Microtúbulos


Los microtúbulos son polímeros de tubulina que forman parte del citoesqueleto y proporcionan estructura y forma a las células eucariotas . Los microtúbulos pueden crecer hasta 50  micrómetros y son muy dinámicos. El diámetro exterior de un microtúbulo está entre 23 y 27  nm [2] mientras que el diámetro interior está entre 11 y 15 nm. [3] Se forman mediante la polimerización de un dímero de dos proteínas globulares , la tubulina alfa y beta, en protofilamentos que luego pueden asociarse lateralmente para formar un tubo hueco, el microtúbulo. [4] La forma más común de un microtúbulo consta de 13 protofilamentos en la disposición tubular.

Infografía de métricas de tubulina y microtúbulos
Métricas de microtúbulos y tubulina [1]
Los microtúbulos son uno de los sistemas de filamentos citoesqueléticos en las células eucariotas. El citoesqueleto de microtúbulos está involucrado en el transporte de material dentro de las células, realizado por proteínas motoras que se mueven sobre la superficie del microtúbulo.

Los microtúbulos son muy importantes en varios procesos celulares . Intervienen en el mantenimiento de la estructura de la célula y, junto con los microfilamentos y filamentos intermedios , forman el citoesqueleto . También forman la estructura interna de cilios y flagelos . Proporcionan plataformas para el transporte intracelular y participan en una variedad de procesos celulares, incluido el movimiento de vesículas secretoras , orgánulos y conjuntos macromoleculares intracelulares (véanse las entradas para dineína y kinesina ). [5] También participan en la división celular (por mitosis y meiosis ) y son los componentes principales de los husos mitóticos , que se utilizan para separar los cromosomas eucariotas .

Los microtúbulos están nucleados y organizados por centros organizadores de microtúbulos (MTOC), como el centrosoma que se encuentra en el centro de muchas células animales o los cuerpos basales que se encuentran en los cilios y flagelos, o los cuerpos polares del huso que se encuentran en la mayoría de los hongos.

Hay muchas proteínas que se unen a los microtúbulos, incluidas las proteínas motoras kinesina y dineína , proteínas que cortan los microtúbulos como la katanina y otras proteínas importantes para regular la dinámica de los microtúbulos. [6] Recientemente un actina-proteína similar se ha encontrado en un gram-positivos bacteria Bacillus thuringiensis , que forma un microtúbulos como estructura llamada tubulares diminutas, que participan en el plásmido segregación. [7] Otros microtúbulos bacterianos tienen un anillo de cinco protofilamentos.

Los primeros microscopistas, como Leeuwenhoek (1677) , vieron los procesos mediados por la tubulina y los microtúbulos, como la locomoción celular . Sin embargo, la naturaleza fibrosa de los flagelos y otras estructuras se descubrió dos siglos después, con microscopios ópticos mejorados , y se confirmó en el siglo XX con el microscopio electrónico y estudios bioquímicos. [8]

Los ensayos in vitro de microtúbulos para proteínas motoras como dineína y kinesina se investigan marcando con fluorescencia un microtúbulo y fijando el microtúbulo o las proteínas motoras a un portaobjetos de microscopio y luego visualizando el portaobjetos con microscopía mejorada por video para registrar el viaje de las proteínas motoras de los microtúbulos. Esto permite el movimiento de las proteínas motoras a lo largo del microtúbulo o el microtúbulo que se mueve a través de las proteínas motoras. [9] En consecuencia, algunos procesos de microtúbulos pueden determinarse mediante quimógrafo . [10]

Representación de dibujos animados de la estructura del heterodímero de tubulina α (amarillo) / β (rojo), GTP y GDP. [11]

En eucariotas, los microtúbulos son cilindros largos y huecos formados por dímeros de tubulina α y β polimerizados . [12] El espacio interior de los cilindros de microtúbulos huecos se conoce como lumen. Las subunidades α y β-tubulina son idénticas a nivel de aminoácidos y cada una tiene un peso molecular de aproximadamente 50 kDa. [13]

Estos dímeros de α / β-tubulina polimerizan de extremo a extremo en protofilamentos lineales que se asocian lateralmente para formar un único microtúbulo, que luego se puede extender mediante la adición de más dímeros de α / β-tubulina. Normalmente, los microtúbulos se forman mediante la asociación paralela de trece protofilamentos, aunque se han observado microtúbulos compuestos por menos o más protofilamentos en varias especies  [14] , así como in vitro . [15]

Los microtúbulos tienen una polaridad distinta que es fundamental para su función biológica. La tubulina polimeriza de un extremo a otro, con las subunidades β de un dímero de tubulina en contacto con las subunidades α del siguiente dímero. Por lo tanto, en un protofilamento, un extremo tendrá las subunidades α expuestas mientras que el otro extremo tendrá las subunidades β expuestas. Estos extremos se denominan extremos (-) y (+), respectivamente. Los protofilamentos se agrupan paralelos entre sí con la misma polaridad, por lo que, en un microtúbulo, hay un extremo, el extremo (+), con solo subunidades β expuestas, mientras que el otro extremo, el extremo (-), tiene solo α -subunidades expuestas. Si bien el alargamiento de los microtúbulos puede ocurrir en los extremos (+) y (-), es significativamente más rápido en el extremo (+). [dieciséis]

La asociación lateral de los protofilamentos genera una estructura pseudo-helicoidal, con una vuelta de la hélice que contiene 13 dímeros de tubulina, cada uno de un protofilamento diferente. En la arquitectura "13-3" más común, el decimotercer dímero de tubulina interactúa con el siguiente dímero de tubulina con un desplazamiento vertical de 3 monómeros de tubulina debido a la helicidad del giro. Hay otras arquitecturas alternativas, como 11-3, 12-3, 14-3, 15-4 o 16-4, que se han detectado con una frecuencia mucho menor. [17] Los microtúbulos también pueden transformarse en otras formas, como filamentos helicoidales, que se observan en organismos protistas como los foraminíferos . [18] Hay dos tipos distintos de interacciones que pueden ocurrir entre las subunidades de los protofilamentos laterales dentro del microtúbulo llamadas retículas de tipo A y de tipo B. En la red de tipo A, las asociaciones laterales de protofilamentos se producen entre las subunidades α y β-tubulina adyacentes (es decir, una subunidad α-tubulina de un protofilamento interactúa con una subunidad β-tubulina de un protofilamento adyacente). En la red de tipo B, las subunidades α y β-tubulina de un protofilamento interactúan con las subunidades α y β-tubulina de un protofilamento adyacente, respectivamente. Los estudios experimentales han demostrado que la red de tipo B es la disposición principal dentro de los microtúbulos. Sin embargo, en la mayoría de los microtúbulos hay una costura en la que las subunidades de tubulina interactúan α-β. [19]

Algunas especies de Prosthecobacter también contienen microtúbulos. La estructura de estos microtúbulos bacterianos es similar a la de los microtúbulos eucariotas, que consisten en un tubo hueco de protofilamentos ensamblados a partir de heterodímeros de tubulina A bacteriana (BtubA) y tubulina B bacteriana (BtubB). Tanto BtubA como BtubB comparten características de la tubulina α y β- . A diferencia de los microtúbulos eucariotas, los microtúbulos bacterianos no requieren chaperonas para plegarse. [20] En contraste con los 13 protofilamentos de microtúbulos eucariotas, los microtúbulos bacterianos comprenden solo cinco. [21]

Los microtúbulos son parte del citoesqueleto , una red estructural dentro del citoplasma de la célula . Las funciones del citoesqueleto de microtúbulos incluyen soporte mecánico, organización del citoplasma, transporte, motilidad y segregación cromosómica. En las neuronas en desarrollo, los microtúbulos se conocen como neurotúbulos , [22] y pueden modular la dinámica de la actina , otro componente del citoesqueleto. [23] Un microtúbulo es capaz de crecer y contraerse para generar fuerza, y existen proteínas motoras que permiten que los orgánulos y otros componentes celulares se transporten a lo largo de un microtúbulo. Esta combinación de funciones hace que los microtúbulos sean importantes para organizar y mover los componentes intracelulares.

La organización de los microtúbulos en la célula es específica del tipo de célula. En el epitelio , los extremos negativos del polímero de microtúbulos están anclados cerca del sitio de contacto célula-célula y organizados a lo largo del eje apical-basal. Después de la nucleación, los extremos negativos se liberan y luego se vuelven a anclar en la periferia por factores como ninein y PLEKHA7 . [24] De esta manera, pueden facilitar el transporte de proteínas, vesículas y orgánulos a lo largo del eje apical-basal de la célula. En los fibroblastos y otros tipos de células mesenquimales, los microtúbulos están anclados en el centrosoma y se irradian con sus extremos positivos hacia afuera, hacia la periferia celular (como se muestra en la primera figura). En estas células, los microtúbulos juegan un papel importante en la migración celular. Además, la polaridad de los microtúbulos depende de las proteínas motoras, que organizan muchos componentes de la célula, incluido el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi .

Componentes del citoesqueleto eucariota . Los filamentos de actina se muestran en rojo, los microtúbulos en verde y los núcleos en azul. El cistoesqueleto proporciona a la célula un marco interno y le permite moverse y cambiar de forma.

Nucleación

La nucleación es el evento que inicia la formación de microtúbulos a partir del dímero de tubulina. Los microtúbulos suelen estar nucleados y organizados por orgánulos llamados centros organizadores de microtúbulos (MTOC). Dentro del MTOC hay otro tipo de tubulina, γ-tubulina, que es distinta de las subunidades α y β de los propios microtúbulos. La γ-tubulina se combina con varias otras proteínas asociadas para formar una estructura similar a una arandela de seguridad conocida como "complejo de anillo de γ-tubulina" (γ-TuRC). Este complejo actúa como molde para que los dímeros de la tubulina α / β comiencen la polimerización; actúa como una tapa del extremo (-) mientras que el crecimiento de los microtúbulos continúa alejándose del MTOC en la dirección (+). [25]

El centrosoma es el MTOC primario de la mayoría de los tipos de células. Sin embargo, los microtúbulos también pueden nuclearse desde otros sitios. Por ejemplo, los cilios y los flagelos tienen MTOC en su base denominados cuerpos basales . Además, el trabajo del grupo Kaverina en Vanderbilt, así como otros, sugiere que el aparato de Golgi puede servir como una plataforma importante para la nucleación de microtúbulos. [26] Debido a que la nucleación del centrosoma es inherentemente simétrica, la nucleación de microtúbulos asociada a Golgi puede permitir que la célula establezca asimetría en la red de microtúbulos. En estudios recientes, el grupo Vale en UCSF identificó el complejo proteico augmina como un factor crítico para la generación de microtúbulos basada en huso dependiente del centrosoma. Se ha demostrado que interactúa con γ-TuRC y aumenta la densidad de microtúbulos alrededor del origen del huso mitótico. [27]

Algunos tipos de células, como las células vegetales, no contienen MTOC bien definidos. En estas células, los microtúbulos se nuclean en sitios discretos del citoplasma. Otros tipos de células, como los parásitos tripanosomátidos , tienen un MTOC pero se encuentra permanentemente en la base de un flagelo. Aquí, la nucleación de microtúbulos para roles estructurales y para la generación del huso mitótico no es de un MTOC canónico similar al centríolo.

Polimerización

Después del evento de nucleación inicial, se deben agregar monómeros de tubulina al polímero en crecimiento. El proceso de adición o eliminación de monómeros depende de la concentración de dímeros de αβ-tubulina en solución en relación con la concentración crítica, que es la concentración de dímeros en estado estacionario en la que ya no hay ningún ensamblaje o desensamblaje neto al final del microtúbulo. . Si la concentración de dímero es mayor que la concentración crítica, el microtúbulo se polimerizará y crecerá. Si la concentración es menor que la concentración crítica, la longitud del microtúbulo disminuirá. [28]

Inestabilidad dinámica

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Animación de la inestabilidad dinámica de los microtúbulos. Los dímeros de tubulina unidos a GTP (rojo) se unen al extremo en crecimiento de un microtúbulo y posteriormente hidrolizan GTP en GDP (azul).

La inestabilidad dinámica se refiere a la coexistencia de montaje y desmontaje en los extremos de un microtúbulo. El microtúbulo puede cambiar dinámicamente entre las fases de crecimiento y contracción en esta región. [29] Los dímeros de tubulina pueden unirse a dos moléculas de GTP, una de las cuales puede hidrolizarse después del ensamblaje. Durante la polimerización, los dímeros de tubulina se encuentran en estado unido a GTP . [12] El GTP unido a la α-tubulina es estable y desempeña una función estructural en este estado unido. Sin embargo, el GTP unido a la β-tubulina puede hidrolizarse a GDP poco después del ensamblaje. Las propiedades de ensamblaje de la GDP-tubulina son diferentes de las de la GTP-tubulina, ya que la GDP-tubulina es más propensa a la despolimerización. [30] Una subunidad de tubulina unida a GDP en la punta de un microtúbulo tenderá a caerse, aunque una tubulina unida a GDP en el medio de un microtúbulo no puede salir espontáneamente del polímero. Dado que la tubulina se agrega al extremo del microtúbulo en el estado unido a GTP, se propone que exista una capa de tubulina unida a GTP en la punta del microtúbulo, protegiéndolo del desmontaje. Cuando la hidrólisis alcanza la punta del microtúbulo, comienza una rápida despolimerización y contracción. Este cambio de crecimiento a contracción se denomina catástrofe. La tubulina unida a GTP puede comenzar a agregarse a la punta del microtúbulo nuevamente, proporcionando una nueva tapa y protegiendo al microtúbulo para que no se contraiga. Esto se conoce como "rescate". [31]

Modelo de "búsqueda y captura"

En 1986, Marc Kirschner y Tim Mitchison propusieron que los microtúbulos utilizan sus propiedades dinámicas de crecimiento y contracción en sus extremos positivos para sondear el espacio tridimensional de la célula. Los extremos positivos que encuentran cinetocoros o sitios de polaridad quedan capturados y ya no muestran crecimiento o encogimiento. A diferencia de los microtúbulos dinámicos normales, que tienen una vida media de 5 a 10 minutos, los microtúbulos capturados pueden durar horas. Esta idea se conoce comúnmente como modelo de "búsqueda y captura". [32] De hecho, el trabajo realizado desde entonces ha validado en gran medida esta idea. En el cinetocoro, se ha demostrado que una variedad de complejos capturan los extremos de los microtúbulos (+). [33] Además, también se ha descrito una actividad de terminación (+) - para los microtúbulos en interfase. [34] Esta última actividad está mediada por las forminas , [35] la proteína de poliposis coli adenomatosa , y EB1 , [36] una proteína que recorre los extremos en crecimiento de los microtúbulos.

Modificaciones postraduccionales

Imagen de una célula de fibroblasto que contiene actina marcada con fluorescencia (rojo) y microtúbulos (verde).

Aunque la mayoría de los microtúbulos tienen una vida media de 5 a 10 minutos, ciertos microtúbulos pueden permanecer estables durante horas. [34] Estos microtúbulos estabilizados acumulan modificaciones postraduccionales en sus subunidades de tubulina por la acción de enzimas unidas a microtúbulos. [37] [38] Sin embargo, una vez que los microtúbulos se despolimerizan, la mayoría de estas modificaciones son rápidamente revertidas por enzimas solubles. Dado que la mayoría de las reacciones de modificación son lentas, mientras que sus reacciones inversas son rápidas, la tubulina modificada solo se detecta en microtúbulos estables de larga duración. La mayoría de estas modificaciones ocurren en la región C-terminal de la alfa-tubulina. Esta región, que es rica en glutamato cargado negativamente, forma colas relativamente desestructuradas que se proyectan fuera del microtúbulo y forman contactos con motores. Por tanto, se cree que las modificaciones de la tubulina regulan la interacción de los motores con el microtúbulo. Dado que estos microtúbulos modificados estables están típicamente orientados hacia el sitio de polaridad celular en las células en interfase, este subconjunto de microtúbulos modificados proporciona una ruta especializada que ayuda a entregar vesículas a estas zonas polarizadas. Estas modificaciones incluyen:

  • Destirosinación : eliminación de la tirosina C-terminal de la alfa-tubulina. Esta reacción expone un glutamato en el nuevo extremo C-terminal. Como resultado, los microtúbulos que acumulan esta modificación a menudo se denominan microtúbulos Glu. Aunque todavía no se ha identificado la tubulina carboxipeptidasa, se conoce la tubulina-tirosina ligasa (TTL). [39]
  • Delta2: la eliminación de los dos últimos residuos del extremo C de la alfa-tubulina. [40] A diferencia de la destirosinación, se cree que esta reacción es irreversible y solo se ha documentado en las neuronas.
  • Acetilación : la adición de un grupo acetilo a la lisina 40 de la alfa-tubulina. Esta modificación se produce en una lisina a la que solo se puede acceder desde el interior del microtúbulo, y no está claro cómo acceden las enzimas al residuo de lisina. La naturaleza de la tubulina acetiltransferasa sigue siendo controvertida, pero se ha descubierto que en los mamíferos la principal acetiltransferasa es ATAT1 . [41] sin embargo, se sabe que la reacción inversa es catalizada por HDAC6 . [42]
  • Poliglutamilación : la adición de un polímero de glutamato (típicamente de 4-6 residuos de largo [43] ) al grupo gamma-carboxilo de cualquiera de los cinco glutamatos que se encuentran cerca del final de la alfa-tubulina. Las enzimas relacionadas con TTL añaden el glutamato ramificado inicial (TTL4,5 y 7), mientras que otras enzimas que pertenecen a la misma familia alargan la cadena de poliglutamato (TTL6,11 y 13). [38]
  • Poliglicilación : la adición de un polímero de glicina (2-10 residuos de largo) al grupo gamma-carboxilo de cualquiera de los cinco glutamatos que se encuentran cerca del final de la beta-tubulina. TTL3 y 8 añaden la glicina ramificada inicial, mientras que TTL10 alarga la cadena de poliglicina. [38]

También se sabe que la tubulina está fosforilada , ubiquitinada , sumoilada y palmitoilada . [37]

Fármacos que se unen a la tubulina y efectos químicos

Una amplia variedad de fármacos pueden unirse a la tubulina y modificar sus propiedades de ensamblaje. Estos fármacos pueden tener un efecto a concentraciones intracelulares mucho más bajas que las de la tubulina. Esta interferencia con la dinámica de los microtúbulos puede tener el efecto de detener el ciclo celular de una célula y puede conducir a la muerte celular programada o apoptosis . Sin embargo, hay datos que sugieren que la interferencia de la dinámica de los microtúbulos es insuficiente para bloquear las células que experimentan mitosis. [44] Estos estudios han demostrado que la supresión de la dinámica se produce en concentraciones inferiores a las necesarias para bloquear la mitosis. Se ha demostrado que la supresión de la dinámica de los microtúbulos por mutaciones de tubulina o por tratamiento farmacológico inhibe la migración celular. [45] Tanto los estabilizadores como los desestabilizadores de microtúbulos pueden suprimir la dinámica de los microtúbulos.

Los fármacos que pueden alterar la dinámica de los microtúbulos incluyen:

  • La clase de fármacos taxanos que combaten el cáncer ( paclitaxel (taxol) y docetaxel ) bloquean la inestabilidad dinámica al estabilizar la tubulina unida a GDP en el microtúbulo. Por lo tanto, incluso cuando la hidrólisis de GTP alcanza la punta del microtúbulo, no hay despolimerización y el microtúbulo no se contrae.

Los taxanos (solos o en combinación con derivados del platino (carboplatino) o gemcitabina) se utilizan contra neoplasias ginecológicas y de mama, carcinomas de células escamosas (cánceres de cabeza y cuello, algunos cánceres de pulmón), etc.

  • Las epotilonas , por ejemplo, ixabepilona , funcionan de manera similar a los taxanos.
  • La vinorelbina, el nocodazol , la vincristina y la colchicina tienen el efecto opuesto, bloqueando la polimerización de la tubulina en microtúbulos.
  • La eribulina se une al extremo de crecimiento (+) de los microtúbulos. La eribulina ejerce sus efectos anticancerígenos al desencadenar la apoptosis de las células cancerosas después de un bloqueo mitótico prolongado e irreversible.

Se ha informado que la expresión de β3-tubulina altera las respuestas celulares a la supresión de la dinámica de los microtúbulos inducida por fármacos. En general, la dinámica se suprime normalmente por concentraciones bajas y subtóxicas de fármacos de microtúbulos que también inhiben la migración celular. Sin embargo, la incorporación de β3-tubulina en los microtúbulos aumenta la concentración de fármaco que se necesita para suprimir la dinámica e inhibir la migración celular. Por tanto, los tumores que expresan la β3-tubulina no solo son resistentes a los efectos citotóxicos de los fármacos dirigidos a los microtúbulos, sino también a su capacidad para suprimir la metástasis tumoral. Además, la expresión de β3-tubulina también contrarresta la capacidad de estos fármacos para inhibir la angiogénesis, que normalmente es otra faceta importante de su acción. [ cita requerida ]

Los polímeros de microtúbulos son extremadamente sensibles a diversos efectos ambientales. Niveles muy bajos de calcio libre pueden desestabilizar los microtúbulos y esto impidió que los primeros investigadores estudiaran el polímero in vitro. [12] Las bajas temperaturas también provocan una rápida despolimerización de los microtúbulos. Por el contrario, el agua pesada promueve la estabilidad del polímero de los microtúbulos. [46]

Proteínas asociadas a microtúbulos (MAP)

Se ha demostrado que los MAP juegan un papel crucial en la regulación de la dinámica de los microtúbulos in vivo . Las tasas de polimerización, despolimerización y catástrofe de los microtúbulos varían según las proteínas asociadas a los microtúbulos (MAP) presentes. Los MAPs identificados originalmente del tejido cerebral se pueden clasificar en dos grupos según su peso molecular. Esta primera clase comprende MAP con un peso molecular por debajo de 55-62 kDa, y se denominan proteínas τ (tau) . Se ha demostrado que las proteínas tau in vitro se unen directamente a los microtúbulos, promueven la nucleación y previenen el desensamblaje e inducen la formación de matrices paralelas. [47] Además, también se ha demostrado que las proteínas tau estabilizan los microtúbulos en los axones y se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer. [48] La segunda clase está compuesta por MAP con un peso molecular de 200-1000 kDa, de los cuales hay cuatro tipos conocidos: MAP-1, MAP-2 , MAP-3 y MAP-4 . Las proteínas MAP-1 constan de un conjunto de tres proteínas diferentes: A , B y C. La proteína C juega un papel importante en el transporte retrógrado de vesículas y también se conoce como dineína citoplásmica . Las proteínas MAP-2 se encuentran en las dendritas y en el cuerpo de las neuronas, donde se unen con otros filamentos citoesqueléticos. Las proteínas MAP-4 se encuentran en la mayoría de las células y estabilizan los microtúbulos. Además de los MAP que tienen un efecto estabilizador sobre la estructura de los microtúbulos, otros MAP pueden tener un efecto desestabilizador ya sea escindiendo o induciendo la despolimerización de los microtúbulos. Se ha observado que tres proteínas llamadas katanina , espastina y fidgetin regulan el número y la longitud de los microtúbulos a través de sus actividades desestabilizadoras. Además, se predice que KIAA1211L se localiza en los microtúbulos. [49]

Proteínas de seguimiento de extremo positivo (+ TIP)

Además, las proteínas de seguimiento de extremos son proteínas MAP que se unen a las puntas de los microtúbulos en crecimiento y juegan un papel importante en la regulación de la dinámica de los microtúbulos. Por ejemplo, se ha observado que los TIP + participan en las interacciones de los microtúbulos con los cromosomas durante la mitosis. El primer MAP que se identificó como un + TIP fue CLIP170 (proteína enlazadora citoplasmática), que se ha demostrado que desempeña un papel en los eventos de rescate por despolimerización de microtúbulos. Ejemplos adicionales de + consejos incluyen EB1 , EB2 , EB3 , p150glued , dynamitin , LIS1 , CLIP115 , CLASP1 , y CLASP2 . [ cita requerida ]

Proteínas motoras

Un motor de dineína citoplasmático unido a un microtúbulo.
Molécula de kinesina unida a un microtúbulo.

Los microtúbulos pueden actuar como sustratos de proteínas motoras que participan en importantes funciones celulares como el tráfico de vesículas y la división celular. A diferencia de otras proteínas asociadas a los microtúbulos, las proteínas motoras utilizan la energía de la hidrólisis de ATP para generar un trabajo mecánico que mueve la proteína a lo largo del sustrato. Las principales proteínas motoras que interactúan con los microtúbulos son la cinesina , que generalmente se mueve hacia el extremo (+) del microtúbulo, y la dineína , que se mueve hacia el extremo (-).

  • La dineína está compuesta por dos cadenas pesadas idénticas, que forman dos grandes dominios de cabeza globular y un número variable de cadenas ligeras e intermedias. El transporte mediado por dineína tiene lugar desde el extremo (+) hacia el extremo (-) del microtúbulo. La hidrólisis de ATP se produce en los dominios de la cabeza globular, que comparten similitudes con la familia de proteínas AAA + (ATPasa asociada con diversas actividades celulares). La hidrólisis de ATP en estos dominios está acoplada al movimiento a lo largo del microtúbulo a través de los dominios de unión a microtúbulos. La dineína transporta vesículas y orgánulos por todo el citoplasma. Para hacer esto, las moléculas de dineína se unen a las membranas de los orgánulos a través de un complejo de proteínas que contiene varios elementos, incluida la dinactina .
  • La kinesina tiene una estructura similar a la dineína. La kinesina participa en el transporte de una variedad de cargas intracelulares, que incluyen vesículas, orgánulos, complejos de proteínas y ARNm hacia el extremo (+) de los microtúbulos. [50]

Algunos virus (incluidos retrovirus , herpesvirus , parvovirus y adenovirus ) que requieren acceso al núcleo para replicar sus genomas se unen a proteínas motoras .

Centrosomas

Un diagrama 3D de un centríolo. Cada círculo representa un microtúbulo. En total hay 27 microtúbulos organizados en 9 paquetes de 3.

El centrosoma es el principal MTOC ( centro organizador de microtúbulos ) de la célula durante la mitosis. Cada centrosoma está formado por dos cilindros llamados centriolos , orientados en ángulo recto entre sí. El centríolo está formado por 9 microtúbulos principales, cada uno con dos microtúbulos parciales unidos a él. Cada centríolo tiene aproximadamente 400 nm de largo y alrededor de 200 nm de circunferencia. [51]

El centrosoma es fundamental para la mitosis, ya que la mayoría de los microtúbulos involucrados en el proceso se originan en el centrosoma. Los extremos negativos de cada microtúbulo comienzan en el centrosoma, mientras que los extremos positivos se irradian en todas las direcciones. Por tanto, el centrosoma también es importante para mantener la polaridad de los microtúbulos durante la mitosis. [52]

La mayoría de las células solo tienen un centrosoma durante la mayor parte de su ciclo celular, sin embargo, justo antes de la mitosis, el centrosoma se duplica y la célula contiene dos centrosomas. [53] Algunos de los microtúbulos que irradian desde el centrosoma crecen directamente lejos del centrosoma hermano. Estos microtúbulos se denominan microtúbulos astrales. Con la ayuda de estos microtúbulos astrales, los centrosomas se alejan unos de otros hacia lados opuestos de la célula. Una vez allí, pueden comenzar a formarse otros tipos de microtúbulos necesarios para la mitosis, incluidos los microtúbulos interpolares y las fibras K. [54]

Una última nota importante sobre los centrosomas y microtúbulos durante la mitosis es que, si bien el centrosoma es el MTOC de los microtúbulos necesarios para la mitosis, la investigación ha demostrado que una vez que los microtúbulos se forman y en el lugar correcto, los centrosomas mismos no son necesarios para que la mitosis se desarrolle. ocurrir. [55]

Subclases de microtúbulos

Este diagrama muestra la organización de un huso mitótico típico que se encuentra en las células animales. Aquí se muestran los tres tipos principales de microtúbulos durante la mitosis y cómo se orientan en la célula y el huso mitótico.

Los microtúbulos astrales son una subclase de microtúbulos que solo existen durante y alrededor de la mitosis. Se originan en el centrosoma, pero no interactúan con los cromosomas, cinetocoros ni con los microtúbulos que se originan en el otro centrosoma. [56] En cambio, sus microtúbulos se irradian hacia la membrana celular. Una vez allí, interactúan con proteínas motoras específicas que crean una fuerza que tira de los microtúbulos y, por lo tanto, de todo el centrosoma hacia la membrana celular. Como se indicó anteriormente, esto ayuda a que los centrosomas se orienten lejos unos de otros en la célula. Sin embargo, estos microtúbulos astrales no interactúan con el huso mitótico en sí. Los experimentos han demostrado que sin estos microtúbulos astrales, se puede formar el huso mitótico, sin embargo, su orientación en la célula no siempre es correcta y, por lo tanto, la mitosis no ocurre con tanta eficacia. [57] Otra función clave de los microtúbulos astrales es ayudar en la citocinesis. Los microtúbulos astrales interactúan con las proteínas motoras en la membrana celular para separar el huso y la célula completa una vez que los cromosomas se han replicado.

Los microtúbulos interpolares / polares son una clase de microtúbulos que también se irradian desde el centrosoma durante la mitosis. Estos microtúbulos irradian hacia el huso mitótico, a diferencia de los microtúbulos astrales. Los microtúbulos interpolares son la subclase de microtúbulos más abundante y dinámica durante la mitosis. Alrededor del 95 por ciento de los microtúbulos en el huso mitótico se pueden caracterizar como interpolares. Además, la vida media de estos microtúbulos es extremadamente corta, ya que es de menos de un minuto. [58] Los microtúbulos interpolares que no se adhieren a los cinetocoros pueden ayudar en la congregación cromosómica a través de la interacción lateral con los cinetocoros. [59]

Las fibras K / microtúbulos Kinetochore son la tercera subclase importante de microtúbulos mitóticos. Estos microtúbulos forman conexiones directas con los cinetocoros en el huso mitótico. Cada fibra de K está compuesta por 20-40 microtúbulos paralelos, formando un tubo fuerte que se une en un extremo al centrosoma y en el otro al cinetocoro, ubicado en el centro de cada cromosoma. Dado que cada centrosoma tiene una fibra K que se conecta a cada par de cromosomas, los cromosomas quedan anclados en el medio del huso mitótico por las fibras K. Las fibras de K tienen una vida media mucho más larga que los microtúbulos interpolares, entre 4 y 8 minutos. [60] Durante el final de las mitosis, los microtúbulos que forman cada fibra K comienzan a disociarse, acortando así las fibras K. A medida que las fibras de K se acortan, el par de cromosomas se separa justo antes de la citocinesis. Anteriormente, algunos investigadores creían que las fibras de K se formaban en su extremo negativo y se originaban en el centrosoma al igual que otros microtúbulos, sin embargo, una nueva investigación ha apuntado a un mecanismo diferente. En este nuevo mecanismo, las fibras de K se estabilizan inicialmente en su extremo positivo por los cinetocoros y crecen desde allí. El extremo negativo de estas fibras de K finalmente se conecta a un microtúbulo interpolar existente y finalmente se conecta al centrosoma de esta manera. [61]

Microtúbulos nucleares en el huso mitótico

La mayoría de los microtúbulos que forman el huso mitótico se originan en el centrosoma. Originalmente se pensaba que todos estos microtúbulos se originaban en el centrosoma a través de un método llamado búsqueda y captura, descrito con más detalle en una sección anterior, sin embargo, una nueva investigación ha demostrado que existen medios adicionales de nucleación de microtúbulos durante la mitosis. Uno de los más importantes de estos medios adicionales de nucleación de microtúbulos es la vía RAN-GTP. RAN-GTP se asocia con la cromatina durante la mitosis para crear un gradiente que permite la nucleación local de los microtúbulos cerca de los cromosomas. Además, una segunda vía conocida como complejo augmin / HAUS (algunos organismos usan el complejo augmin más estudiado, mientras que otros, como los humanos, usan un complejo análogo llamado HAUS) actúa como un medio adicional de nucleación de microtúbulos en el huso mitótico. [61]

Migración celular

Los extremos de los microtúbulos más a menudo se localizan en estructuras particulares. En las células en interfase polarizadas , los microtúbulos están orientados de manera desproporcionada desde el MTOC hacia el sitio de polaridad, como el borde de ataque de los fibroblastos que migran . Se cree que esta configuración ayuda a transportar vesículas unidas a microtúbulos desde el Golgi al sitio de polaridad.

La inestabilidad dinámica de los microtúbulos también es necesaria para la migración de la mayoría de las células de mamíferos que se arrastran. [62] Los microtúbulos dinámicos regulan los niveles de proteínas G clave como RhoA [63] y Rac1 , [64] que regulan la contractilidad celular y la propagación celular. También se requieren microtúbulos dinámicos para desencadenar el desmontaje de la adhesión focal , que es necesario para la migración. [65] Se ha descubierto que los microtúbulos actúan como "puntales" que contrarrestan las fuerzas contráctiles que se necesitan para la retracción del borde de fuga durante el movimiento celular. Cuando los microtúbulos en el borde posterior de la célula son dinámicos, pueden remodelar para permitir la retracción. Cuando se suprime la dinámica, los microtúbulos no pueden remodelar y, por lo tanto, se oponen a las fuerzas contráctiles. [45] La morfología de las células con dinámica de microtúbulos suprimida indica que las células pueden extender el borde frontal (polarizado en la dirección del movimiento), pero tienen dificultades para retraer su borde posterior. [66] Por otro lado, las altas concentraciones de fármaco, o las mutaciones de los microtúbulos que despolimerizan los microtúbulos, pueden restaurar la migración celular, pero hay una pérdida de direccionalidad. Se puede concluir que los microtúbulos actúan tanto para frenar el movimiento celular como para establecer la direccionalidad

Cilios y flagelos

Los microtúbulos tienen un papel estructural importante en los cilios y flagelos eucariotas . Los cilios y los flagelos siempre se extienden directamente desde un MTOC, en este caso denominado cuerpo basal. La acción de las proteínas motoras de dineína en las diversas hebras de microtúbulos que corren a lo largo de un cilio o flagelo permite que el orgánulo se doble y genere fuerza para nadar, mover material extracelular y otras funciones. Los procariotas poseen proteínas similares a la tubulina que incluyen FtsZ. Sin embargo, los flagelos procariotas son completamente diferentes en estructura de los flagelos eucariotas y no contienen estructuras basadas en microtúbulos.

Desarrollo

El citoesqueleto formado por microtúbulos es fundamental para el proceso morfogenético del desarrollo de un organismo . Por ejemplo, se requiere una red de microtúbulos polarizados dentro del ovocito de Drosophila melanogaster durante su embriogénesis para establecer el eje del huevo. Las señales enviadas entre las células foliculares y el ovocito (como factores similares al factor de crecimiento epidérmico ) provocan la reorganización de los microtúbulos para que sus extremos (-) se ubiquen en la parte inferior del ovocito, polarizando la estructura y dando lugar a la aparición. de un eje anteroposterior. [67] Esta participación en la arquitectura del cuerpo también se observa en los mamíferos . [68]

Otra área donde los microtúbulos son esenciales es el desarrollo del sistema nervioso en vertebrados superiores , donde la dinámica de la tubulina y las de las proteínas asociadas (como las proteínas asociadas a los microtúbulos) se controla finamente durante el desarrollo del sistema nervioso . [69]

Regulación genética

El citoesqueleto celular es un sistema dinámico que funciona en muchos niveles diferentes: además de dar a la célula una forma particular y apoyar el transporte de vesículas y orgánulos, también puede influir en la expresión génica . Los mecanismos de transducción de señales involucrados en esta comunicación son poco conocidos. Sin embargo, se ha descrito la relación entre la despolimerización de microtúbulos mediada por fármacos y la expresión específica de factores de transcripción , lo que ha proporcionado información sobre la expresión diferencial de los genes en función de la presencia de estos factores. [70] Esta comunicación entre el citoesqueleto y la regulación de la respuesta celular también está relacionada con la acción de los factores de crecimiento : por ejemplo, esta relación existe para el factor de crecimiento del tejido conectivo . [71]

  • Microtentáculo
  • Reducción objetiva orquestada : una hipótesis que explica la conciencia

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