De Wikipedia, la enciclopedia libre
  (Redirigido de la toxina del tétanos )
Saltar a navegación Saltar a búsqueda
Tetanospasmina
PDB 1a8d EBI.jpg
Fragmento C de cadena pesada de toxina tetánica ( PDB : 1a8d )
Identificadores
OrganismoClostridium tetani
SímboloTienda
UniProtP04958
Buscar
EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro
Estructura de la tetanoespasmina
Mecanismo de acción de la tetanoespasmina

La toxina del tétanos es una neurotoxina extremadamente potente producida por la célula vegetativa de Clostridium tetani [1] en condiciones anaeróbicas , que causa el tétanos . No tiene ninguna función conocida para los clostridios en el entorno del suelo donde normalmente se encuentran. También se llama toxina espasmogénica o TeNT . Se ha medido que la DL 50 de esta toxina es de aproximadamente 2,5-3 ng / kg, [2] [3] por lo que es superada solo por la toxina botulínica relacionada (DL 50 2 ng / kg) [4]como la toxina más letal del mundo. Sin embargo, estas pruebas se realizan únicamente en ratones, que pueden reaccionar a la toxina de manera diferente a los humanos y otros animales.

C. tetani también produce la exotoxina tetanolisina , una hemolisina, que causa la destrucción de los tejidos. [5]

Distribución [ editar ]

La toxina del tétanos se propaga a través de los espacios de los tejidos hacia los sistemas linfático y vascular . Ingresa al sistema nervioso en las uniones neuromusculares y migra a través de los troncos nerviosos hacia el sistema nervioso central (SNC) por transporte axonal retrógrado mediante el uso de dineínas . [6] [7]

Estructura [ editar ]

La proteína de la toxina del tétanos tiene un peso molecular de 150  kDa . Se traduce del gen tetX como una proteína que posteriormente se escinde en dos partes: una cadena pesada o B de 100 kDa y una cadena ligera o A de 50 kDa. Las cadenas están conectadas por un enlace disulfuro .

  • La cadena B se une a los gangliósidos disialo (GD2 y GD1b) en la membrana neuronal y contiene un dominio de translocación que ayuda al movimiento de la proteína a través de esa membrana y hacia la neurona.
  • La cadena A, una endopeptidasa de zinc de la familia M27 , ataca la proteína de membrana asociada a vesículas (VAMP).

El gen TetX que codifica esta proteína se encuentra en el plásmido PE88. [8] [9]

Varias estructuras del dominio de unión y del dominio de peptidasa se han resuelto mediante cristalografía de rayos X y se han depositado en el AP . Un resumen de estas estructuras está disponible usando la aplicación UniPDB en PDBe , por ejemplo 1z7h o 3hmy .

Mecanismo de acción [ editar ]

El mecanismo de acción de TeNT se puede desglosar y discutir en estos diferentes pasos:

Transporte
  1. Unión específica en las neuronas de la periferia
  2. Transporte axonal retrógrado a las interneuronas inhibidoras del SNC
  3. Transcitosis del axón a las interneuronas inhibidoras
Acción
  1. Translocación mediada por temperatura y pH de la cadena ligera en el citosol
  2. Reducción del puente disulfuro a tioles , cortando el enlace entre la cadena ligera y pesada.
  3. Escisión de sinaptobrevina

Los primeros tres pasos describen el viaje del tétanos desde el sistema nervioso periférico hasta donde llega al SNC y tiene su efecto final. Los últimos tres pasos documentan los cambios necesarios para el mecanismo final de la neurotoxina.

El transporte a las interneuronas inhibidoras del SNC comienza con la cadena B que media la unión neuroespecífica de TeNT a la membrana terminal nerviosa. Se une a los polisialo gangliósidos GT1b , de manera similar a la neurotoxina de C. botulinum . También se une a otro receptor de proteína anclado a GPI mal caracterizado , más específico de TeNT. [10] [11] Tanto el gangliósido como la proteína anclada a GPI se encuentran en microdominios lipídicos y ambos son necesarios para la unión específica de TeNT. [11]Una vez que se une, la neurotoxina se endocitosa en el nervio y comienza a viajar a través del axón hasta las neuronas espinales. El siguiente paso, la transcitosis del axón a la interneurona inhibidora del SNC, es una de las partes menos comprendidas de la acción de la TeNT. Están involucradas al menos dos vías, una que se basa en el reciclaje del sistema de la vesícula sináptica 2 (SV2) y otra que no. [12]

Una vez que la vesícula está en la interneurona inhibidora, su translocación está mediada por el pH y la temperatura, específicamente un pH bajo o ácido en la vesícula y temperaturas fisiológicas estándar. [13] [14] Una vez que la toxina se ha trasladado al citosol, se produce la reducción química del enlace disulfuro para separar los tioles, principalmente por la enzima NADPH-tiorredoxina reductasa-tiorredoxina . La cadena ligera queda libre para escindir el enlace Gln76-Phe77 de la sinaptobrevina. [15] La escisión de la sinaptobrevina afecta la estabilidad del núcleo de SNARE al impedir que entre en la conformación de baja energía, que es el objetivo de la unión de NSF. [16] Synaptobrevin es un V-SNARE integralnecesario para la fusión de las vesículas a las membranas. El objetivo final de TeNT es la escisión de la sinaptobrevina y, incluso en dosis bajas, tiene el efecto de interferir con la exocitosis de los neurotransmisores de las interneuronas inhibidoras . El bloqueo de los neurotransmisores ácido γ-aminobutírico (GABA) y glicina es la causa directa de los efectos fisiológicos que induce la TeNT. El GABA inhibe las neuronas motoras, por lo que al bloquear el GABA, la toxina del tétanos causa una parálisis espástica violenta. [17] La acción de la cadena A también impide que las neuronas afectadas liberen transmisores excitadores, [18] al degradar la proteína sinaptobrevina 2. [19] La consecuencia combinada es una hiperactividad peligrosa en los músculos por los estímulos sensoriales más pequeños, ya que se inhibe la amortiguación de los reflejos motores , lo que lleva a contracciones generalizadas de la musculatura agonista y antagonista, denominado "espasmo tetánico".

Importancia clínica [ editar ]

Las manifestaciones clínicas del tétanos se producen cuando la toxina del tétanos bloquea los impulsos inhibidores, al interferir con la liberación de neurotransmisores , incluidos la glicina y el ácido gamma-aminobutírico . Estos neurotransmisores inhibidores inhiben las motoneuronas alfa . Con la inhibición disminuida, la frecuencia de disparo en reposo de la motoneurona alfa aumenta, produciendo rigidez, contracción muscular sin oposición y espasmo. Los rasgos característicos son risus sardonicus (una sonrisa rígida), trismus (comúnmente conocido como "mandíbula cerrada") y opisthotonus (espalda rígida y arqueada). Pueden ocurrir convulsiones y el sistema nervioso autónomotambién puede verse afectado. La tetanospasmina parece prevenir la liberación de neurotransmisores al escindir selectivamente un componente de las vesículas sinápticas llamado sinaptobrevina II. [20] La pérdida de inhibición también afecta a las neuronas simpáticas preganglionares en la sustancia gris lateral de la médula espinal y produce hiperactividad simpática y altos niveles de catecolaminas circulantes . Puede aparecer hipertensión y taquicardia que se alternan con hipotensión y bradicardia . [21] [22]

Los espasmos tetánicos pueden ocurrir en una forma distintiva llamada opistótonos y ser lo suficientemente severos como para fracturar huesos largos. Los nervios más cortos son los primeros en inhibirse, lo que conduce a los primeros síntomas característicos en la cara y la mandíbula, risus sardonicus y trismo .

La unión de la toxina a las neuronas es irreversible [6] y la función nerviosa solo puede recuperarse mediante el crecimiento de nuevas terminales y sinapsis.

Inmunidad y vacunación [ editar ]

Debido a su potencia extrema, incluso una dosis letal de tetanoespasmina puede ser insuficiente para provocar una respuesta inmune. Por tanto, las infecciones por tétanos adquiridas de forma natural no suelen proporcionar inmunidad a las infecciones posteriores. La inmunización (que es impermanente y debe repetirse periódicamente) en cambio usa el toxoide menos mortal derivado de la toxina, como en la vacuna contra el tétanos y algunas vacunas combinadas (como la DTP ).

Referencias [ editar ]

  1. ^ " tetanospasmin " en el Diccionario médico de Dorland
  2. ^ "Pinkbook | Tétanos | Epidemiología de enfermedades prevenibles por vacunas | CDC" . www.cdc.gov . Consultado el 18 de enero de 2017 .
  3. ^ "Tabla de toxinas» Seguridad y salud ambiental »Universidad de Florida" . www.ehs.ufl.edu . Consultado el 18 de enero de 2017 .
  4. ^ "Botulismo" . Organización Mundial de la Salud . Consultado el 18 de enero de 2017 .
  5. ^ Willey, Joanne (2009). Principios de microbiología de Prescott . Ciudad de Nueva York, NY: McGraw-Hill. págs.  481 . ISBN 978-0-07-337523-6.
  6. ^ a b Farrar JJ; Yen LM; Cook T; Fairweather N; Binh N; Parry J; Parry CM (septiembre de 2000). "Tétanos" . Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría . 69 (3): 292-301. doi : 10.1136 / jnnp.69.3.292 . PMC 1737078 . PMID 10945801 .  CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  7. ^ AU Lalli G, Gschmeissner S, Schiavo G (15 de noviembre de 2003). "Se requieren motores basados ​​en microtúbulos y miosina Va para el transporte axonal retrógrado rápido de la toxina del tétanos en las neuronas motoras" . Revista de ciencia celular . 116 (22): 4639–50. doi : 10.1242 / jcs.00727 . PMID 14576357 . 
  8. ^ Eisel U, Jarausch W, Goretzki K, Henschen A, Engels J, Weller U, Hudel M, Habermann E, Niemann H (1986). "Toxina del tétanos: estructura primaria, expresión en E. coli y homología con toxinas botulínicas" . EMBO J . 5 (10): 2495–502. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1986.tb04527.x . PMC 1167145 . PMID 3536478 .  CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  9. ^ Popp D, Narita A, Lee LJ, Ghoshdastider U, Xue B, Srinivasan R, Balasubramanian MK, Tanaka T, Robinson RC (2012). "Estructura de filamento novedoso similar a la actina de Clostridium tetani" . La Revista de Química Biológica . 287 (25): 21121–9. doi : 10.1074 / jbc.M112.341016 . PMC 3375535 . PMID 22514279 .  Mantenimiento de CS1: utiliza el parámetro de autores ( enlace )
  10. ^ Munro, P; Kojima, H; Dupont, JL; Bossu, JL; Poulain, B; Boquet, P (30 de noviembre de 2001). "La alta sensibilidad de las células neuronales de ratón a la toxina del tétanos requiere una proteína anclada a GPI". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 289 (2): 623–9. doi : 10.1006 / bbrc.2001.6031 . PMID 11716521 . 
  11. ^ a b Invierno, A; Ulrich, WP; Wetterich, F; Weller, U; Galla, HJ (17 de junio de 1996). "Gangliósidos en membranas de bicapa de fosfolípidos: interacción con la toxina del tétanos". Química y Física de Lípidos . 81 (1): 21–34. doi : 10.1016 / 0009-3084 (96) 02529-7 . PMID 9450318 . 
  12. ^ Sí, FL; Dong, M; Yao, J; Tepp, WH; Lin, G; Johnson, EA; Chapman, ER (24 de noviembre de 2010). "SV2 media la entrada de la neurotoxina del tétanos en las neuronas centrales" (PDF) . PLOS Patógenos . 6 (11): e1001207. doi : 10.1371 / journal.ppat.1001207 . PMC 2991259 . PMID 21124874 .   
  13. ^ Pirazzini, M; Rossetto, O; Bertasio, C; Bordin, F; Brilló, CC; Binz, T; Montecucco, C (4 de enero de 2013). "Dependencia del curso del tiempo y la temperatura de la translocación de la membrana de las neurotoxinas C y D del tétanos y botulínicos en las neuronas". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 430 (1): 38–42. doi : 10.1016 / j.bbrc.2012.11.048 . PMID 23200837 . 
  14. ^ Quemaduras, JR; Baldwin, MR (8 de agosto de 2014). "La neurotoxina del tétanos utiliza dos interacciones secuenciales de membrana para la formación de canales" . La Revista de Química Biológica . 289 (32): 22450–8. doi : 10.1074 / jbc.m114.559302 . PMC 4139251 . PMID 24973217 .  
  15. ^ Pirazzini, M; Bordin, F; Rossetto, O; Brilló, CC; Binz, T; Montecucco, C (16 de enero de 2013). "El sistema tiorredoxina reductasa-tiorredoxina está involucrado en la entrada de neurotoxinas tetánicas y botulínicas en el citosol de las terminales nerviosas" . Cartas FEBS . 587 (2): 150–5. doi : 10.1016 / j.febslet.2012.11.007 . PMID 23178719 . 
  16. ↑ Pellegrini, LL; O'Connor, V; Lottspeich, F; Betz, H (2 de octubre de 1995). "Las neurotoxinas clostridiales comprometen la estabilidad de un complejo SNARE de baja energía que media la activación de NSF de la fusión de vesículas sinápticas" . El diario EMBO . 14 (19): 4705-13. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1995.tb00152.x . PMC 394567 . PMID 7588600 .  
  17. ^ Kumar, Vinay; Abbas, Abul K .; Fausto, Nelson; Aster, Jon (28 de mayo de 2009). Bases patológicas de la enfermedad de Robbins y Cotran, Edición profesional: Consulta de expertos - En línea (Patología de Robbins) (Ubicaciones de Kindle 19359-19360). Elsevier Health. Versión Kindle.
  18. ^ Kanda K, Takano K (febrero de 1983). "Efecto de la toxina del tétanos sobre los potenciales postsinápticos excitadores e inhibidores en la motoneurona del gato" . J. Physiol . 335 : 319–333. doi : 10.1113 / jphysiol.1983.sp014536 . PMC 1197355 . PMID 6308220 .  
  19. ^ Schiavo G, Benfenati F, Poulain B, Rossetto O, Polverino de Laureto P, DasGupta BR, Montecucco C (29 de octubre de 1992). "Las neurotoxinas del tétanos y botulinum-B bloquean la liberación de neurotransmisores por escisión proteolítica de sinaptobrevina". Naturaleza . 359 (6398): 832–5. Código Bibliográfico : 1992Natur.359..832S . doi : 10.1038 / 359832a0 . PMID 1331807 . 
  20. ^ Todar, Ken (2005). "Clostridios patógenos, incluidos el botulismo y el tétanos" . Libro de texto en línea de Bacteriología de Todar . Consultado el 24 de junio de 2018 .
  21. ↑ Loscalzo, Joseph; Fauci, Anthony S .; Braunwald, Eugene; Dennis L. Kasper; Hauser, Stephen L; Longo, Dan L. (2008). Principios de medicina interna de Harrison . McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-146633-2.
  22. ^ "Tétanos en medicina de emergencia" . Emedicine . Consultado el 1 de septiembre de 2011 .

Enlaces externos [ editar ]

  • tetanospasmina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • Pellizzari R, Rossetto O, Schiavo G, Montecucco C (1999). "Neurotoxinas tetánicas y botulínicas: mecanismo de acción y usos terapéuticos" . Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci . 354 (1381): 259–68. doi : 10.1098 / rstb.1999.0377 . PMC  1692495 . PMID  10212474 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  • Neurotoxina en Toxicon
  • El viaje de las neurotoxinas botulínicas y tetánicas en las neuronas
  • ¿Cómo se unen las toxinas botulínicas y del tétanos a las membranas neuronales?