La hipoxia tumoral es la situación en la que las células tumorales se han visto privadas de oxígeno.. A medida que un tumor crece, supera rápidamente su suministro de sangre, dejando partes del tumor con regiones donde la concentración de oxígeno es significativamente menor que en los tejidos sanos. Los microenvironementos hipóxicos en tumores sólidos son el resultado del consumo de oxígeno disponible dentro de 70 a 150 µm de vasculatura tumoral por las células tumorales que proliferan rápidamente, lo que limita la cantidad de oxígeno disponible para difundirse más en el tejido tumoral. Con el fin de apoyar el crecimiento y la proliferación continuos en entornos hipóxicos desafiantes, se encuentra que las células cancerosas alteran su metabolismo. Además, se sabe que la hipoxia cambia el comportamiento celular y se asocia con la remodelación de la matriz extracelular y un aumento del comportamiento migratorio y metastásico. [1] [2]
Cambios en la vía glucolítica.
Un cambio particular en el metabolismo, conocido históricamente como el efecto Warburg [3], da como resultado altas tasas de glucólisis en las células cancerosas tanto normóxicas como hipóxicas . La expresión de genes responsables de las enzimas glucolíticas y los transportadores de glucosa se ve reforzada por numerosos oncogenes, incluidos RAS, SRC y MYC. [4] [5]
Cambios inducidos por HIF-1 en la expresión génica
Durante la progresión del cáncer, las células tumorales adquieren una reprogramación metabólica integral y la hipoxia tisular es una característica destacada de los tumores sólidos que conduce a cambios adaptativos del metabolismo celular. El factor inducible por hipoxia-1α (HIF-1α) es un activador transcripcional regulado por oxígeno clave, que desempeña un papel fundamental en la adaptación de las células tumorales a la hipoxia mediante la regulación positiva de la transcripción de genes diana relacionados con múltiples procesos biológicos, incluida la supervivencia celular, la proliferación, angiogénesis y anti-apoptosis. Se ha observado una expresión significativa de HIF1A en la mayoría de los tumores sólidos estudiados, que incluyen cánceres de estómago y colon. [6]
Estos genes incluyen: soluto familia portadora 2 ( GLUT1 ), la hexoquinasa (HK), fosfoglucosa isomerasa (PGI), fosfofructoquinasa (PFKL), aldolasa fructosa-bifosfato (ALDO), gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), fosfoglicerato quinasa (PGK ), fosfoglicerato mutasa (PGM), enolasa 1 (ENOA), piruvato quinasa (PK), piruvato deshidrogenasa quinasa , isoenzima 1 (PDK1) y lactato deshidrogenasa A (LDH-A). [7]
Además de las alteraciones en la concentración de oxígeno asociadas con microambientes hipóxicos, los gradientes de concentración de glucosa que se encuentran en los tumores también influyen en la tasa de glucólisis aeróbica y anaeróbica. Un elemento de respuesta a carbohidratos (ChoRE) es responsable de regular la expresión génica de la enzima glucolítica en respuesta a concentraciones cambiantes de glucosa a través de una interacción de unión en la misma secuencia de consenso que HIF-1. Las interacciones de HIF-1 y ChoRE con la secuencia de ADN 5'-RCGTG-3 'conducen a una mayor expresión de los genes enumerados anteriormente. [8]
Expresión del transportador GLUT1
GLUT1 es un miembro de la familia de transportadores GLUT de 14 transportadores de hexosa responsables de facilitar el transporte de azúcares de hexosa a lo largo del gradiente de concentración. GLUT1 es el más abundantemente expresado de la familia que se cree que mantiene el transporte de glucosa basal en casi todos los tipos de células. Se ha demostrado que los niveles de GLUT1, en respuesta a condiciones hipóxicas, aumentan con los cambios tanto en los niveles de ARNm como de proteínas. [9] Además, se ha demostrado que el transporte de GLUT1 aumenta en estas condiciones hipóxicas. Con la función de transportar azúcares del entorno extracelular al intracelular, GLUT1, junto con otros miembros de la familia GLUT, puede controlar la velocidad del metabolismo glucolítico celular. Tener un nivel elevado de GLUT1, en el caso de tumores hipóxicos, aumenta el flujo de glucosa hacia las células, lo que permite una mayor tasa de glucólisis y, por lo tanto, mayores riesgos de metástasis (como se explica a continuación). [10]
Expresión de hexoquinasa 2
La hexoquinasa (HK) es la primera enzima en la vía glucolítica que convierte la glucosa en glucosa-6-fosfato a través de un evento de fosforilación dependiente de ATP. Importante para que proceda la glucólisis, la reacción de la hexoquinasa activa la glucosa para los pasos siguientes. En los tumores hipóxicos, la abundancia de ARNm de hexoquinasa aumenta significativamente, así como los niveles de proteínas. [11] El aumento de la expresión de la hexoquinasa 2, en algunos casos casi 10 veces, permite un aumento del flujo de glucosa a través de la vía glucolítica posterior al aumento de la captación por GLUT1. < [12]
D - glucosa | Expresión de hexocinasa regulada al alza por HIF-1 | α- D- Glucosa 6-fosfato | |
ATP | ADP | ||
correos3- 4 | H 2 O | ||
Glucosa 6-fosfatasa |
Expresión de fosfoglucosa isomerasa
La fosfoglucosa isomerasa (PGI) es una enzima citosólica de mantenimiento con funciones en las vías de glucólisis y gluconeogénesis. Es responsable de catalizar la interconversión de glucosa 6-fosfato y fructosa 6-fosfato. Extracelularmente, PGI se conoce como un factor de motilidad autocrina (AMF) que provoca funciones de diferenciación mitogénica, motogénica, así como la progresión tumoral y metástasis. [13] La activación de PGI a través de los mecanismos propuestos inducidos por HIF-1 da como resultado una mayor conversión de glucosa 6-fosfato en fructosa 6-fosfato y también contribuye a la motilidad celular y la invasión durante la metástasis del cáncer.
α- D - Glucosa 6-fosfato | Expresión de fosfoglucosa isomerasa regulada al alza por HIF-1 | β- D - Fructosa 6-fosfato | |
Isomerasa de fosfoglucosa |
Expresión de 6-fosfofructo-2-quinasa / fructosa 2,6-bisfosfatasas
Las 6-fosfofructo-2-quinasas / fructosa 2,6-bisfosfatasas (PFKFB) pertenecen a una familia de enzimas dependientes de ATP bifuncionales responsables de controlar el nivel de fructosa-1,6-bisfosfato intermedio de la glucólisis. La expresión inducida por HIF-1 de estas enzimas (PFK-2 / FBPase-2) altera posteriormente el equilibrio de fructosa-2,6-bifosfato que desempeña un papel importante como activador alostérico de la fosfo-fructoquinasa 1 (PFK-1). PFK-1 es una enzima que controla uno de los pasos más críticos de la glucólisis. La regulación de PFK-1 también está mediada por el estado energético celular como resultado del efecto inhibidor del ATP. Mayores cantidades de fructosa-2,6-bisfosfato en las células cancerosas, como resultado de la expresión de HIF-1 de PFK-2 / FBPasa-2, activa la PFK-1, lo que permite un aumento del flujo glucolítico que convierte la fructosa-6-fosfato en fructosa-1. , 6-bisfosfato. La regulación alostérica de la glucólisis por la fructosa-2,6-bisfosfato permite que las células cancerosas mantengan un equilibrio glucolítico para satisfacer sus demandas bioenergéticas y biosintéticas. [14]
β- D - Fructosa 6-fosfato ( F6P ) | fosfofructoquinasa ( PFK-1 ) Expresión regulada por HIF-1 | β- D - Fructosa 1,6-bisfosfato ( F1,6BP ) | |
ATP | H + + ADP | ||
Expresión de fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa
La fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa (ALDO) pertenece a una familia que incluye la aldolasa A, B y C. Únicas en la glucólisis, las enzimas aldolasas escinden la fructosa-1,6-bisfosfato en dos moléculas 3-C, incluido el gliceraldehído-3-fosfato ( GAP) y fosfato de dihidroxiacetona (DHAP). Con la expresión de aldolasa A mediada por HIF-1 en condiciones hipóxicas, la catálisis de fructosa-2,6-bisfosfato a gliceraldehído-3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato aumenta, lo que conduce a un aumento del flujo glucolítico. [15]
β- D - Fructosa 1,6-bisfosfato ( F1,6BP ) | fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa Expresión regulada por HIF-1 | D - gliceraldehído 3-fosfato ( GADP ) | Fosfato de dihidroxiacetona ( DHAP ) | ||
+ | |||||
Expresión de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa
La enzima glucolítica, gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), es responsable de la conversión oxidativa de gliceraldehído-3-fosfato (GADP) en 1,3-bisfosfoglicerato (1,3BPG). La regulación por incremento de la expresión de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa es máxima (4-5 veces) después de condiciones hipóxicas de ~ 24 horas en las células endoteliales vasculares. [16] Se han propuesto varios modelos para los mecanismos exactos de activación de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa.
gliceraldehído 3-fosfato ( GADP ) | gliceraldehído fosfato deshidrogenasa Expresión regulada por HIF-1 | D - 1,3-bisfosfoglicerato ( 1,3BPG ) | |
NAD + + P i | NADH + H + | ||
Expresión de fosfoglicerato quinasa 1
Se ha demostrado que la hipoxia induce una acumulación de 10 veces más de ARNm de fosfoglicerato quinasa 1 (PGK-1) en células de hepatoma de ratón (Hepa 1c1c7). La fosfoglicerato quinasa 1 es una enzima involucrada en la conversión de 1,3-bisfosfoglicerato (1,3-BPG) en 3-fosfoglicerato (3-PG) que lidera la producción de ATP a partir de ADP. Se cree que la inducción de la expresión génica por HIF-1 depende de la presencia de un translocador nuclear del receptor de hidrocarburos aromáticos (ARNT1). Se cree que la región N-terminal de Arnt y el HIF-1 trabajan juntos para inducir la transcripción de la fosfoglicerato quinasa 1. [17]
1,3-bisfosfoglicerato ( 1,3-BPG ) | Expresión de fosfoglicerato quinasa regulada al alza por HIF-1 | 3-fosfoglicerato ( 3-PG ) | |
ADP | ATP | ||
fosfoglicerato quinasa |
Expresión de fosfoglicerato mutasa
La fosfoglicerato mutasa B (PGM-B) es una de las últimas enzimas glucolíticas responsables de la conversión de 3-fosfoglicerato (3PG) en 2-fosfoglicerato (2PG). Se demostró que tanto los niveles de proteína como de ARNm aumentan 2-3 veces en la investigación que expone fibroblastos de pulmón de rata fetal a condiciones hipóxicas. Los niveles aumentados parecían estar regulados a nivel transcripcional como muchas de las otras enzimas glicolíticas. Se demostró una regulación ascendente máxima después de 16 horas, lo que respalda su papel en la contribución a un aumento del flujo glucolítico para la adaptación de las células a la hipoxia. [18]
3-fosfoglicerato ( 3PG ) | Expresión de fosfoglicerato mutasa regulada positivamente por HIF-1 | 2-fosfoglicerato ( 2PG ) | |
Expresión de enolasa 1
La enolasa 1, también conocida como α-enolasa, está codificada por el gen ENOA y es responsable de convertir el 2-fosfoglicerato en fosfoenolpiruvato en la vía glucolítica. Tanto la sobreexpresión de enolasa 1 como sus modificaciones postraduccionales podrían ser valiosas para el trabajo de diagnóstico y pronóstico en términos de cáncer. Aunque las funciones exactas de las modificaciones postraduccionales no se han aclarado por completo, se muestran patrones entre ciertos tipos de células cancerosas, lo que sugiere que pueden tener una influencia importante en la función, la localización y la inmunogenicidad. [19] Aparte de su papel en la promoción del flujo glucolítico y la producción de energía anearóbica, se ha demostrado que induce una respuesta inmunitaria humoral y celular específica. En todos los niveles, la sobreexpresión de enolasa 1 inducida por hipoxia puede tener funciones importantes en los tumores hipóxicos, incluido el aumento más directo de la respiración anearóbica.
2-fosfoglicerato ( 2PG ) | enolasa 1 Expresión regulada por HIF-1 | fosfoenolpiruvato ( PEP ) | |
H 2 O | |||
enolasa 1 |
Expresión de piruvato quinasa
La piruvato quinasa M activada por HIF-1 viene en múltiples isoformas conocidas como PKM1 y PKM2. Se ha demostrado que la piruvato quinasa convierte el fosfoenolpiruvato en piruvato formando ATP a partir de ADP. Junto con la fosfo-fructoquinasa 1, la piruvato quinasa también es activada alostéricamente por la fructosa-2,6-bisfosfato. En las células cancerosas, se ha demostrado que la piruvato quinasa M2 interactúa directamente con HIF-1α mejorando la unión de HIF-1 y el reclutamiento de p300 a los elementos de respuesta a la hipoxia. Este circuito de retroalimentación positiva conduce a la transactivación de HIF-1 y un efecto amplificado sobre el metabolismo de la glucosa. [20]
La piruvato quinasa M2 a menudo se considera el principal regulador del metabolismo del cáncer con funciones en varios mecanismos de retroalimentación positivos y negativos paralelos, de retroalimentación. La diferencia genética entre la piruvato quinasa M1 y la piruvato quinasa M2 es de solo 22 de 531 aminoácidos, lo que marca una inmensa diferencia. La piruvato quinasa M2 tiene actividad metabólica regulada por modificaciones postraduccionales que incluyen acetilación, oxidación, fosforilación, hidroxilación y sumoilación. Estas diferentes modificaciones pueden provocar el cambio de la forma tetramérica metabólicamente activa a la forma monomérica inactiva. Se ha demostrado que la bien conocida quinasa 2 regulada por señal extracelular activada por EGFR (ERK2) y la proteína quinasa asociada a la muerte se unen y fosforilan directamente la piruvato quinasa M2, lo que aumenta la actividad en la vía de la glucólisis. [21] En condiciones hipóxicas que se encuentran en un tumor sólido, la piruvato quinasa M2 desempeña un papel importante en la promoción de la producción de energía anaeróbica.
fosfoenolpiruvato ( PEP ) | Expresión de piruvato quinasa regulada positivamente por HIF-1 | piruvato ( Pyr ) | |
ADP + H + | ATP | ||
Expresión de piruvato deshidrogenasa quinasa
La piruvato deshidrogenasa sigue directamente la vía glucolítica y es responsable de la conversión del piruvato en acetil-CoA que entra en el ciclo del TCA. El ciclo de TCA, aunque no requiere oxígeno directamente, requiere el ciclo de NADH a NAD + como lo realiza la cadena de transporte de electrones en condiciones aeróbicas. En condiciones anaeróbicas, como las que se encuentran en los tumores hipóxicos, el ciclo de TCA proporciona poca producción de ATP debido a la falta de función de la cadena de transporte de electrones. Para desviar el piruvato producido glicolíticamente del ciclo del TCA, la piruvato deshidrogenasa quinasa se sobreexpresa en respuesta a condiciones hipóxicas. La piruvato deshidrogenasa quinasa no es una enzima glucolítica sino más bien un regulador glucolítico. Las piruvato deshidrogenasa quinasas, activadas transcripcionalmente por HIF-1 en condiciones hipóxicas, son responsables de la fosforilación de la subunidad E1 de la piruvato deshidrogenasa y finalmente suprimen su función. [22] Al inhibir esta vía específica, los productos glucolíticos se alejan del ciclo del TCA mitocondrial y se dirigen hacia la lactato deshidrogenasa. [23]
Expresión de lactato deshidrogenasa
Expresión activada de lactato deshidrogenasa A (LDH-A), paralela a la desactivación de piruvato deshidrogenasa mediada por piruvato deshidrogenasa quinasa. La inactivación posterior de la piruvato deshidrogenasa después de la fosforilación y el aumento de la expresión de la lactato deshidrogenasa A desvían al piruvato del ciclo del TCA mitocondrial. En muchos tipos diferentes de tumores, la lactato deshidrogenasa A se encuentra en niveles elevados e incluso se ha relacionado con un mal pronóstico y un mayor potencial metastásico [24] Los altos niveles de producción de lactato hacen surgir la pregunta de si el lactato tiene alguna influencia en el comportamiento agresivo mostrado en Tumores hipóxicos.
piruvato | Expresión de lactato deshidrogenasa regulada positivamente por HIF-1 | Lactato | |
NADH | NAD + | ||
lactato deshidrogenasa |
Descripción general de los cambios y consecuencias glucolíticos
Se observa un aumento de la expresión de casi todas las enzimas glicolíticas en las condiciones tumorales hipóxicas. La sobreexpresión de estas proteínas está mediada por HIF-1 y altera por completo el metabolismo celular normal. Con la disminución de la tasa de oxidación mitocondrial, el lactato y los protones comienzan a acumularse. Los altos niveles de glucólisis y la producción de lactato, como se muestra en las células tumorales hipóxicas, es el sello distintivo de las células cancerosas incluso en presencia de oxígeno.
Para aliviar las células tumorales de la acidosis , las anhidrasas carbónicas parecen estar altamente expresadas una vez más aguas abajo de la activación de HIF-1. Estas enzimas catalizan la hidratación reversible del dióxido de carbono en bicarbonato y protones. También ayudan a acidificar el entorno extracelular y a mantener compartimentos intracelulares ligeramente alcalinos que contribuyen a la supervivencia de las células tumorales. [25] El lactato de las células tumorales hipóxicas se excreta al entorno circundante por la anhidrasa carbónica 9 y el intercambiador de sodio-hidrógeno 1 MCT4. Se cree que las células cancerosas aeróbicas locales absorben este lactato formando una simbiosis metabólica. [26]
Lactato y cáncer
Se acepta comúnmente que las células cancerosas (tanto hipóxicas como normóxicas ) producen grandes cantidades de lactato como resultado de un gran cambio metabólico de la fosforilación oxidativa a la glucólisis alterada. Los altos niveles de lactato liberado contribuyen al escape inmunológico de las células tumorales. Las células T activadas utilizan la glucólisis como fuente de energía y, por lo tanto, deben regular sus propios niveles de lactato. Tradicionalmente realizado por un método de secreción, las células inmunes en un ambiente rico en lactato no pueden deshacerse de su propio lactato debido al gradiente de concentración. Se cree que los leucocitos pueden ser asfixiados por el lactato, mientras que los pH extracelulares bajos también pueden reducir la función de las células T citotóxicas. [27]
En las células endoteliales, también se ha demostrado que el lactato estimula la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo que conduce a una mayor migración celular como resultado de la angiogénesis inducida por lactato [28]. Trabajos recientes también han descubierto que la captación de lactato por MCT-1 en las células endoteliales estimula Activación de NF-κB y por tanto expresión de IL-8. La liberación de lactato de las células tumorales a través de MCT-4 fue suficiente para estimular la angiogénesis y el crecimiento tumoral a través de un mecanismo dependiente de IL-8.
El lactato ha demostrado la capacidad de aumentar la producción de hialuronano, lo que conduce a una expresión elevada de CD44. El hialuronano es un polímero de glicosaminoglicano fundamental para mantener la integridad de la matriz extracelular y modular las interacciones célula-célula. El hialuronano está unido a las superficies celulares por CD44, que está anclado en balsas lipídicas ricas en caveolina. Hyal2 y Hyal1 facilitan la escisión y una mayor degradación del hialuronano, respectivamente. [29] El aumento de los niveles de hialuronano circundante a los carcinomas conduce a la promoción del crecimiento y la motilidad celular. Se ha identificado un elemento de respuesta sensible al lactato para los genes de los fibroblastos implicados en el metabolismo del hialuronano.
Finalmente, también vale la pena señalar que las concentraciones de lactato se correlacionan positivamente con la radiorresistencia . Muchas terapias contra el cáncer, incluidas las radiaciones ionizantes y muchas quimioterapias, se basan en la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno para causar inestabilidad genómica. El lactato, como antioxidante, puede actuar para reducir los niveles de especies reactivas de oxígeno, mejorando así la resistencia a la radiación y la quimioterapia. [30]
Microambiente ácido y metástasis
Se cree que el bajo pH de los tumores hipóxicos como resultado de los altos niveles de ácido láctico puede promover la invasión de las células tumorales mediante la destrucción del tejido adyacente no canceroso. [31] > La anhidrasa carbónica 9 implicada en el mantenimiento de un pH intracelular ligeramente alcalino lo hace eliminando el carbonato del espacio extracelular, acidificando consecuentemente el entorno de las células. Además, el bombeo de protones de las células tumorales hipóxicas disminuye aún más el pH circundante. En una nota completamente diferente, como se discutió brevemente anteriormente, la función autocrina de la fosfoglucosa isomerasa también promueve la motilidad celular y la metástasis.
Simbiosis metabólica
Dado que las células tumorales hipóxicas consumen grandes cantidades de glucosa para mantener la homeostasis energética , el tumor ha encontrado una forma de utilizar sus recursos de la manera más eficiente. El producto glucolítico final de los tumores hipóxicos, el lactato, es transportado fuera de la célula hipóxica por el transportador monocarboxilato 4 (MCT4), que es un transportador inducido por hipoxia. El lactato libre en el espacio extracelular es absorbido por el transportador de monocarboxilato 1 (MCT1), que es un transportador no inducido por hipoxia que se encuentra en la superficie de las células aeróbicas. Este transportador permite que las células cancerosas aeróbicas absorban lactato de manera eficiente, lo conviertan de nuevo en piruvato con la expresión dependiente de oxígeno de la lactato deshidrogenasa B (LDH-B) y lo utilicen como fuente de energía. Esto libera a estas células de la necesidad de grandes cantidades de glucosa, lo que permite que las células hipóxicas absorban la mayoría de los recursos disponibles.
Las células tumorales también han demostrado una notable capacidad para adaptarse a la variación regional de la disponibilidad de oxígeno. Las células cancerosas demuestran la capacidad de ser hipóxicas en un momento determinado y aeróbicas en el siguiente. [32] Esto muestra variaciones cíclicas en la oxigenación que implican una regulación dinámica de la simbiosis metabólica entre los estados productores y consumidores de lactato.
La vía de las pentosas fosfato
Para satisfacer las demandas del rápido crecimiento del tumor, el tumor debe encontrar formas de apoyar la síntesis de una célula hija completa mientras se enfrenta a un agotamiento de los suministros de nutrientes. Deben coordinar la producción de precursores para la síntesis macromolecular, así como mantener la bioenergética celular sin afectar el crecimiento, la proliferación y la viabilidad celular. Una forma de hacer esto es barajando intermedios glicolíticos como glucosa-6-fosfato en la vía de las pentosas fosfato para dar ribosa-5-fosfato y NADPH. La ribosa-5-fosfato actúa como un intermedio para la producción de nucleótidos, proporcionando así una conexión entre la glucólisis y la síntesis de nucleótidos en las células tumorales hipóxicas. En los casos en que la glucólisis permanece altamente activa en condiciones normóxicas, NADPH actúa como mediador de reacciones antioxidantes para proteger a las células del daño oxidativo. [33]
Tratamientos contra el cáncer e hipoxia tumoral
Radioterapia
La presencia o ausencia de oxígeno tiene una fuerte influencia sobre la radiación ionizante para causar la muerte celular de las células tumorales y normales. [34] Esto se llama efecto del oxígeno . En condiciones hipóxicas se ha demostrado que las células obtienen radiorresistencia a través de mecanismos mediados por HIF-1. Para superar este problema, los oncólogos radioterapeutas han desarrollado herramientas y enfoques poderosos como la radioterapia de intensidad modulada de refuerzo integrada simultánea (SIB-IMRT), que permite administrar una dosis de refuerzo de radiación a pequeñas fracciones diana en un tumor maligno, hipoxia- citotoxinas / fármacos selectivos e inhibidores de HIF-1. [35] Además, es posible tratar un tumor hipóxico mediante la terapia con haz de iones, en particular con 12C. Como el daño de los iones es directo, OER ( Oxygen Enhancement Ratio ) es 1, por lo que el efecto del oxígeno no es importante.
Un enfoque importante de las intervenciones de tratamiento relacionadas con la hipoxia es un procedimiento llamado pintura de dosis, en el que una dosis de radiación más alta se dirige a subvolúmenes hipóxicos del tumor. [36] Sin embargo, uno de los principales desafíos es la falta de un método clínicamente aplicable para detectar la hipoxia tumoral. [37] En consecuencia, la evaluación de métodos no invasivos de detección de hipoxia, como la tomografía por emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética (MRI), ha sido objeto de intensa investigación durante varios años. La PET es el método preferido en el uso clínico, [38] y los radiotrazadores PET más investigados para la obtención de imágenes de la hipoxia tumoral son 18F- FMISO , 18F-EF5 , 18F-FAZA y 18F-HX4. [39] La viabilidad de la pintura de dosis basada en PET con hipoxia ya se está evaluando en algunos ensayos clínicos de intervención. [40] [41]
Otras opciones de tratamiento
Los profármacos biorreductores desempeñan un papel importante en el tratamiento de este tipo de células: pueden destruir las células tumorales deficientes en oxígeno de forma selectiva como profármacos activados por hipoxia . Los medicamentos de ejemplo incluyen tirapazamina y evofosfamida . El estudio de los tumores en tales condiciones fue iniciado por el Dr. LH Gray .
Dirigirse a la hipoxia tumoral para superar la metástasis
Se ha demostrado una asociación entre la hipoxia tumoral y la progresión metastásica a través de numerosas publicaciones. [42] [43]
Desarrollo de fármacos
Se han adoptado varios enfoques para abordar la hipoxia tumoral. Algunas empresas intentaron desarrollar fármacos que se activan en entornos hipóxicos (Novacea, Inc. Proacta, Inc y Threshold Pharmaceuticals, Inc), mientras que otras actualmente buscan reducir la hipoxia tumoral (Diffusion Pharmaceuticals, Inc. y NuvOx Pharma, LLC).
Varias empresas han intentado desarrollar fármacos que se activan en entornos hipóxicos. Estos candidatos a fármacos se dirigen a los niveles de hipoxia que son comunes en los tumores pero raros en los tejidos normales. Las zonas hipóxicas de los tumores generalmente evaden los agentes quimioterapéuticos tradicionales y, en última instancia, contribuyen a la recaída. En la literatura, se ha demostrado que la hipoxia se asocia con un peor pronóstico, lo que la convierte en un determinante de la progresión del cáncer y la respuesta terapéutica [42]. Varios artículos de revisión resumen el estado actual de las citotoxinas hipóxicas ( profármacos activados por hipoxia ). [44] [45] [46] Las empresas que han probado fármacos que se activan en entornos hipóxicos incluyen Novacea, Inc. Proacta y Threshold Pharmaceuticals. Novacea Inc interrumpió el desarrollo de su fármaco activado por hipoxia. [47] El fármaco PR610 de Proacta fracasó en un ensayo clínico de fase I debido a su toxicidad. [48] Threshold Pharmaceuticals suspendió el profármaco activado por hipoxia, TH-302, después de que los ensayos de fase III no lograron mostrar una supervivencia general estadísticamente significativa. [49]
La niacinamida , la forma activa de la vitamina B 3 , actúa como agente quimio y radiosensibilizante al mejorar el flujo sanguíneo del tumor, reduciendo así la hipoxia del tumor. La niacinamida también inhibe las poli (ADP-ribosa) polimerasas (PARP-1), enzimas involucradas en la unión de las roturas de la cadena de ADN inducidas por radiación o quimioterapia. [50] En agosto de 2016, no parece que se estén realizando ensayos clínicos para esta indicación.
Otro enfoque para el tratamiento de la hipoxia tumoral es el uso de un compuesto potenciador de la difusión de oxígeno para reoxigenar las zonas hipóxicas de los tumores. El desarrollador de compuestos que mejoran la difusión de oxígeno, Diffusion Pharmaceuticals , probó su compuesto principal, el crocetinato de sodio trans (TSC), en un ensayo clínico de fase II en 59 pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma multiforme . [51] Los resultados de la Fase II mostraron que el 36% de los pacientes con CET de dosis completa estaban vivos a los 2 años, en comparación con los valores históricos de supervivencia que oscilan entre el 27% y el 30% para la atención estándar. [52] El criterio principal de valoración del ensayo fue la supervivencia a los dos años, no la supervivencia general. [51]
Otro fármaco en desarrollo que está diseñado para reducir la hipoxia tumoral es NVX-108 de NuvOx Pharma. NVX-108 es una formulación del perfluorocarbono, dodecafluoropentano (DDFPe). NVX-108 se inyecta por vía intravenosa, fluye a través de los pulmones y recoge oxígeno, luego fluye a través de las arterias y libera oxígeno en presencia de tejido hipóxico. Se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase Ib / II para el glioblastoma multiforme recién diagnosticado. [53] Los primeros resultados han mostrado la reversión de la hipoxia tumoral y el ensayo continúa progresando. [54]
Otro enfoque para apuntar a la hipoxia es usar nanopartículas recubiertas o cargadas con restos específicos de orientación. Aunque la vía del ácido hialurónico CD44 para atacar el cáncer y la metástasis del cáncer se ha investigado antes; Almoustafa y col. demostraron que dirigirse a los receptores CD44 con nanopartículas recubiertas de ácido hialurónico reducía la resistencia de los fármacos a la doxorrubicina en comparación con los fármacos libres y las nanopartículas no dirigidas. Sin embargo, se deben realizar más investigaciones preclínicas utilizando modelos de hipoxia in vitro e in vivo. [55]
Ver también
- Hipoxia
Referencias
- ^ Gilkes DM, Semenza GL, Wirtz D (junio de 2014). "Hipoxia y matriz extracelular: impulsores de la metástasis tumoral" . Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 14 (6): 430–9. doi : 10.1038 / nrc3726 . PMC 4283800 . PMID 24827502 .
- ^ Derrame F, Reynolds DS, Kamm RD, Zaman MH (agosto de 2016). "Impacto del microambiente físico en la progresión tumoral y la metástasis" . Opinión Actual en Biotecnología . 40 : 41–48. doi : 10.1016 / j.copbio.2016.02.007 . PMC 4975620 . PMID 26938687 .
- ^ Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB (mayo de 2009). "Comprensión del efecto Warburg: los requisitos metabólicos de la proliferación celular" . Ciencia . 324 (5930): 1029–33. Código bibliográfico : 2009Sci ... 324.1029V . doi : 10.1126 / science.1160809 . PMC 2849637 . PMID 19460998 .
- ^ Flier JS, Mueckler MM, Usher P, Lodish HF (marzo de 1987). "Los oncogenes ras o src inducen niveles elevados de transporte de glucosa y ARN mensajero transportador". Ciencia . 235 (4795): 1492–5. Código Bibliográfico : 1987Sci ... 235.1492F . doi : 10.1126 / science.3103217 . PMID 3103217 .
- ^ Osthus RC, Shim H, Kim S, Li Q, Reddy R, Mukherjee M, et al. (Julio de 2000). "Desregulación del transportador de glucosa 1 y expresión génica glucolítica por c-Myc" . La revista de química biológica . 275 (29): 21797–800. doi : 10.1074 / jbc.C000023200 . PMID 10823814 .
- ^ Ezzeddini R, Taghikhani M, Somi MH, Samadi N, Rasaee, MJ (mayo de 2019). "Importancia clínica de FASN en relación con HIF-1α y SREBP-1c en adenocarcinoma gástrico" . Ciencias de la vida . 224 : 169-176. doi : 10.1016 / j.lfs.2019.03.056 . PMID 30914315 .
- ^ Kanehisa M (2013). "Análisis de redes moleculares de enfermedades y fármacos en KEGG". Minería de datos para biología de sistemas . Métodos en Biología Molecular. 939 . págs. 263–75. doi : 10.1007 / 978-1-62703-107-3_17 . ISBN 978-1-62703-106-6. PMID 23192552 .
- ^ Dang CV, Semenza GL (febrero de 1999). "Alteraciones oncogénicas del metabolismo". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 24 (2): 68–72. doi : 10.1016 / S0968-0004 (98) 01344-9 . PMID 10098401 .
- ^ Zhang JZ, Behrooz A, Ismail-Beigi F (julio de 1999). "Regulación del transporte de glucosa por hipoxia". Revista estadounidense de enfermedades renales . 34 (1): 189–202. doi : 10.1016 / s0272-6386 (99) 70131-9 . PMID 10401038 .
- ^ Airley R, Loncaster J, Davidson S, Bromley M, Roberts S, Patterson A y col. (Abril de 2001). "La expresión del transportador de glucosa glut-1 se correlaciona con la hipoxia tumoral y predice la supervivencia libre de metástasis en el carcinoma avanzado de cuello uterino". Investigación clínica del cáncer . 7 (4): 928–34. PMID 11309343 .
- ^ Yasuda, Seiichi, et al. "Expresión de hexoquinasa II y VEGF en tumores hepáticos: correlación con el factor 1α inducible por hipoxia y su importancia". Revista de Hepatología 40.1 (2004): 117-123.
- ^ Natsuizaka M, Ozasa M, Darmanin S, Miyamoto M, Kondo S, Kamada S, et al. (Septiembre de 2007). "Regulación al alza sinérgica de la hexoquinasa-2, transportadores de glucosa y factores angiogénicos en células de cáncer de páncreas por privación de glucosa e hipoxia". Investigación celular experimental . 313 (15): 3337–48. doi : 10.1016 / j.yexcr.2007.06.013 . hdl : 2115/29921 . PMID 17651733 .
- ^ Funasaka T, Yanagawa T, Hogan V, Raz A (septiembre de 2005). "Regulación de la expresión del factor de motilidad autocrina / fosfoglucosa isomerasa por hipoxia". Revista FASEB . 19 (11): 1422–30. doi : 10.1096 / fj.05-3699com . PMID 16126909 .
- ^ Ros S, Schulze A (febrero de 2013). "Equilibrio del flujo glucolítico: el papel de 6-fosfofructo-2-quinasa / fructosa 2,6-bisfosfatasas en el metabolismo del cáncer" . Cáncer y metabolismo . 1 (1): 8. doi : 10.1186 / 2049-3002-1-8 . PMC 4178209 . PMID 24280138 .
- ^ Lorentzen E, Siebers B, Hensel R, Pohl E (marzo de 2005). "Mecanismo de la base de Schiff formando fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa: análisis estructural de intermedios de reacción". Bioquímica . 44 (11): 4222–9. doi : 10.1021 / bi048192o . PMID 15766250 .
- ^ Graven KK, McDonald RJ, Farber HW (febrero de 1998). "Regulación hipóxica de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa endotelial". La Revista Estadounidense de Fisiología . 274 (2): C347-55. doi : 10.1152 / ajpcell.1998.274.2.C347 . PMID 9486123 .
- ^ Li H, Ko HP, Whitlock JP (agosto de 1996). "Inducción de la expresión del gen fosfoglicerato quinasa 1 por hipoxia. Roles de Arnt y HIF1alpha" . La revista de química biológica . 271 (35): 21262–7. doi : 10.1074 / jbc.271.35.21262 . PMID 8702901 .
- ^ Takahashi Y, Takahashi S, Yoshimi T, Miura T (junio de 1998). "Expresión inducida por hipoxia de fosfoglicerato mutasa B en fibroblastos". Revista europea de bioquímica . 254 (3): 497–504. doi : 10.1046 / j.1432-1327.1998.2540497.x . PMID 9688259 .
- ^ Capello M, Ferri-Borgogno S, Cappello P, Novelli F (abril de 2011). "α-enolasa: un objetivo tumoral terapéutico y diagnóstico prometedor" . La revista FEBS . 278 (7): 1064–74. doi : 10.1111 / j.1742-4658.2011.08025.x . PMID 21261815 .
- ^ Luo W, Hu H, Chang R, Zhong J, Knabel M, O'Meally R, et al. (Mayo de 2011). "La piruvato quinasa M2 es un coactivador estimulado por PHD3 para el factor 1 inducible por hipoxia" . Celular . 145 (5): 732–44. doi : 10.1016 / j.cell.2011.03.054 . PMC 3130564 . PMID 21620138 .
- ^ Filipp FV (2013). "El metabolismo del cáncer se encuentra con la biología de los sistemas: la isoforma PKM2 de piruvato quinasa es un regulador maestro metabólico" . Revista de carcinogénesis . 12 : 14. doi : 10.4103 / 1.477-3.163,115423 . PMC 3746496 . PMID 23961261 .
- ^ Koukourakis MI, Giatromanolaki A, Sivridis E, Gatter KC, Harris AL (enero de 2005). "Expresión de piruvato deshidrogenasa y piruvato deshidrogenasa quinasa en cáncer de pulmón de células no pequeñas y estroma asociado a tumores" . Neoplasia . 7 (1): 1–6. doi : 10.1593 / neo.04373 . PMC 1490315 . PMID 15736311 .
- ^ Kim JW, Dang CV (septiembre de 2006). "El diente dulce molecular del cáncer y el efecto Warburg" . Investigación del cáncer . 66 (18): 8927-30. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-1501 . PMID 16982728 .
- ^ Serganova I, Rizwan A, Ni X, Thakur SB, Vider J, Russell J, et al. (Octubre de 2011). "Imágenes metabólicas: un vínculo entre la lactato deshidrogenasa A, el lactato y el fenotipo tumoral" . Investigación clínica del cáncer . 17 (19): 6250–6261. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-11-0397 . PMC 4217119 . PMID 21844011 .
- ^ Chiche J, Ilc K, Laferrière J, Trottier E, Dayan F, Mazure NM, et al. (Enero de 2009). "La anhidrasa carbónica IX y XII inducible por hipoxia promueve el crecimiento de células tumorales contrarrestando la acidosis mediante la regulación del pH intracelular" . Investigación del cáncer . 69 (1): 358–68. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2470 . PMID 19118021 .
- ^ Sonveaux P, Végran F, Schroeder T, Wergin MC, Verrax J, Rabbani ZN, et al. (Diciembre de 2008). "Dirigirse a la respiración impulsada por lactato mata selectivamente las células tumorales hipóxicas en ratones" . La Revista de Investigación Clínica . 118 (12): 3930–42. doi : 10.1172 / JCI36843 . PMC 2582933 . PMID 19033663 .
- ^ Fischer K, Hoffmann P, Voelkl S, Meidenbauer N, Ammer J, Edinger M, et al. (Mayo de 2007). "Efecto inhibidor del ácido láctico derivado de células tumorales en células T humanas" . Sangre . 109 (9): 3812–9. doi : 10.1182 / sangre-2006-07-035972 . PMID 17255361 . S2CID 2015271 .
- ^ Beckert S, Farrahi F, Aslam RS, Scheuenstuhl H, Königsrainer A, Hussain MZ, Hunt TK (2006). "El lactato estimula la migración de células endoteliales". Reparación y regeneración de heridas . 14 (3): 321–4. doi : 10.1111 / j.1743-6109.2006.00127.x . PMID 16808811 .
- ^ Stern R (agosto de 2008). "Hialuronidasas en biología del cáncer". Seminarios de Biología del Cáncer . 18 (4): 275–80. doi : 10.1016 / j.semcancer.2008.03.017 . PMID 18485730 .
- ^ Sattler UG, Mueller-Klieser W (noviembre de 2009). "La capacidad antioxidante de la glucólisis tumoral". Revista Internacional de Biología Radiológica . 85 (11): 963–71. doi : 10.3109 / 09553000903258889 . PMID 19895273 .
- ^ Gort EH, Groot AJ, van der Wall E, van Diest PJ, Vooijs MA (febrero de 2008). "Regulación hipóxica de la metástasis a través de factores inducibles por hipoxia". Medicina molecular actual . 8 (1): 60–7. doi : 10.2174 / 156652408783565568 . PMID 18289014 .
- ^ Cárdenas-Navia LI, Mace D, Richardson RA, Wilson DF, Shan S, Dewhirst MW (julio de 2008). "La presencia generalizada de oxigenación fluctuante en los tumores" . Investigación del cáncer . 68 (14): 5812–9. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6387 . PMID 18632635 .
- ^ DeBerardinis RJ (noviembre de 2008). "¿Es el cáncer una enfermedad del metabolismo celular anormal? Nuevos ángulos sobre una vieja idea" . Genética en Medicina . 10 (11): 767–77. doi : 10.1097 / GIM.0b013e31818b0d9b . PMC 2782690 . PMID 18941420 .
- ^ Gray LH, Conger AD, Ebert M, Hornsey S, Scott OC (diciembre de 1953). "La concentración de oxígeno disuelto en los tejidos en el momento de la irradiación como factor en la radioterapia". La Revista Británica de Radiología . 26 (312): 638–48. doi : 10.1259 / 0007-1285-26-312-638 . PMID 13106296 .
- ^ Harada H (2011). "¿Cómo podemos superar la hipoxia tumoral en la radioterapia?" . Revista de investigación sobre radiación . 52 (5): 545–56. Código bibliográfico : 2011JRadR..52..545H . doi : 10.1269 / jrr.11056 . PMID 21952313 .
- ^ Bentzen SM, Gregoire V (abril de 2011). "Pintura de dosis basada en imágenes moleculares: un nuevo paradigma para la prescripción de radioterapia" . Seminarios de Oncología Radioterápica . 21 (2): 101–10. doi : 10.1016 / j.semradonc.2010.10.001 . PMC 3052283 . PMID 21356478 .
- ^ Busk M, Overgaard J, Horsman MR (noviembre de 2020). "Imágenes de hipoxia tumoral para radioterapia: estado actual y direcciones futuras". Seminarios de Medicina Nuclear . 50 (6): 562–583. doi : 10.1053 / j.semnuclmed.2020.05.003 . PMID 33059825 .
- ^ Fleming IN, Manavaki R, Blower PJ, West C, Williams KJ, Harris AL, et al. (Enero de 2015). "Imagen de hipoxia tumoral con tomografía por emisión de positrones" . Revista británica de cáncer . 112 (2): 238–50. doi : 10.1038 / bjc.2014.610 . PMC 4453462 . PMID 25514380 .
- ^ Khan R, Seltzer M (agosto de 2020). "Imágenes PET de hipoxia tumoral en cáncer de cabeza y cuello: una cartilla para neurorradiólogos". Clínicas de neuroimagen de América del Norte . 30 (3): 325–339. doi : 10.1016 / j.nic.2020.05.003 . PMID 32600634 .
- ^ Hospital Universitario de Tubinga (30 de enero de 2015). "Estudio de fase II aleatorizado para el aumento de dosis en carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzados tratados con radioquimioterapia" . Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ Technische Universität München (8 de febrero de 2016). "Ensayo clínico intervencionista multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, ciego y de fase III. ¿El aumento selectivo de la dosis de radiación y el estado de hipoxia tumoral afectan el control tumoral locorregional después de la radioquimioterapia de tumores de cabeza y cuello? . Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ a b Hockel M, Schlenger K, Aral B, Mitze M, Schaffer U, Vaupel P (octubre de 1996). "Asociación entre hipoxia tumoral y progresión maligna en cáncer avanzado de cuello uterino". Investigación del cáncer . 56 (19): 4509-15. PMID 8813149 .
- ^ Vergis R, Corbishley CM, Norman AR, Bartlett J, Jhavar S, Borre M, et al. (Abril de 2008). "Marcadores intrínsecos de hipoxia tumoral y angiogénesis en cáncer de próstata localizado y resultado del tratamiento radical: un análisis retrospectivo de dos ensayos de radioterapia aleatorizados y un estudio de cohorte quirúrgico" . La lanceta. Oncología . 9 (4): 342–51. doi : 10.1016 / S1470-2045 (08) 70076-7 . PMID 18343725 .
- ^ Brown JM, Wilson WR (junio de 2004). "Explotación de la hipoxia tumoral en el tratamiento del cáncer". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 4 (6): 437–47. doi : 10.1038 / nrc1367 . PMID 15170446 .
- ^ Ahn GO, Brown M (mayo de 2007). "Dirigirse a tumores con citotoxinas activadas por hipoxia". Fronteras en biociencias . 12 (8-12): 3483-501. doi : 10.2741 / 2329 . PMID 17485316 .
- ^ McKeown SR, Cowen RL, Williams KJ (agosto de 2007). "Medicamentos biorreductores: del concepto a la clínica". Oncología clínica . 19 (6): 427–42. doi : 10.1016 / j.clon.2007.03.006 . PMID 17482438 .
- ^ "Transcept Pharmaceuticals para fusionarse con Novacea, hacer avanzar la droga del sueño" . bizjournals.com. Agosto de 2016.
- ^ "Un ensayo de aumento de dosis de PR610 en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos" . ClinicalTrials.gov . Agosto de 2016.
- ^ "Threshold Pharmaceuticals anuncia reducción de la fuerza laboral" . Fierce Biotech. Diciembre de 2015.
- ^ "Definición de niacinamida - Diccionario de drogas del Instituto Nacional del Cáncer - Instituto Nacional del Cáncer" . Cancer.gov. 2011-02-02 . Consultado el 21 de diciembre de 2011 .
- ^ a b "Estudio de seguridad y eficacia de crocetinato de sodio trans (TSC) con radioterapia concomitante y temozolomida en glioblastoma recién diagnosticado (GBM)" . ClinicalTrials.gov . Noviembre de 2011.
- ^ Gainer JL, Sheehan JP, Larner JM, Jones DR (febrero de 2017). "Crocetinato de sodio trans con temozolomida y radioterapia para el glioblastoma multiforme" . Revista de neurocirugía . 126 (2): 460–466. doi : 10.3171 / 2016.3.JNS152693 . PMID 27177177 .
- ^ "Los efectos de NVX-108 como sensibilizador a la radiación en el glioblastoma (GBM)" . ClinicalTrials.gov . Agosto de 2016.
- ^ "NuvOx informa datos favorables sobre ensayo clínico de fase Ib en glioblastoma" . AZBio. Julio de 2015.
- ^ "Nanopartícula polimérica dirigida para el suministro de antraciclina en la resistencia a fármacos inducida por hipoxia en células de cáncer de mama metastásico" . LWW. Marzo de 2021.
Otras lecturas
- Sullivan R, Graham CH (junio de 2007). "Selección impulsada por hipoxia del fenotipo metastásico". Reseñas de metástasis de cáncer . 26 (2): 319–31. doi : 10.1007 / s10555-007-9062-2 . PMID 17458507 .