3-acetamido-4,5-dihidroxi-6- (hidroximetil) oxan-2-il] oxi- 6- [2 - [(2R, 3S, 4R, 5R) -5- (2,4-dioxopirimidin-1- il) - 3,4-dihidroxioxolan-2-il] -2-hidroxietil] -4,5-dihidroxioxan-
La tunicamicina es una mezcla de antibióticos nucleósidos homólogos que inhibe la familia de enzimas UDP-HexNAc: poliprenol-P HexNAc-1-P. En eucariotas , esto incluye la enzima GlcNAc fosfotransferasa (GPT), que cataliza la transferencia de N-acetilglucosamina-1-fosfato de UDP-N-acetilglucosamina a dolicol fosfato en el primer paso de la síntesis de glicoproteínas . La tunicamicina bloquea la glicosilación ligada a N (N-glicanos) y el tratamiento de células humanas cultivadas con tunicamicina provoca la detención del ciclo celular en la fase G1 . Se utiliza como herramienta experimental en biología , por ejemplo, para inducir una respuesta de proteína desplegada . [2] La tunicamicina es producida por varias bacterias , incluidas Streptomyces clavuligerus y Streptomyces lysosuperificus .
Los homólogos de tunicamicina tienen pesos moleculares variables debido a la variabilidad en los conjugados de cadena lateral de ácidos grasos . [3]
Se estudió la biosíntesis de tunicamicinas en Streptomyces chartreusis y se caracterizó una ruta biosintética propuesta. Las bacterias utilizan las enzimas del grupo de genes tun (TunA-N) para producir tunicamicinas. [4]
TunA utiliza la unidad de inicio uridina difosfato-N-acetil-glucosamina (UDP-GlcNAc) y cataliza la deshidratación del grupo hidroxilo 6 '. Primero, un residuo de Tyr en TunA extrae un protón del grupo hidroxilo 4 ', formando una cetona en esa posición. Posteriormente se extrae un hidruro del carbono 4 'mediante NAD +, formando NADH. La cetona se estabiliza mediante enlaces de hidrógeno del residuo Tyr y un residuo Thr cercano. Un residuo de glutamato luego abstrae un protón del carbono 5 ', empujando los electrones hacia arriba para formar un doble enlace entre el carbono 5' y 6 '. Una cisteína cercana dona un protón al grupo hidroxilo cuando sale como agua. NADH dona un hidruro al carbono 4 ', reformando un hidróxido en esa posición y formando UDP-6'-desoxi-5-6-eno-GlcNAc. TunF luego cataliza la epimerización del intermedio a UDP-6'-desoxi-5-6-eno-GalNAc,cambiando el hidroxilo 4 'de la posición ecuatorial a la axial.[5]
La otra unidad de inicio de la tunicamicina es la uridina, que se produce a partir del trifosfato de uridina (UTP). TunN es una difosfatasa de nucleótidos y cataliza la eliminación de pirofosfato de UTP para formar monofosfato de uridina. El último fosfato es eliminado por la monofosfatasa putativa, TunG.