Tirosina: tRNA ligasa ( EC 6.1.1.1 ), también conocida como tirosil-tRNA sintetasa (símbolo YARS ), es una enzima que cataliza la reacción química.
tirosina: ARNt ligasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 6.1.1.1 | |||||||
No CAS. | 9023-45-4 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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- ATP + L-tirosina + ARNt (Tyr) AMP + difosfato + L-tirosil-tRNA (Tyr)
Los tres sustratos de esta enzima son ATP , L-tirosina y un ARN de transferencia específico de tirosina [ARNt (Tyr) o ARNt Tyr ], mientras que sus tres productos son AMP , difosfato y L-tirosil-ARNt (Tyr).
Esta enzima pertenece a la familia de las ligasas , concretamente aquellas que forman enlaces carbono-oxígeno en el ARNt y compuestos relacionados. Más concretamente, pertenece a la familia de las aminoacil-tRNA sintetasas . Estas últimas enzimas unen los aminoácidos a sus ARN de transferencia afines (ARNt) en reacciones de aminoacilación que establecen la conexión entre un aminoácido específico y un anticodón del triplete de nucleótidos incrustado en el ARNt. Por tanto, son las enzimas que traducen el código genético in vivo. Las 20 enzimas, correspondientes a los 20 aminoácidos naturales, se dividen en dos clases de 10 enzimas cada una. Esta división está definida por las arquitecturas únicas asociadas con los dominios catalíticos y por las secuencias de firmas específicas de cada clase. [1] [2]
Estudios estructurales
A finales de 2007, se han resuelto 34 estructuras para esta clase de enzimas, con códigos de acceso PDB 1H3E , 1J1U , 1JH3 , 1JII , 1JIJ , 1JIK , 1JIL , 1N3L , 1NTG , 1Q11 , 1TYA , 1TYB , 1TYC , 1TYD , 1U7D , 1U7X , 1VBM , 1VBN , 1WQ3 , 1WQ4 , 1X8X , 1Y42 , 1ZH0 , 1ZH6 , 2AG6 , 2CYA , 2CYB , 2CYC , 2DLC , 2HGZ , 2J5B , 2TS1 , 3TS1 y 4TS1 .
Las tirosil-tRNA sintetasas (YARS) son homodímeros o monómeros con una estructura pseudodimérica. Cada subunidad o pseudo-subunidad comprende un dominio N-terminal que tiene: (i) aproximadamente 230 residuos de aminoácidos; (ii) el pliegue de unión a mononucleótidos (también conocido como pliegue de Rossmann ) de las sintetasas de aminoacil-tRNA de clase I; (iii) una inserción idiosincrática entre las dos mitades del pliegue (conocida como Péptido Conectivo 1 o CP1); (iv) las dos secuencias distintivas HIGH y KMSKS de las sintetasas de aminoacil-tRNA de clase I. El dominio N-terminal contiene el sitio catalítico de la enzima. El resto C-terminal de los YARS varía en secuencia, longitud y organización y está involucrado en el reconocimiento del anticodón del ARNt. [3]
Eubacterias
La tirosil-tRNA sintetasa de Bacillus stearothermophilus fue la primera sintetasa cuya estructura cristalina se resolvió a alta resolución (2,3 Å), sola o en complejo con tirosina, tirosil-adenilato o tirosinil-adenilato. [4] (P. Brick 1989) También se han resuelto las estructuras de Staphylococcus aureus YARS [5] y de una versión truncada de Escherichia coli YARS. [6] Se construyó un modelo estructural del complejo entre B. sterothermophilus YARS y tRNA (Tyr) utilizando extensos datos de mutagénesis tanto en YARS como en tRNA Tyr y se encontró consistente con la estructura cristalina del complejo entre YARS y tRNA (Tyr) de Thermus. thermophilus , que posteriormente se resolvió a una resolución de 2,9 Å. [7] [8] [9] El resto C-terminal de los YARS eubacterianos comprende dos dominios: (i) un dominio α-helicoidal proximal (conocido como Dominio de Unión Anticodón o α-ACB) de aproximadamente 100 aminoácidos; (ii) un dominio distal (conocido como similar a S4) que comparte una alta homología con el dominio C-terminal de la proteína ribosómica S4. [10] El dominio similar a S4 estaba desordenado en la estructura cristalina de B. stearothermophilus YARS. Sin embargo, los experimentos bioquímicos y de RMN han demostrado que el dominio de tipo S4 está plegado en solución y que su estructura es similar a la de la estructura cristalina de T. thermophilus YARS. [10] Los experimentos de mutagénesis han demostrado que la flexibilidad del péptido que une los dominios α-ACB y de tipo S4 es responsable del trastorno de este último en la estructura y que los elementos de secuencia en este péptido enlazador son esenciales para la unión de tRNA (Tyr) por YARS y su aminoacilación con tirosina. [11] La variabilidad en sus restos C-terminales conduce a la clasificación de los TyrRS eubacterianos en dos subgrupos. [12]
Archaea y eucariotas inferiores
Están disponibles las estructuras cristalinas de varias archaeal tirosil-tRNA sintetasas. La estructura cristalina del complejo entre YARS de Methanococcus jannaschii , tRNA (Tyr) y L-tirosina se ha resuelto con una resolución de 1,95 Å. [13] Las estructuras cristalinas de los YARS de Archeoglobus fulgidus , Pyrococcus horikoshii y Aeropyrum pernix también se han resuelto en alta resolución. [14] (M. Kuratani 2006) Los restos C-terminales de los YARS de las arqueas contienen solo un dominio. Este dominio es diferente del dominio α-ACB de las eubacterias; comparte una fuerte homología con el dominio C-terminal de las triptofanil-ARNt sintetasas y, por lo tanto, se denominó dominio CW / Y. [2] Está presente en todos los eukarya. [15] La estructura del complejo entre YARS de Saccharomyces cerevisiae , tRNA (Tyr) y un análogo de tysosyl-adenylate se ha resuelto con una resolución de 2,4 Å. [16] Los YARS de este eucariota inferior tienen una organización que es similar a la de los YARS de archaeal.
Citoplasma de Homo sapiens
El YARS humano tiene un resto C-terminal que incluye un dominio CW / Y proximal y un dominio distal que no se encuentra en los YARS de eucariotas inferiores, arqueas o eubacterias, y es un homólogo del polipéptido II activador de monocitos endoteliales (EMAP II , una citocina de mamífero). Aunque los YARS nativos de longitud completa no tienen actividad de señalización celular, la enzima se secreta durante la apoptosis en cultivo celular y se puede escindir con una enzima extracelular como la elastasa leucocitaria. Los dos fragmentos liberados, un mini-YARS N-terminal y un dominio C-terminal tipo EMAP II C-terminal, son citocinas activas. La estructura de mini-YARS se ha resuelto con una resolución de 1,18 Å. Tiene un dominio de plegado de Rossmann N-terminal y un dominio CW / Y C-terminal, similar a los de otros YARS. [17] [18]
Homo sapiens mitocondrias
Las tirosil-tRNA sintetasas mitocondriales (mt-YARS) y, en particular, H. sapiens mt-YARS, probablemente se originan a partir de YARS de origen eubacteriano. Su resto C-terminal incluye dominios de tipo α-ACB y S4 como los YARS eubacterianos y comparten una identidad de secuencia baja con sus parientes citosólicos. La estructura cristalina de un complejo entre un H. sapiens mt-YARS recombinante, desprovisto del dominio similar a S4, y un análogo de tirosil-adenilato se ha resuelto con una resolución de 2,2 Å. [19]
Neurospora crassa mitocondrias
La tirosil-tRNA sintetasa mitocondrial (mt) de Neurospora crassa , que está codificada por el gen nuclear cyt-18, es una enzima bifuncional que cataliza la aminoacilación de mt-tRNA (Tyr) y promueve el empalme de los intrones del grupo I mitocondrial. La estructura cristalina de un N. crassa mt-YARS truncado en el extremo C que funciona en el empalme de intrones del grupo I, se ha determinado a una resolución de 1,95 Å. Su dominio del pliegue de Rossmann y el dominio α-ACB intermedio se superponen a los de los YARS eubacterianos, excepto por una extensión N-terminal adicional y tres pequeñas inserciones. La estructura del complejo entre una ribozima intrón del grupo I y el mt-YARS truncado en el terminal carboxi activo de corte y empalme se ha resuelto con una resolución de 4,5 Å. La estructura muestra que el intrón del grupo I se une a través de las dos subunidades de la proteína homodimérica con una superficie de unión al ARN de nueva evolución distinta de la que se une al ARNt (Tyr). Esta superficie de unión de ARN proporciona un andamio extendido para el esqueleto del fosfodiéster del núcleo catalítico conservado del ARN intrón, lo que permite que la proteína promueva el corte y empalme de una amplia variedad de intrones del grupo I. La superficie de unión al intrón del grupo I incluye tres pequeñas inserciones y adaptaciones estructurales adicionales en relación con los YARS eubacterianos sin empalme, lo que indica una adaptación de varios pasos para la función de empalme. [20]
Plasmodium falciparum
La estructura del complejo entre Plasmodium falciparum tirosil-tRNA sintetasa (Pf-YARS) y tirosil-adenilato a una resolución de 2,2 Å muestra que el pliegue general de Pf-YARS es típico de las sintetasas de clase I. Comprende un dominio catalítico N-terminal (residuos 18-260) y un dominio de unión al anticodón (residuos 261-370). El bucle polipeptídico que incluye el motivo KMSKS está muy ordenado y cerca del sustrato unido en el sitio activo. Pf-YARS contiene el motivo ELR, que está presente en mini-YARS y quimiocinas de H. sapiens . Pf-YARS se expresa en todas las etapas asexuales del parásito (anillos, trofozoítos y esquizontes) y se exporta al citosol de eritrocitos del huésped, desde donde se libera al plasma sanguíneo al romperse los iRBC. Usando su motivo peptídico ELR, Pf-YARS se une específicamente a los macrófagos del hospedador y se internaliza en ellos, lo que conduce a una mayor secreción de las citocinas proinflamatorias TnF-α e IL-6. La interacción entre Pf-YARS y los macrófagos aumenta la expresión de los receptores endoteliales del huésped ligados a la adherencia ICAm-1 y VCAm-1. [21]
Mimivirus
El mimivirus de Acanthamoeba polyphaga es el virus de ADN más grande conocido. Su genoma codifica cuatro aminoacil-tRNA sintetasas: RARS, CARS, MARS y YARS. La estructura cristalina de mimivirus tirosil-tRNA sintetasa en complejo con tirosinol se ha resuelto con una resolución de 2,2 Å. Los YARS mimivirales exhiben el pliegue típico y la organización del sitio activo de los YARS de tipo arqueal, con un dominio catalítico de pliegues de Rossmann N-terminal, un dominio de unión anticodón y ningún dominio C-terminal adicional. Presenta una conformación dimérica única y diferencias significativas en su sitio de unión al anticodón, en comparación con los YARS de otros organismos. [22]
Leishmania mayor
El único gen YARS que está presente en los genomas de los tripanosomátidos codifica una proteína que tiene el doble de longitud que la tirosil-tRBA sintetasa de otros organismos. Cada mitad de los YARS de doble longitud contiene un dominio catalítico y un dominio de unión a anticodón; sin embargo, las dos mitades retienen sólo el 17% de identidad de secuencia entre sí. Las estructuras cristalinas de Leishmania major YARS a una resolución de 3,0 Å muestran que las dos mitades de una sola molécula forman un pseudodímero que se asemeja al dímero canónico YARS. La copia C-terminal del dominio catalítico ha perdido los motivos HIGH y KMSKS catalíticamente importantes, característicos de las sintetasas de aminoacil-tRNA de clase I. Por tanto, el pseudodímero contiene solo un sitio activo funcional (contribuido por la mitad N-terminal) y solo un sitio de reconocimiento de anticodón funcional (contribuido por la mitad C-terminal). Por tanto, el pseudodímero YARS de L. major es inherentemente asimétrico. [23]
Roles de las subunidades y dominios
El dominio N-terminal de la tirosil-tRNA sintetasa proporciona los grupos químicos necesarios para convertir los sustratos tirosina y ATP en un intermedio reactivo, tirosil-adenilato (el primer paso de la reacción de aminoacilación) y para transferir el resto de aminoácidos de tirosil- adenilato al extremo 3'OH-CCA del ARNt afín (Tyr) (el segundo paso de la reacción de aminoacilación). [24] [25] Los otros dominios son responsables (i) del reconocimiento de las bases anticodón del ARNt afín (Tyr); (ii) para la unión del brazo variable largo de tRNA (Tyr) en eubacterias; [9] y (iii) para funciones no relacionadas, como la actividad de las citocinas.
Reconocimiento de tRNA (Tyr)
La molécula de ARNt (Tyr) tiene una estructura en forma de L. Su reconocimiento involucra ambas subunidades del dímero de tirosil-tRNA sintetasa. El brazo aceptor de tRNA (Tyr) interactúa con el dominio catalítico de un monómero YARS mientras que el brazo anticodón interactúa con el resto C-terminal del otro monómero. [26] [7] En la mayoría de las estructuras YARS, los monómeros están relacionados entre sí mediante una simetría rotacional doble. Además, todas las estructuras cristalinas disponibles de los complejos entre YARS y tRNA (Tyr) también son planas, con conformaciones simétricas de los dos monómeros en el dímero y con dos moléculas de tRNA (Tyr) que interactúan simultáneamente con un dímero YARS. [16] Sin embargo, estudios cinéticos de activación de tirosina y carga de tRNA (Tyr) han revelado un comportamiento anticooperatorio del dímero TyrRS en solución: cada dímero TyrRS se une y tirosila sólo una molécula de tRNA (Tyr) a la vez. Por lo tanto, solo uno de los dos sitios está activo en un momento dado. [7] [27]
La presencia del par de bases Gua1: Cyt72 en el tallo aceptor de tRNA (Tyr) de eubacterias y del par de bases Cyt1-Gua72 en tRNA (Tyr) de arqueas y eucariotas da como resultado un reconocimiento específico de especie de tRNATyr por tirosil-tRNA sintetasa. Esta característica del reconocimiento entre YARS y tRNA (Tyr) se ha utilizado para obtener aminoacil-tRNA sintetasas que pueden cargar específicamente derivados supresores sin sentido del tRNA (Tyr) con aminoácidos no naturales in vivo sin interferir con el proceso normal de traducción en el célula. [28]
Tanto las tirosil-tRNA sintetasas como las triptofanil-tRNA sintetasas pertenecen a la Clase I de las aminoacil-tRNA sintetasas, ambas son dímeros y ambas tienen un modo de reconocimiento de tRNA de clase II, es decir, interactúan con sus tRNA afines del lado del bucle variable y del surco principal del vástago aceptor. [7] [8] [9] [29] Esto contrasta fuertemente con las otras enzimas de clase I, que son monoméricas y se acercan a su ARNt afín desde el lado del surco menor del tallo aceptor. [30]
Plegado y estabilidad
La reacción de despliegue y la estabilidad de la tirosil-tRNA sintetasa de Bacillus stearothermophilus se han estudiado en condiciones de equilibrio. Esta enzima homodimérica es muy estable con una variación de energía libre al desplegarse igual a 41 ± 1 kcal / mol. Se despliega a través de un intermedio monomérico compacto. Aproximadamente un tercio de la energía global de estabilización proviene de la asociación entre las dos subunidades, y un tercio proviene de las interacciones secundaria y terciaria que estabilizan cada una de las dos moléculas del intermedio monomérico. [31] Tanto las mutaciones dentro de la interfaz del dímero como las mutaciones distales a la interfaz pueden desestabilizar la asociación entre las subunidades. Estos experimentos han demostrado en particular que el monómero de YARS es enzimáticamente inactivo. [32] [33]
Referencias
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