La respuesta de proteína desplegada ( UPR ) es una respuesta de estrés celular relacionada con el estrés del retículo endoplásmico (RE). [1] Se ha encontrado que se conserva entre todas las especies de mamíferos , [2] así como levaduras [1] [3] y organismos de gusanos.
La UPR se activa en respuesta a una acumulación de proteínas desplegadas o mal plegadas en la luz del retículo endoplásmico. En este escenario, la UPR tiene tres objetivos: inicialmente restaurar la función normal de la célula deteniendo la traducción de proteínas , degradando las proteínas mal plegadas y activando las vías de señalización que conducen a aumentar la producción de chaperonas moleculares involucradas en el plegamiento de proteínas . Si estos objetivos no se logran dentro de un cierto lapso de tiempo o la interrupción se prolonga, el EPU apunta hacia la apoptosis .
La sobreactivación sostenida de la UPR se ha implicado en enfermedades priónicas , así como en varias otras enfermedades neurodegenerativas , y la inhibición de la UPR podría convertirse en un tratamiento para esas enfermedades. [4] Enfermedades susceptibles a la inhibición UPR incluyen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Parkinson , y enfermedad de Huntington . [5] [se necesita una mejor fuente ]
Plegamiento de proteínas en el retículo endoplásmico
Síntesis de proteínas
El término plegamiento de proteínas incorpora todos los procesos involucrados en la producción de una proteína después de que los polipéptidos nacientes hayan sido sintetizados por los ribosomas . Las proteínas destinadas a ser secretadas o clasificadas a otros orgánulos celulares llevan una secuencia señal N-terminal que interactuará con una partícula de reconocimiento de señal (SRP). El SRP conducirá todo el complejo ( ribosoma , ARN , polipéptido ) a la membrana del RE. Una vez que la secuencia se ha "acoplado", la proteína continúa la traducción, y la hebra resultante se alimenta a través del translocador de polipéptidos directamente al RE. El plegamiento de proteínas comienza tan pronto como el polipéptido entra en el entorno luminal, incluso cuando continúa la traducción del polipéptido restante.
Control de calidad y plegado de proteínas
Los pasos de plegamiento de proteínas involucran una variedad de enzimas y chaperonas moleculares para coordinar y regular las reacciones, además de una variedad de sustratos necesarios para que se produzcan las reacciones. Los más importantes a tener en cuenta son la glicosilación ligada a N y la formación de enlaces disulfuro. La glicosilación ligada a N ocurre tan pronto como la secuencia de la proteína pasa al RE a través del translocón , donde se glicosila con una molécula de azúcar que forma el ligando clave para las moléculas de lectina calreticulina (CRT; soluble en la luz del RE) y calnexina (CNX; unida a la membrana). [6] Favorecidas por el entorno altamente oxidante del RE, las proteínas disulfuro isomerasas facilitan la formación de enlaces disulfuro, que confieren estabilidad estructural a la proteína para que resista condiciones adversas como pH extremos y enzimas degradantes .
El RE es capaz de reconocer proteínas plegadas incorrectamente sin causar interrupciones en el funcionamiento del RE. La molécula de azúcar antes mencionada sigue siendo el medio por el cual la célula controla el plegamiento de proteínas, ya que la proteína de plegado incorrecto se vuelve característicamente desprovista de residuos de glucosa, dirigiéndola a la identificación y reglicosilación por la enzima UGGT (UDP-glucosa: glucoproteína glucosiltransferasa). [6] Si esto no logra restaurar el proceso de plegado normal, los residuos hidrofóbicos expuestos de la proteína mal plegada se unen a la proteína 78 (Grp78), una proteína de choque térmico de 70 kDa que evita que la proteína transite más. [6] y secreción. [8]
Cuando las circunstancias continúan haciendo que una proteína en particular se pliegue incorrectamente, se reconoce que la proteína representa una amenaza para el funcionamiento adecuado del RE, ya que pueden agregarse entre sí y acumularse. En tales circunstancias, la proteína se guía a través de la degradación asociada al retículo endoplásmico ( ERAD ). La chaperona EDEM guía la retrotranslocación de la proteína mal plegada hacia el citosol en complejos transitorios con PDI y Grp78. [9] Aquí entra en la ruta ubiquitina-proteasoma, ya que está marcado por múltiples moléculas de ubiquitina, dirigidas a la degradación por proteasomas citosólicos.
El plegamiento de proteínas exitoso requiere un entorno estrictamente controlado de sustratos que incluyen glucosa para satisfacer los requisitos de energía metabólica de las chaperonas moleculares funcionales; calcio que se almacena unido a chaperonas moleculares residentes y; tampones redox que mantienen el entorno oxidante requerido para la formación de enlaces disulfuro. [10]
El plegamiento de proteínas fallido puede ser causado por HLA-B27 , alterando el equilibrio de proteínas de señalización importantes ( IL-10 y TNF ). Al menos algunas alteraciones dependen del plegado correcto del HLA-B27. [11]
Sin embargo, cuando las circunstancias provocan una alteración más global del plegamiento de proteínas que abruma los mecanismos de afrontamiento del ER, se activa la UPR.
Mecanismo molecular
Iniciación
La chaperona molecular BiP / Grp78 tiene una variedad de funciones dentro del ER. Mantiene proteínas receptoras transmembrana específicas involucradas en el inicio de la señalización aguas abajo de la UPR en un estado inactivo al unirse a sus dominios luminales. Una carga abrumadora de proteínas mal plegadas o simplemente la sobreexpresión de proteínas (por ejemplo, IgG) [12] requiere más de BiP / Grp78 disponible para unirse a las regiones hidrófobas expuestas de estas proteínas y, en consecuencia, BiP / Grp78 se disocia de estos sitios receptores. para cumplir con este requisito. La disociación de los dominios del receptor intracelular les permite volverse activos. PERK se dimeriza con BiP en células en reposo y oligomeriza en células estresadas por ER.
Aunque este es tradicionalmente el modelo aceptado, se han suscitado dudas sobre su validez. Se ha argumentado que la evidencia genética y estructural que respalda el modelo simplemente muestra que la disociación de BiP está simplemente correlacionada con la activación de Ire1 , en lugar de causarla específicamente. [13] Se ha propuesto un modelo alternativo, mediante el cual las proteínas desplegadas interactúan directamente con el dominio ER-lumenal de Ire1, provocando oligomerización y transautofosforilación. [13]
Funciones
Las fases iniciales de la activación del EPU tienen dos roles clave:
Atenuación de la traducción y detención del ciclo celular por parte del receptor PERK Esto ocurre entre minutos y horas después de la activación de la UPR para evitar una mayor carga de traducción de la ER. PERK (cinasa del retículo endoplásmico similar al ARN de la proteína cinasa) se activa por oligomerización y autofosforilación del dominio luminal libre. El dominio citosólico activado causa atenuación de la traducción al fosforilar directamente la subunidad α del iniciador regulador de la maquinaria de traducción del ARNm, eIF2. [14] Esto también produce una atenuación traslacional de la maquinaria proteica involucrada en el funcionamiento del ciclo celular, produciendo la detención del ciclo celular en la fase G1. [15] La deficiencia de PERK puede tener un impacto significativo en los estados fisiológicos asociados con el estrés ER .
El aumento de la producción de proteínas implicadas en las funciones de la UPR La activación de la UPR también da como resultado la regulación positiva de las proteínas implicadas en la supervisión de proteínas de mal plegamiento, plegamiento de proteínas y ERAD, incluida una mayor producción de Grp78. En última instancia, esto aumenta los mecanismos moleculares de la célula mediante los cuales puede lidiar con la carga de proteínas mal plegadas. Estas proteínas receptoras se han identificado como:
- Quinasa que requiere inositol 1, [16] cuyo dominio luminal libre se activa por homodimerización y transautofosforilación. [17] El dominio activado es capaz de activar el ARNm del factor de transcripción XBP1 (proteína de unión a Xbox) (el equivalente en mamíferos del ARNm de Hac1 de levadura) mediante escisión y eliminación de un intrón de 26 pb. El factor de transcripción activado regula al alza los 'genes de estrés' de la UPR al unirse directamente a los promotores de elementos de estrés en el núcleo. [18]
- ATF6 (factor de transcripción activador 6) es un factor de transcripción de cremallera de leucina básico. [19] Tras la disociación de Grp78, toda la proteína de 90 kDa se transloca al Golgi, donde es escindida por proteasas para formar un factor de transcripción activo de 50 kDa [20] que se transloca al núcleo. Se une a los promotores de elementos de estrés aguas arriba de los genes que están regulados positivamente en la UPR. [21]
El objetivo de estas respuestas es eliminar la carga proteica acumulada al tiempo que se evita cualquier adición adicional al estrés, de modo que la función normal del RE se pueda restaurar lo antes posible.
Si la vía de la UPR se activa de forma anormal, como cuando la obesidad desencadena un estrés crónico en el RE y la vía es constitutivamente activa, esto puede conducir a la insensibilidad a la señalización de la insulina y, por lo tanto, a la resistencia a la insulina. Las personas que padecen obesidad tienen una demanda elevada sobre los sistemas de secreción y síntesis de sus células. Esto activa la señalización del estrés celular y las vías inflamatorias debido a las condiciones anormales que interrumpen la homeostasis del RE.
Un efecto posterior del estrés del RE es una disminución significativa en la fosforilación estimulada por insulina de los residuos de tirosina del sustrato del receptor de insulina (IRS-1), que es el sustrato de la insulina tirosina quinasa (el receptor de insulina). La quinasa N-terminal C-Jun (JNK) también es activada a niveles altos por IRE-1α, que a su vez se fosforila para activarse en presencia de estrés ER. Posteriormente, JNK fosforila los residuos de serina de IRS-1 y, por tanto, inhibe la señalización del receptor de insulina. IRE-1α también recluta el factor 2 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAF2). Esta cascada de quinasas que depende de IRE-1α y JNK media la inhibición de la acción de la insulina inducida por el estrés del ER. [22]
La obesidad proporciona estímulos celulares crónicos para la vía de la UPR como resultado del estrés y las tensiones que se ejercen sobre el ER, y sin permitir la restauración de la respuesta celular normal a la señalización de la hormona insulina, es muy probable que un individuo desarrolle diabetes tipo 2.
Los músculos esqueléticos son sensibles al estrés fisiológico, ya que el ejercicio puede afectar la homeostasis del RE. Esto hace que la expresión de chaperones ER sea inducida por la UPR en respuesta al estrés ER inducido por el ejercicio . La contracción muscular durante el ejercicio hace que se libere calcio del retículo sarcoplásmico (SR), una red ER especializada en los músculos esqueléticos. Este calcio luego interactúa con la calcineurina y las quinasas dependientes de calcio / calmodulina que, a su vez, activan los factores de transcripción. Estos factores de transcripción luego proceden a alterar la expresión de genes musculares regulados por el ejercicio. PGC-1alpha , un coactivador transcripcional, es un factor de transcripción clave involucrado en la mediación de la UPR de una manera específica de tejido en los músculos esqueléticos al coactivar ATF6alpha. Por lo tanto, la PGC-1 alfa se expresa en los músculos después de un entrenamiento de ejercicio agudo y prolongado. La función de este factor de transcripción es aumentar el número y la función de las mitocondrias, así como inducir un cambio de fibras esqueléticas a fibras musculares oxidativas lentas, ya que estas son resistentes a la fatiga. Por lo tanto, esta vía de la UPR media los cambios en los músculos que se han sometido a un entrenamiento de resistencia haciéndolos más resistentes a la fatiga y protegiéndolos del estrés futuro. [23]
Iniciar la apoptosis
En condiciones de estrés prolongado, el objetivo de la UPR cambia de ser uno que promueve la supervivencia celular a uno que compromete a la célula a una vía de apoptosis. Se ha identificado que las proteínas aguas abajo de las 3 vías del receptor UPR tienen funciones proapoptóticas. Sin embargo, aún no se ha determinado el punto en el que se activa el "interruptor apoptótico", pero es una consideración lógica que debe ser más allá de un cierto período de tiempo en el que no se ha logrado la resolución del estrés. Los dos principales receptores UPR involucrados son Ire1 y PERK.
Al unirse con la proteína TRAF2, Ire1 activa una vía de señalización JNK, [24] en cuyo punto se cree que la procaspasa 4 humana causa apoptosis activando caspasas aguas abajo.
Aunque se reconoce que PERK produce un bloqueo de traducción, ciertos genes pueden eludir este bloqueo. Un ejemplo importante es que la proteína proapoptótica CHOP ( CCAAT / proteína homóloga de la proteína de unión al potenciador ), se regula al alza aguas abajo del factor de transcripción bZIP ATF4 (factor de transcripción de activación 4) y responde de forma única al estrés del RE. [25] CHOP causa una regulación a la baja de la proteína mitocondrial anti-apoptótica Bcl-2, [26] favoreciendo un impulso proapoptótico en las mitocondrias por proteínas que causan daño mitocondrial, liberación de citocromo cy activación de caspasa 3.
Enfermedades
Enfermedades susceptibles a la inhibición UPR incluyen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Parkinson , y enfermedad de Huntington . [5]
Se informó que el estrés del retículo endoplásmico desempeña un papel importante en la inducción y progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). Las ratas alimentadas con una dieta alta en grasas mostraron un aumento en los marcadores de estrés ER CHOP , XBP1 y GRP78 . Se sabe que el estrés del RE activa la lipogénesis de novo hepática, inhibe la secreción de VLDL, promueve la resistencia a la insulina y el proceso inflamatorio y promueve la apoptosis celular. Por lo tanto, aumenta el nivel de acumulación de grasa y empeora la EHGNA a un estado hepático más grave. [27] Se informó que el extracto de Zingiber officinale (jengibre) y los ácidos grasos omega-3 mejoran el estrés del retículo endoplásmico en un modelo de rata con hígado graso no alcohólico. [27]
Inductores químicos
- Brefeldin A es un inductor muy común de la respuesta de la proteína desplegada o la respuesta al estrés del retículo endoplásmico (estrés ER) .
- thapsigargin [28] conduce a la depleción de ER Ca 2+ debido a la inhibición del sarco / retículo endoplásmico Ca 2+ -ATPasa (SERCA).
- A23187 [28] regula al alza la expresión de proteínas de estrés del RE
- 2-desoxiglucosa [28]
- el ditiotreitol [28] reduce los puentes disulfuro de las proteínas. Las proteínas desnaturalizadas se acumulan dentro del RE.
- fenretinida y bortezomib (Velcade), cada uno de los cuales actúa a través de diferentes mecanismos celulares, induce estrés en el RE, lo que lleva a la apoptosis en las células del melanoma.
- tunicamicina inhibe la glicosilación ligada a N.
Inductores biológicos
- El virus del dengue induce estrés ER dependiente de PERK como parte de la respuesta inducida por el virus en las células infectadas para favorecer la replicación. [29]
- El virus de la influenza requiere la proteína del retículo endoplásmico 57-kD (ERp57) para la replicación y la inducción de la apoptosis en las células infectadas. [30]
Ver también
- Respuesta al estrés del retículo endoplásmico (estrés ER)
- Respuesta de proteína desplegada mitocondrial
- Agresivo
- Inhibidores PERK
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