Los análogos del estado de transición ( análogos del estado de transición ) son compuestos químicos con una estructura química que se asemeja al estado de transición de una molécula de sustrato en una reacción química catalizada por enzimas . Las enzimas interactúan con un sustrato por medio de deformaciones o distorsiones, moviendo el sustrato hacia el estado de transición. [1] Los análogos del estado de transición se pueden usar como inhibidores en reacciones catalizadas por enzimas al bloquear el sitio activo de la enzima. La teoría sugiere que los inhibidores de enzimas que se parezcan a la estructura del estado de transición se unirían más estrechamente a la enzima que el sustrato real.[2] Ejemplos de medicamentos que son inhibidores análogos del estado de transición incluyen medicamentos para la gripe como el inhibidor de la neuraminidasa oseltamivir y el inhibidor de la proteasa del VIH saquinavir en el tratamiento del SIDA.
El estado de transición de una estructura se puede describir mejor en lo que respecta a la mecánica estadística donde las energías de los enlaces que se rompen y se forman tienen la misma probabilidad de pasar del estado de transición hacia atrás a los reactivos o hacia adelante a los productos. En reacciones catalizadas por enzimas, la energía de activación total de la reacción se reduce cuando una enzima estabiliza un intermedio de estado de transición de alta energía . Los análogos del estado de transición imitan este intermedio de alta energía pero no experimentan una reacción química catalizada y, por lo tanto, pueden unirse mucho más fuerte a una enzima que los análogos de sustrato o producto simples.
Para diseñar un análogo del estado de transición, el paso fundamental es la determinación de la estructura del estado de transición del sustrato en la enzima específica de interés con un método experimental, por ejemplo, efecto isotópico cinético . Además, la estructura del estado de transición también se puede predecir con enfoques computacionales como complemento de KIE. Explicaremos estos dos métodos brevemente.
El efecto cinético de isótopos (KIE) es una medida de la velocidad de reacción de los reactivos marcados con isótopos contra el sustrato natural más común. Los valores del efecto de isótopos cinéticos son una relación del número de rotación e incluyen todos los pasos de la reacción. [3] Los valores de isótopos cinéticos intrínsecos se derivan de la diferencia en el entorno vibratorio de enlace de un átomo en los reactivos en el estado fundamental con el entorno del estado de transición del átomo. [3] A través del efecto isotópico cinético se puede obtener mucha información sobre cómo se ve el estado de transición de una reacción catalizada por enzimas y guiar el desarrollo de análogos del estado de transición.
Los enfoques computacionales se han considerado una herramienta útil para dilucidar el mecanismo de acción de las enzimas. [4] La mecánica molecular en sí misma no puede predecir la transferencia de electrones, que es la base de la reacción orgánica, pero la simulación de la dinámica molecular proporciona suficiente información considerando la flexibilidad de la proteína durante la reacción catalítica. El método complementario sería la combinación de métodos de simulación de mecánica molecular / mecánica cuántica ( QM / MM ). [5] Con este enfoque, solo los átomos responsables de la reacción enzimática en la región catalítica serán criados con mecánica cuántica y el resto de los átomos fueron tratados conmecánica molecular . [6]
Después de determinar las estructuras del estado de transición utilizando KIE o simulaciones de cálculo, el inhibidor se puede diseñar de acuerdo con las estructuras del estado de transición o intermedios determinados. Los siguientes tres ejemplos ilustran cómo los inhibidores imitan la estructura del estado de transición cambiando los grupos funcionales que corresponden a la geometría y distribución electrostática de las estructuras del estado de transición.