El ácido treosa nucleico ( TNA ) es un polímero genético artificial en el que el azúcar ribosa natural de cinco carbonos que se encuentra en el ARN ha sido reemplazado por un azúcar treosa de cuatro carbonos no natural . [1] Inventado por Albert Eschenmoser como parte de su búsqueda para explorar la etiología química del ARN, [2] El TNA se ha convertido en un importante polímero genético sintético ( XNA ) debido a su capacidad para emparejarse de manera eficiente con secuencias complementarias de ADN y ARN. [1] Sin embargo, a diferencia del ADN y el ARN, el TNA es completamente refractario a la nucleasa.digestión, lo que lo convierte en un análogo de ácido nucleico prometedor para aplicaciones terapéuticas y de diagnóstico. [3]
Los oligonucleótidos de TNA se construyeron primero mediante síntesis automatizada en fase sólida utilizando la química de la fosforamidita. Los métodos para los monómeros de TNA sintetizados químicamente (fosforamiditas y trifosfatos de nucleósidos) se han optimizado en gran medida para respaldar proyectos de biología sintética destinados a promover la investigación de TNA. [4] Más recientemente, los esfuerzos de ingeniería de la polimerasa han identificado polimerasas de TNA que pueden copiar información genética entre el ADN y el TNA. [5] [6] La replicación del TNA ocurre a través de un proceso que imita la replicación del ARN. En estos sistemas, el TNA se transcribe de forma inversa en ADN, el ADN se amplifica mediante la reacción en cadena de la polimerasa., y luego transcrito hacia adelante de nuevo en TNA.
La disponibilidad de polimerasas de TNA ha permitido la selección in vitro de aptámeros de TNA biológicamente estables para objetivos tanto de moléculas pequeñas como de proteínas. [7] [8] [9] Estos experimentos demuestran que las propiedades de la herencia y la evolución no se limitan a los polímeros genéticos naturales de ADN y ARN. [10] La alta estabilidad biológica del TNA en relación con otros sistemas de ácidos nucleicos que son capaces de experimentar una evolución darwiniana, sugiere que el TNA es un fuerte candidato para el desarrollo de aptámeros terapéuticos de próxima generación.
El mecanismo de síntesis de TNA por una polimerasa de TNA evolucionada en laboratorio se ha estudiado mediante cristalografía de rayos X para capturar los cinco pasos principales de la adición de nucleótidos. [11] Estas estructuras demuestran un reconocimiento imperfecto del nucleótido trifosfato de TNA entrante y respaldan la necesidad de experimentos de evolución dirigidos adicionales para crear polimerasas de TNA con actividad mejorada. La estructura binaria de una transcriptasa inversa TNA también se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X, lo que revela la importancia de la plasticidad estructural como un posible mecanismo para el reconocimiento de la plantilla. [12]
John Chaput, profesor del departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de California, Irvine , ha teorizado que los problemas relacionados con la síntesis prebiótica de los azúcares ribosa y la replicación no enzimática del ARN pueden proporcionar evidencia circunstancial de un sistema genético anterior que se produce más fácilmente. bajo las condiciones de la tierra primitiva. El TNA podría haber sido un sistema genético temprano y un precursor del ARN. [13] El TNA es más simple que el RNA y se puede sintetizar a partir de un solo material de partida. El TNA puede transferir información de un lado a otro con ARN y con hebras de sí mismo que son complementarias al ARN. Se ha demostrado que el TNA se pliega en estructuras terciarias con propiedades discretas de unión a ligandos. [7]
Aunque la investigación de TNA está todavía en su infancia, las aplicaciones prácticas ya son evidentes. Su capacidad para experimentar una evolución darwiniana, junto con su resistencia a las nucleasas, hacen del TNA un candidato prometedor para el desarrollo de aplicaciones diagnósticas y terapéuticas que requieren una alta estabilidad biológica. Esto incluiría la evolución de aptámeros de TNA que pueden unirse a moléculas pequeñas específicas y dianas proteicas, así como el desarrollo de enzimas TNA (treozimas) que pueden catalizar una reacción química. Además, TNA es un candidato prometedor para terapias de ARN que involucran tecnología de silenciamiento de genes. Por ejemplo, TNA se ha evaluado en un sistema modelo para tecnología antisentido. [14]