Transformando el factor de crecimiento beta
El factor de crecimiento transformante beta ( TGF-β ) es una citocina multifuncional que pertenece a la superfamilia del factor de crecimiento transformante que incluye tres [1] isoformas de mamíferos diferentes (TGF-β 1 a 3, símbolos HGNC TGFB1 , TGFB2 , TGFB3 ) y muchas otras proteínas de señalización . Las proteínas TGFB son producidas por todos los linajes de glóbulos blancos .
El TGF-β activado forma complejos con otros factores para formar un complejo de serina/treonina quinasa que se une a los receptores de TGF-β . Los receptores de TGF-β están compuestos por subunidades de receptor de tipo 1 y tipo 2. Después de la unión de TGF-β, la cinasa del receptor de tipo 2 fosforila y activa la cinasa del receptor de tipo 1 que activa una cascada de señalización. [2] Esto conduce a la activación de diferentes sustratos aguas abajo y proteínas reguladoras, lo que induce la transcripción de diferentes genes diana que funcionan en la diferenciación, quimiotaxis, proliferación y activación de muchas células inmunitarias. [2] [3]
El TGF-β es secretado por muchos tipos de células, incluidos los macrófagos, en una forma latente en la que forma complejos con otros dos polipéptidos, la proteína de unión al TGF-beta latente (LTBP) y el péptido asociado a la latencia (LAP). Las proteinasas séricas como la plasmina catalizan la liberación de TGF-β activo del complejo. Esto ocurre a menudo en la superficie de los macrófagos, donde el complejo TGF-β latente se une a CD36 a través de su ligando, la trombospondina-1 (TSP-1). Los estímulos inflamatorios que activan los macrófagos aumentan la liberación de TGF-β activo al promover la activación de la plasmina. Los macrófagos también pueden endocitosar complejos de TGF-β latentes unidos a IgG que son secretados por las células plasmáticas y luego liberan TGF-β activo en el líquido extracelular.[4] Entre sus funciones clave está la regulación de los procesos inflamatorios , particularmente en el intestino. [5] TGF-β también juega un papel crucial en la diferenciación de células madre, así como en la regulación y diferenciación de células T. [6] [7]
Debido a su papel en la regulación y diferenciación inmunitaria y de células madre, es una citoquina muy investigada en los campos del cáncer, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades infecciosas.
La superfamilia de TGF-β incluye proteínas inhibidoras del crecimiento endógenas; un aumento en la expresión de TGF-β a menudo se correlaciona con la malignidad de muchos cánceres y un defecto en la respuesta de inhibición del crecimiento celular a TGF-β. Sus funciones inmunosupresoras luego llegan a dominar, contribuyendo a la oncogénesis. [8] La desregulación de sus funciones inmunosupresoras también está implicada en la patogenia de las enfermedades autoinmunes, aunque su efecto está mediado por el entorno de otras citocinas presentes. [5]
Un cuarto miembro, TGF beta 4, ha sido identificado en aves [15] – TGRB4 (sinónimos: factor beta-4 asociado al sangrado endometrial (EBAF) [ cita requerida ] , Lefty preproprotein [ cita requerida ] , LEFTA [ cita requerida ] ; Left -Factor de Determinación Derecho 2; LEFTYA; Factor de Determinación Izquierdo-Derecho A; Factor de Crecimiento Transformante Beta-4; Proteína Lefty-2; Proteína Lefty-A [16] [17] [18] [19] ). [20]
