• actividad de transferasa • unión de nucleótidos • actividad de la proteína quinasa • tipo 1 del receptor de angiotensina unión • receptor de la hormona de crecimiento de unión • actividad quinasa • GO: proteína de unión 0001948 • actividad proteína tirosina quinasa • unión a ATP • no atraviesa la membrana actividad de la proteína tirosina quinasa
Componente celular
• citoplasma • citosol • membrana • componente extrínseco del lado citoplásmico de la membrana plasmática • exosoma extracelular • citoesqueleto • núcleo
Proceso biológico
• diferenciación celular • GO: 0007243 transducción de señales intracelulares • fosforilación • vía de señalización de la proteína tirosina quinasa del receptor transmembrana • fosforilación de proteínas • regulación de la vía de señalización mediada por interferón tipo I • regulación de la proliferación de la población celular • vía de señalización del interferón tipo I • autofosforilación de peptidil-tirosina • respuesta inmune innata • migración celular • vía de señalización mediada por interleucina-12 • fosforilación de peptidil-tirosina • mediada por citoquinas vía de señalización • interleucina-23 mediada por la vía de señalización • interleucina-27 mediada por la vía de señalización
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
7297
54721
Ensembl
ENSG00000105397
ENSMUSG00000032175
UniProt
P29597
Q9R117
RefSeq (ARNm)
NM_003331
NM_001205312 NM_018793
RefSeq (proteína)
NP_003322
NP_001192241 NP_061263
Ubicación (UCSC)
Crónicas 19: 10,35 - 10,38 Mb
Crónicas 9: 21,1 - 21,13 Mb
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La tirosina-proteína quinasa no receptora TYK2 es una enzima que en humanos está codificada por el gen TYK2 . [5] [6]
Tyk2 fue el primer miembro de la familia JAK que se describió (los otros miembros son JAK1 , JAK2 y JAK3 ). [7] Se ha implicado en la señalización de IFN-α , IL-6 , IL-10 e IL-12 .
Contenido
1 función
2 Papel en la inflamación
3 Importancia clínica
4 Interacciones
5 referencias
6 Lecturas adicionales
Función
Este gen codifica un miembro de la tirosina quinasa y, para ser más específicos, las familias de proteínas de las quinasas Janus (JAK). Esta proteína se asocia con el dominio citoplásmico de los receptores de citocinas de tipo I y tipo II y promulga señales de citocinas mediante la fosforilación de las subunidades del receptor. También es un componente de las vías de señalización del interferón tipo I y tipo III . Como tal, puede desempeñar un papel en la inmunidad antiviral. [6]
Las citocinas desempeñan un papel fundamental en la inmunidad y la inflamación al regular la supervivencia, proliferación, diferenciación y función de las células inmunitarias, así como las células de otros sistemas de órganos. [8] Por lo tanto, dirigirse a las citocinas y sus receptores es un medio eficaz para tratar estos trastornos. Los receptores de citocinas de tipo I y II se asocian con las quinasas de la familia Janus (JAK) para afectar la señalización intracelular. Las citocinas, incluidas las interleucinas, los interferones y las hematopoyetinas, activan las quinasas Janus, que se asocian con sus receptores afines. [9]
La familia de mamíferos JAK tiene cuatro miembros: JAK1, JAK2, JAK3 y tirosina quinasa 2 (TYK2). [7] La conexión entre Jaks y la señalización de citoquinas se reveló por primera vez cuando una pantalla de genes implicados en la señalización del interferón tipo I (IFN-1) identificó a Tyk2 como un elemento esencial, que es activado por una serie de receptores de citoquinas . [10] Tyk2 tiene funciones más amplias y profundas en humanos de lo que se apreciaba anteriormente sobre la base del análisis de modelos murinos, lo que indica que Tyk2 funciona principalmente en la señalización de IL-12 y tipo I-IFN. La deficiencia de Tyk2 tiene efectos más dramáticos en células humanas que en células de ratón. Sin embargo, además de IFN-α y -β e IL-12señalización, Tyk2 tiene efectos importantes sobre la transducción de señales de IL-23 , IL-10 e IL-6 . Dado que, IL-6 envía señales a través de la cadena del receptor gp-130 que es común a una gran familia de citocinas, incluidas IL-6, IL-11 , IL-27 , IL-31 , oncostatina M (OSM), factor neurotrófico ciliar , cardiotrofina 1 , citocina similar a cardiotrofina y LIF, Tyk2 también podría afectar la señalización a través de estas citocinas. Recientemente, se ha reconocido que IL-12 e IL-23 comparten subunidades de ligando y receptor que activan Tyk2. La IL-10 es una citocina antiinflamatoria crítica, y los ratones IL-10 - / - padecen una enfermedad autoinmune sistémica mortal.
Tyk2 es activado por IL-10 y su deficiencia afecta la capacidad de generar y responder a IL-10. [11] En condiciones fisiológicas, las células inmunes, en general, están reguladas por la acción de muchas citocinas y ha quedado claro que la interferencia entre diferentes vías de señalización de citoquinas está involucrada en la regulación de la vía JAK-STAT. [12]
Papel en la inflamación
Actualmente se acepta ampliamente que la aterosclerosis es el resultado de eventos celulares y moleculares característicos de la inflamación. [13] La inflamación vascular puede ser causada por la regulación positiva de Ang-II , que es producida localmente por vasos inflamados e induce la síntesis y secreción de IL-6 , una citocina responsable de la inducción de la síntesis de angiotensinógeno en el hígado a través de la vía JAK / STAT3 , que se activada a través de receptores de proteína de membrana de alta afinidad en las células diana, denominada cadena IL-6R que recluta gp-130 que está asociada con tirosina quinasas (Jaks 1/2 y Tyk2 quinasa). [14] Citocinas IL-4y la IL-13 se eleva en los pulmones de los asmáticos que sufren crónicamente. Se cree que la señalización a través de los complejos IL-4 / IL-13 se produce a través de la cadena IL-4Rα , que es responsable de la activación de las quinasas JAK-1 y Tyk2. [15] Un papel de Tyk2 en la artritis reumatoide se observa directamente en ratones deficientes en Tyk2 que eran resistentes a la artritis experimental. [16] Los ratones Tyk2 - / - mostraron una falta de respuesta a una pequeña cantidad de IFN-α , pero responden normalmente a una alta concentración de IFN-α / β. [12] [17]Además, estos ratones responden normalmente a IL-6 e IL-10, lo que sugiere que Tyk2 es prescindible para mediar en la señalización de IL-6 e IL-10 y no juega un papel importante en la señalización de IFN-α. Aunque los ratones Tyk2 - / - son fenotípicamente normales, exhiben respuestas anormales a desafíos inflamatorios en una variedad de células aisladas de ratones Tyk2 - / - . [18] El fenotipo más notable observado en los macrófagos deficientes en Tyk2 fue la falta de producción de óxido nítrico tras la estimulación con LPS . Una mayor aclaración de los mecanismos moleculares de la señalización de LPS mostró que la deficiencia de Tyk2 e IFN-β conduce a la resistencia al choque de endotoxinas inducido por LPS , mientras que los ratones deficientes en STAT1 son susceptibles.[19] El desarrollo de un inhibidor de Tyk2 parece ser un enfoque racional en el descubrimiento del fármaco. [20]
Significación clínica
Una mutación en este gen se ha asociado con el síndrome de hiperinmunoglobulina E (HIES), una inmunodeficiencia primaria caracterizada por un aumento de la inmunoglobulina E sérica . [21] [22] [23]
Interacciones
Se ha demostrado que la tirosina quinasa 2 interactúa con FYN , [24] PTPN6 , [25] IFNAR1 , [26] [27] Ku80 [28] y GNB2L1 . [29]
Referencias
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .
