de administración de fármacos mediado por ácido hialurónico se consideró útil para dirigirse a enfermedades inflamatorias de la piel. [66]
Ver también
- Ácido algurónico
Referencias
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enlaces externos
- Códigos ATC : D03AX05 ( OMS ), M09AX01 ( OMS ), R01AX09 ( OMS ), S01KA01 ( OMS )
- Hyaluronan en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .