La inmunoedición es un proceso dinámico que consiste en la inmunovigilancia y la progresión del tumor. Describe la relación entre las células tumorales y el sistema inmunológico. Se compone de tres fases: eliminación , equilibrio y escape . [1]
Definición
La inmunoedición se caracteriza por cambios en la inmunogenicidad de los tumores debido a la respuesta antitumoral del sistema inmunológico, lo que resulta en la aparición de variantes inmunorresistentes. [2]
Fase 1: Eliminación
La fase de eliminación , también conocida como inmunvigilancia , incluye respuestas inmunitarias innatas y adaptativas a las células tumorales. Para la respuesta inmune innata, varias células efectoras, como las células asesinas naturales y las células T, son activadas por las citocinas inflamatorias , que son liberadas por las células tumorales en crecimiento, los macrófagos y las células estromales que rodean las células tumorales. Las células NK y los macrófagos que infiltran el tumor reclutados producen interleucina 12 e interferón gamma , que destruyen las células tumorales mediante mecanismos citotóxicos como la perforina , ligandos inductores de apoptosis relacionados con TNF ( TRAIL ) y especies reactivas de oxígeno . [3] [1] [4] La mayoría de las células tumorales se destruyen en esta fase, pero algunas de ellas sobreviven y pueden alcanzar el equilibrio con el sistema inmunológico.
La fase de eliminación consta de las siguientes cuatro fases:
La primera fase implica el inicio de una respuesta inmune antitumoral. Las células del sistema inmunológico innato reconocen la presencia de un tumor en crecimiento que ha sufrido una remodelación del estroma , provocando daño tisular local. A esto le sigue la inducción de señales inflamatorias que es esencial para reclutar células del sistema inmunológico innato (por ejemplo , células asesinas naturales, células T asesinas naturales, macrófagos y células dendríticas ) en el sitio del tumor. Durante esta fase, los linfocitos infiltrantes, como las células asesinas naturales y las células T asesinas naturales, se estimulan para producir IFN-gamma .
En la segunda fase, el IFN-gamma recién sintetizado induce la muerte del tumor (en una cantidad limitada) y promueve la producción de quimiocinas CXCL10 , CXCL9 y CXCL11 . Estas quimiocinas juegan un papel importante en la promoción de la muerte del tumor al bloquear la formación de nuevos vasos sanguíneos. Los restos de células tumorales producidos como resultado de la muerte del tumor son luego ingeridos por las células dendríticas, seguido de la migración de estas células dendríticas a los ganglios linfáticos de drenaje . El reclutamiento de más células inmunes también ocurre y está mediado por las quimiocinas producidas durante el proceso inflamatorio.
En la tercera fase, las células asesinas naturales y los macrófagos se transactivan entre sí mediante la producción recíproca de IFN-gamma e IL-12 . Esto nuevamente promueve una mayor destrucción de tumores por estas células a través de la apoptosis y la producción de intermediarios reactivos de oxígeno y nitrógeno. En los ganglios linfáticos que drenan, las células dendríticas específicas del tumor desencadenan la diferenciación de las células Th1 , lo que a su vez facilita el desarrollo de células T citotóxicas CD8 + , también conocidas como células T asesinas .
En la fase final, las células T CD4 + y CD8 + específicas del tumor se alojan en el sitio del tumor y los linfocitos T citotóxicos luego destruyen las células tumorales portadoras de antígenos que permanecen en el sitio.
Fase 2: Equilibrio
El siguiente paso en la inmunoedición del cáncer es la fase de equilibrio , durante la cual se seleccionan para el crecimiento las células tumorales que han escapado de la fase de eliminación y tienen un fenotipo no inmunogénico. Los linfocitos y el IFN-gamma ejercen una presión de selección sobre las células tumorales que son genéticamente inestables y muta rápidamente. Las variantes de células tumorales que han adquirido resistencia a la eliminación entran entonces en la fase de escape. Es el proceso más largo de los tres en la inmunoedición del cáncer y puede ocurrir durante un período de muchos años. Durante este período de selección darwiniana , surgen nuevas variantes de células tumorales con diversas mutaciones que aumentan aún más la resistencia general al ataque inmunológico. [3]
Fase 3: Escape
En la fase de escape, las células tumorales continúan creciendo y expandiéndose de manera descontrolada y eventualmente pueden conducir a neoplasias malignas. En el estudio de la inmunoedición del cáncer, se han utilizado ratones knock-out para experimentación, ya que no es posible realizar pruebas en humanos. La infiltración del tumor por linfocitos se considera un reflejo de una respuesta inmunitaria relacionada con el tumor. [5] Existe una creciente evidencia de que las vesículas biológicas (p. Ej., Exosomas) secretadas por las células tumorales ayudan a fomentar un microambiente tumoral inmunosupresor. [6] Durante la fase de escape , las variantes de células tumorales seleccionadas en la fase de equilibrio han violado las defensas inmunitarias del organismo huésped, con varios cambios genéticos y epigenéticos que confieren una mayor resistencia a la detección inmunitaria. [1] Existen varios mecanismos que conducen al escape de las células cancerosas al sistema inmunológico, por ejemplo, la regulación a la baja o la pérdida de expresión del MHC clásico de clase I (HLA-A, HLA-B-HLA-C) [7] [4] que es esencial para una respuesta inmune mediada por células T eficaz (aparece en hasta el 90% de los tumores [7] ), el desarrollo del microambiente del cáncer que tiene un efecto supresor sobre el sistema inmunológico [8] y actúa como una barrera protectora para las células cancerosas. Las células contenidas en el microambiente tumoral son capaces de producir citocinas que pueden provocar la apoptosis de los linfocitos T activados. [9] Otro mecanismo de las células tumorales para evitar el sistema inmunológico es la regulación positiva del MHC I no clásico (HLA-E, HLA-F, HLA-G) que previene la reacción inmunitaria mediada por NK mediante la interacción con las células NK. [10] [11] [4] El tumor comienza a desarrollarse y crecer después de escapar del sistema inmunológico.
Inmunoedición en VIH
Estudios recientes sugieren que las células que albergan el reservorio del VIH también pueden estar experimentando un proceso de inmunoedición, contribuyendo así a una mayor resistencia de estas células a ser eliminadas por factores inmunes del huésped. [12]
Ver también
- Inmunología del cáncer
Referencias
- ↑ a b c Dunn, Gavin P .; Viejo, Lloyd J .; Schreiber, Robert D. (2004). "Las tres E de la inmunoedición del cáncer". Revisión anual de inmunología . 22 (1): 329–360. CiteSeerX 10.1.1.459.1918 . doi : 10.1146 / annurev.immunol.22.012703.104803 . PMID 15032581 .
- ^ "Inmunoedición" . Springer Science + Business Media . Consultado el 26 de junio de 2014 .
- ^ a b Kim, Ryungsa; Emi, Manabu; Tanabe, Kazuaki (2007). "Inmunoedición del cáncer desde la vigilancia inmune hasta el escape inmune" . Inmunologia . 121 (1): 1–14. doi : 10.1111 / j.1365-2567.2007.02587.x . PMC 2265921 . PMID 17386080 .
- ^ a b c Wagner, Marek; Koyasu, Shigeo (mayo de 2019). "Inmunoedición del cáncer por células linfoides innatas" . Tendencias en inmunología . 40 (5): 415–430. doi : 10.1016 / j.it.2019.03.004 . PMID 30992189 .
- ^ Odunsi K, Viejo LJ (2007). "Tumor que infiltra linfocitos: indicadores de respuestas inmunes relacionadas con el tumor" . Inmunidad al cáncer . 7 : 3. PMC 2935754 . PMID 17311362 .
- ^ Syn, Nicholas; Wang, Lingzhi; Sethi, Gautam; Thiery, Jean-Paul; Goh, Boon-Cher (1 de julio de 2016). "Metástasis mediada por exosomas: de la transición epitelial-mesenquimal para escapar de la inmunovigilancia". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 37 (7): 606–617. doi : 10.1016 / j.tips.2016.04.006 . ISSN 1873-3735 . PMID 27157716 .
- ^ a b Garrido, Federico; Romero, Irene; Aptsiauri, Natalia; García-Lora, Angel M. (15 de enero de 2016). "Generación de diversidad de MHC clase I en tumores primarios y selección del fenotipo maligno" . Revista Internacional de Cáncer . 138 (2): 271–280. doi : 10.1002 / ijc.29375 . ISSN 1097-0215 . PMID 25471439 .
- ^ Balkwill, Frances R .; Capasso, Melania; Hagemann, Thorsten (1 de diciembre de 2012). "El microambiente tumoral de un vistazo" . Revista de ciencia celular . 125 (Pt 23): 5591–5596. doi : 10.1242 / jcs.116392 . ISSN 1477-9137 . PMID 23420197 .
- ^ Dong, Haidong; Strome, Scott E .; Salomao, Diva R .; Tamura, Hideto; Hirano, Fumiya; Moscas, Dallas B .; Roche, Patrick C .; Lu, Jun; Zhu, Gefeng (2002). "B7-H1 asociado al tumor promueve la apoptosis de células T: un mecanismo potencial de evasión inmune". Medicina de la naturaleza . 8 (8): 793–800. doi : 10,1038 / nm730 . PMID 12091876 . S2CID 27694471 .
- ^ Borrego, F .; Ulbrecht, M .; Weiss, EH; Coligan, JE; Brooks, AG (2 de marzo de 1998). "El reconocimiento del antígeno leucocitario de histocompatibilidad humano (HLA) -E complejado con péptidos derivados de la secuencia señal de HLA clase I por CD94 / NKG2 confiere protección contra la lisis mediada por células asesinas naturales" . La Revista de Medicina Experimental . 187 (5): 813–818. doi : 10.1084 / jem.187.5.813 . ISSN 0022-1007 . PMC 2212178 . PMID 9480992 .
- ^ Paul, P .; Rouas-Freiss, N .; Khalil-Daher, I .; Moreau, P .; Riteau, B .; Le Gal, FA; Avril, MF; Dausset, J .; Guillet, JG (14 de abril de 1998). "Expresión de HLA-G en el melanoma: una forma de que las células tumorales escapen de la inmunovigilancia" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (8): 4510–4515. doi : 10.1073 / pnas.95.8.4510 . ISSN 0027-8424 . PMC 22520 . PMID 9539768 .
- ^ Huang, Szu-Han; McCann, Chase; Mota, Talia; Wang, Chao; Lipkin, Steven; Jones, R. Brad (6 de agosto de 2019). "¿Se han inmunoeditado las células que albergan el reservorio del VIH?" . Fronteras en inmunología . 10 : 1842. doi : 10.3389 / fimmu.2019.01842 . ISSN 1664-3224 . PMC 6691121 . PMID 31447850 .