El cloruro de trospio se usa para tratar la vejiga hiperactiva . [2]
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Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Regurin, Sanctura, muchos genéricos [1] |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Por vía oral ( tabletas , cápsulas ) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Enlace proteico | 50–85% |
Vida media de eliminación | 20 horas |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.030.784 ![]() |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 25 H 30 Cl N O 3 |
Masa molar | 427,97 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Tiene efectos secundarios típicos de medicamentos como este, a saber, sequedad de boca, malestar estomacal y estreñimiento; Estos efectos secundarios causan problemas a las personas que toman sus medicamentos según las indicaciones. Sin embargo, no causa efectos secundarios en el sistema nervioso central como otros medicamentos de su clase. [3] Es categoría C del embarazo y se excreta algo en la leche materna. [4]
Químicamente es un catión de amonio cuaternario que hace que permanezca en la periferia en lugar de cruzar la barrera hematoencefálica . [5] Actúa haciendo que el músculo liso de la vejiga se relaje. [2]
Fue patentado en 1966 y aprobado para uso médico en 1974. [6] Fue aprobado por primera vez en los EE. UU. En 2004, y en 2007 se lanzó al mercado una versión de liberación prolongada con dosificación una vez al día. Se convirtió en genérico en Europa en 2009 y en los EE. UU., el primer genérico de liberación prolongada se aprobó en 2012.
Usos médicos
El cloruro de trospio se usa para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia de urgencia y micción frecuente . [2] [3] [4]
No debe usarse con personas que retienen orina , que tienen afecciones digestivas graves , miastenia gravis , glaucoma de ángulo estrecho o taquiarritmia . [2]
Debe usarse con precaución en personas que tienen problemas con su sistema nervioso autónomo ( disautonomía ) o que tienen enfermedad por reflujo gastroesofágico , o en quienes la frecuencia cardíaca rápida no es deseable, como personas con hipertiroidismo, enfermedad arterial coronaria e insuficiencia cardíaca congestiva. [2]
El cloruro de trospio está clasificado en la categoría C de embarazo, [4] ya que no hay estudios adecuados y bien controlados del cloruro de trospio en mujeres embarazadas y hubo signos de daño al feto en estudios con animales. La droga se excreta algo en la leche de las madres lactantes. [2] El fármaco se estudió en niños. [2]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios son típicos de los efectos gastrointestinales de los anticolinérgicos e incluyen sequedad de boca, indigestión y estreñimiento. Estos efectos secundarios provocan problemas de adherencia, especialmente en las personas mayores. [3] El único efecto secundario del SNC es el dolor de cabeza, que era muy poco frecuente. La taquicardia es un efecto secundario poco común. [2]
Mecanismo de acción
El cloruro de trospio es un antagonista muscarínico . El cloruro de trospio bloquea el efecto de la acetilcolina en los órganos receptores muscarínicos que responden a los compuestos, incluida la vejiga . [2] Su acción parasimpaticolítica relaja el músculo liso de la vejiga. [3] Los ensayos de receptores mostraron que el cloruro de trospio tiene una afinidad insignificante por los receptores nicotínicos en comparación con los receptores muscarínicos a concentraciones obtenidas a partir de dosis terapéuticas. [2]
Farmacocinética
Después de la administración oral, se absorbe menos del 10% de la dosis. La biodisponibilidad absoluta media de una dosis de 20 mg es del 9,6% (rango: del 4,0 al 16,1%). Las concentraciones plasmáticas máximas (C max ) se producen entre 5 y 6 horas después de la dosis. La C max media aumenta más que proporcionalmente a la dosis; Se observó un aumento de 3 y 4 veces en la C max para aumentos de dosis de 20 mg a 40 mg y de 20 mg a 60 mg, respectivamente. El AUC muestra linealidad de dosis para dosis únicas de hasta 60 mg. El cloruro de trospio presenta una variabilidad diurna en la exposición con una disminución de la C max y el AUC de hasta un 59% y un 33%, respectivamente, para la noche en relación con las dosis matutinas. [7]
La administración con una comida rica en grasas resultó en una absorción reducida, con valores de AUC y C max 70 a 80% más bajos que los obtenidos cuando se administró cloruro de trospio en ayunas. Por lo tanto, se recomienda tomar el cloruro de trospio al menos una hora antes de las comidas o con el estómago vacío. [7]
La unión a proteínas varió del 50 al 85% cuando se incubaron niveles de concentración de cloruro de trospio (0,5 a 50 ng / ml) con suero humano in vitro. La proporción de cloruro de 3 H-trospio de plasma a sangre total fue de 1,6: 1. Esta relación indica que la mayor parte del cloruro de 3 H-trospio se distribuye en el plasma. El volumen aparente de distribución para una dosis oral de 20 mg es 395 (± 140) litros. [7]
La vía metabólica del trospio en humanos no se ha definido completamente. Del 10% de la dosis absorbida, los metabolitos representan aproximadamente el 40% de la dosis excretada tras la administración oral. Se plantea la hipótesis de que la principal vía metabólica es la hidrólisis del éster con la posterior conjugación de ácido bencílico para formar azoniaspironortropanol con ácido glucurónico . No se espera que el citocromo P450 contribuya significativamente a la eliminación del trospio. Los datos tomados de microsomas hepáticos humanos in vitro que investigan el efecto inhibidor del trospio sobre siete sustratos de isoenzimas del citocromo P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4) sugieren una falta de inhibición a concentraciones clínicamente relevantes. [7]
La vida media plasmática del cloruro de trospio después de la administración oral es de aproximadamente 20 horas. Después de la administración oral de una formulación de liberación inmediata de cloruro de 14 C-trospio, la mayor parte de la dosis (85,2%) se recuperó en las heces y una cantidad menor (5,8% de la dosis) se recuperó en la orina; El 60% de la radiactividad excretada en la orina fue trospio inalterado. El aclaramiento renal medio del trospio (29 L / hora) es 4 veces mayor que la tasa de filtración glomerular media, lo que indica que la secreción tubular activa es una vía principal de eliminación del trospio. Puede haber competencia por la eliminación con otros compuestos que también se eliminan por vía renal. [7]
Propiedades químicas
Los fármacos anticolinérgicos utilizados para tratar la vejiga hiperactiva eran todos aminas en 2003. Los cationes de amonio cuaternario en general son más hidrófilos que otras aminas y no atraviesan bien las membranas, por lo que tienden a absorberse mal en el sistema digestivo y no atraviesan el barrera hematoencefálica . La oxibutinina , tolterodina , darifenacina y solifenacina son aminas terciarias, mientras que el cloruro de trospio y la propantelina son aminas cuaternarias. [5]
Historia
La síntesis de trospio fue descrita por científicos del Dr. Robert Pfleger Chemische Fabrik GmbH, Heinz Bertholdt, Robert Pfleger y Wolfram Schulz, en EE. UU. Palmadita. 3.480.626 (el equivalente estadounidense a DE119442), y su actividad se publicó por primera vez en la literatura en 1967. [8] [9]
La primera aprobación reglamentaria se otorgó en Alemania en agosto de 1999 a Madaus AG para las tabletas de Regurin 20 mg. [10] : 13 Madaus es considerado el creador de presentaciones reglamentarias en todo el mundo. [11] La presentación alemana fue reconocida en toda Europa bajo el Procedimiento de Reconocimiento Mutuo . [10] : 13
Madaus autorizó los derechos estadounidenses del cloruro de trospio a Interneuron en 1999 e Interneuron realizó ensayos clínicos en los EE. UU. Para obtener la aprobación de la FDA. [12] [13] Interneuron cambió su nombre a Indevus en 2002 [14] Indevus se asoció con Odyssey Pharmaceuticals, una subsidiaria de Pliva , para comercializar el medicamento en abril de 2004, [15] y obtuvo la aprobación de la FDA para el medicamento. a la que denominó Sanctura, en mayo de 2004. [16] [17] La aprobación le valió a Indevus un pago por hito de $ 120 millones de Pliva, que ya había pagado a Indevus $ 30 millones en el momento de la firma; el mercado de terapias para la vejiga hiperactiva se estimó en $ 1.1 mil millones en 2004. [18] En 2005 Pliva abandonó la relación, vendiendo sus derechos a Esprit Pharma, [19] y en septiembre de 2007 Allergan adquirió Esprit y negoció un nuevo acuerdo con Indevus, según el cual Allergan se haría cargo por completo de la fabricación, las aprobaciones regulatorias y el marketing de EE. UU. [20] Un mes antes, Indevus había recibido la aprobación de la FDA para una formulación de liberación prolongada que permitía la dosificación una vez al día, Sanctura XR. [21] Indevus había desarrollado la propiedad intelectual en torno a la formulación de liberación prolongada que licenciaba a Madaus para la mayor parte del mundo. [20]
En 2012, la FDS aprobó la primera versión genérica de la formulación de liberación prolongada, otorgando la aprobación a la ANDA que Watson Pharmaceuticals había presentado en 2009. [22] Las ventas anuales en los EE. UU. En ese momento eran de 67 millones de dólares. [23] Las patentes europeas habían expirado en 2009. [24]
A partir de 2016, el medicamento está disponible en todo el mundo con muchas marcas y formulaciones, que incluyen supositorios e inyecciones orales, de liberación prolongada. [1]
sociedad y Cultura
Los derechos de comercialización del medicamento quedaron sujetos a litigios de importación paralelos en Europa en el caso de Specialty European Pharma Ltd contra Doncaster Pharmaceuticals Group Ltd / Madaus GmbH (caso núm. A3 / 2014/0205) que se resolvió en marzo de 2015. Madaus tenía licencia exclusiva el derecho a utilizar la marca registrada Regurin a Specialty European Pharma Ltd. En 2009, cuando expiraron las patentes europeas del medicamento, Doncaster Pharmaceuticals Group, un importador paralelo bien conocido, que había estado vendiendo el medicamento en el Reino Unido con otra etiqueta, Ceris, que fue utilizado en Francia, comenzaron a poner pegatinas en sus envases con el nombre Regurin. Specialty y Madaus demandaron e inicialmente ganaron basándose en el argumento de que el 90% de las recetas ya eran genéricas, pero Doncaster apeló y ganó la apelación basándose en el argumento de que no podía cobrar una prima con una etiqueta genérica. El caso tiene amplias implicaciones para el comercio en la UE. [24] [25]
Investigar
En 2007, Indevus se asoció con Alkermes para desarrollar y probar una forma inhalada de cloruro de trospio como tratamiento para la EPOC ; estaba en ensayos de Fase II en ese momento. [26]
Referencias
- ^ a b Drugs.com marcas internacionales de trospium Página consultada el 13 de mayo de 2016
- ^ a b c d e f g h i j Reino Unido eMC Regurin XL 60 mg Última actualización 3 de julio de 2015
- ↑ a b c d Biastre K, Burnakis T (febrero de 2009). "Tratamiento con cloruro de trospio de la vejiga hiperactiva". Ann Pharmacother . 43 (2): 283–95. doi : 10.1345 / aph.1L160 . PMID 19193592 . S2CID 20102756 .
- ^ a b c Etiqueta de cloruro de trospio de la FDA Última actualización en enero de 2011
- ^ a b Pak RW, Petrou SP, Staskin DR (diciembre de 2003). "Cloruro de trospio: una amina cuaternaria con propiedades farmacológicas únicas". Curr Urol Rep . 4 (6): 436–40. doi : 10.1007 / s11934-003-0023-1 . PMID 14622495 . S2CID 4512769 .
- ^ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Descubrimiento de fármacos de base análoga . John Wiley e hijos. pag. 446. ISBN 9783527607495.
- ^ a b c d e Doroshyenko O, Jetter A, Odenthal KP, Fuhr U (2005). "Farmacocinética clínica del cloruro de trospio". Clin Pharmacokinet . 44 (7): 701–20. doi : 10.2165 / 00003088-200544070-00003 . PMID 15966754 . S2CID 10968270 .
- ^ Consulte la patente de EE. UU . 6,974,820 , columna 1, líneas 31-34. que cita US 3.480.626 y Bertholdt H, Pfleger R, Schulz W (1967). "[Sobre compuestos de azoniaspire. 2. Preparación de compuestos de azoniaspire esterificados de nortropan-3-alfa- o 3-beta-ol (1)]". Arzneimittelforschung . 17 (6): 719–26. PMID 5632538 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
- ^ DE patente 1194422 , Bertholdt H, Pfleger R, Schulz W, "[Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten] (Un proceso para preparar derivados de azonia-espirono-tropano)", emitida 1965-06-10, asignada al Dr. Robert Pfleger Chemische Fabrik GmbH
- ^ a b Agencia reguladora de medicamentos y productos sanitarios. 7 de abril de 2011 Informe de evaluación pública: Procedimiento descentralizado. Cloruro de trospio 20 mg Comprimidos recubiertos con película UK / H / 4220/001 / DC No de licencia del Reino Unido: PL 17507/0099 Auden Mckenzie Limited
- ^ AdisInsight Trospium cloruro Página consultada el 13 de mayo de 2016
- ^ Jeff Miller para el Boston Business Journal. 23 de septiembre de 2002, Indevus solicitará un nuevo estatus de fármaco para el fármaco para la incontinencia
- ^ Matthew Herper para Forbes. 25 de septiembre de 2002 Un fénix biotecnológico podría estar surgiendo
- ^ Comunicado de prensa de Indevus 2 de abril de 2002
- ^ Comunicado de prensa de Indevus. 07 de abril de 2004 Indevus y PLIVA firman acuerdo de copromoción y licencia para SANCTURA -Cloruro de tropio
- ^ CenterWatch. Sanctura (cloruro de trospio) Página consultada el 13 de mayo de 2016
- ^ Comunicado de prensa de Indevus. 28 de mayo de 2004 Indevus anuncia la aprobación de Sanctura por parte de la FDA
- ^ Neil Osterweil para First Word Pharma. 28 de mayo de 2004 La FDA aprueba Sanctura de Indevus
- ^ Tiempos de urología. 21 de julio de 2005 Novartis y P&G firman un acuerdo para el medicamento para la VH
- ^ a b Comunicado de prensa de Indevus. 19 de septiembre de 2007. Indevus anuncia a Allergan como nuevo socio de la marca Sanctura
- ^ La carta de Pharma. 13 de agosto de 2007 Sanctura XR de Indevus aprobado por la FDA de EE. UU.
- ^ Carta de aprobación FDA ANDA 091289 12 de octubre de 2012
- ^ Comunicado de prensa de Watson. 12 de octubre de 2012 El Sanctura XR genérico de Watson recibe la aprobación de la FDA
- ^ a b Lexología. 6 de marzo de 2015 La Corte adopta un enfoque permisivo con los importadores paralelos dentro de la UE
- ↑ RPC (2015) 132 (7): 521-540. doi: 10.1093 / rpc / rcv039
- ^ UPI 25 de abril de 2007 Alkermes, Indevus prueba fármaco para la EPOC
enlaces externos
- Cloruro de trospio en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .