La enfermedad de Unverricht-Lundborg (abreviada ULD o EPM1 ) es la forma más común de un grupo poco común de trastornos epilépticos genéticos llamados epilepsias mioclónicas progresivas . [1] Se debe a una mutación en el gen de la cistatina B (CSTB). [2] La enfermedad lleva el nombre de Heinrich Unverricht , quien la describió por primera vez en 1891, [3] [4] y Herman Bernhard Lundborg , quien la investigó con mayor detalle en 1901 [5] y 1903. [6]Aparición de ULD en niños de entre 6 y 16 años; no se conocen casos en los que la persona fuera mayor de 18 años. [7] La mayoría de los casos se originan en la región báltica de Europa, aunque muchos se han notificado en países del Mediterráneo. [2]
El inicio de la enfermedad se caracteriza por espasmos mioclónicos y convulsiones tónico-clónicas . [7] Los primeros casos a menudo dieron como resultado la necesidad de una silla de ruedas y la muerte antes de los 24 años, [8] pero los nuevos tratamientos y medicamentos han aumentado la esperanza de vida de las personas con ULD, en algunos casos incluso hasta cerca de la de un individuo no afectado . [7]
Signos y síntomas
Los pacientes con enfermedad de Unverricht-Lundborg presentan espasmos mioclónicos y convulsiones tónico-clónicas a una edad temprana, entre los 6 y los 16 años. Las sacudidas mioclónicas ocurren en los músculos de los brazos y las piernas más cercanas al torso y se desencadenan debido a una variedad de estímulos externos comunes. [7] Las convulsiones comienzan a una edad promedio de 10,8 años, y las mioclonías comienzan alrededor de los 12,1 años. [8] Actualmente no es posible diagnosticar sin una prueba genética, y dado que los primeros síntomas son generales, a menudo se confunde con otra epilepsia más común, en muchos casos la epilepsia mioclónica juvenil (JME). [7]
Causas
Se conoce la causa genética de ULD, pero la investigación ha llevado a nuevas áreas de estudio que pueden conducir a un aumento en el conocimiento de las causas de ULD. [ cita requerida ]
Factores genéticos
Se sabe que la causa de ULD es una mutación del gen que produce la cistatina B. [2] La enfermedad es autosómica recesiva , por lo que ambos padres de un individuo deben ser portadores del gen CSTB recesivo para que el individuo lo herede, y para un individuo para mostrar síntomas de ULD, debe tener ambos genes CSTB recesivos. [2] Los hermanos de las personas afectadas que solo tienen un gen recesivo han sido monitoreados y generalmente no muestran signos de ULD, aunque en algunos casos pueden presentarse síntomas leves. [9]
Nuevos desarrollos
Una nueva investigación muestra que la cistatina B puede no ser el único factor involucrado en la enfermedad de Unverricht-Lundborg. En un estudio, se determinó que los pacientes con ULD tenían más receptores de dopamina en ciertas áreas de su cerebro que los individuos no afectados. [10] Los investigadores optaron por investigar los receptores de dopamina porque se sabe que son un factor en las mioclonías, que son una parte importante de los síntomas de ULD. Los resultados de este estudio indican que la causa de ULD puede ser más compleja de lo que se piensa actualmente. [ cita requerida ]
Mecanismo
Si bien se conoce la causa genética de la enfermedad de Unverricht-Lundborg, no se conoce completamente el mecanismo por el cual funciona. La investigación actual ha proporcionado resultados prometedores que pueden conducir a una confirmación del mecanismo. Esta investigación se ha realizado en ratones a los que se les ha eliminado el gen para producir cistatina B, para proporcionar un conjunto similar de síntomas a las personas con ULD. [11] El mecanismo actualmente respaldado por la investigación es muy similar a otra teoría de la progresión de la epilepsia conocida como kindling . [12]
Comienzo
La investigación actual relaciona la cistatina B con la producción de neuronas inhibidoras conocidas como neuronas GABAérgicas . Se ha demostrado que la falta de cistatina B debido a una mutación del gen CSTB conduce a una disminución en el número de neuronas inhibidoras, y esta falta de inhibición hace que las células del cerebro, particularmente el hipocampo , sean más excitables. Se plantea la hipótesis de que este aumento de la excitabilidad es lo que provoca las sacudidas mioclónicas y las convulsiones tónico-clónicas en pacientes con ULD. [11]
Progresión
La investigación también brinda evidencia para apoyar la idea de que la cistatina B puede ser un tipo de molécula "protectora" en el cerebro. Normalmente, después de una convulsión, la presencia de cistatina B evita que las neuronas mueran debido a niveles tóxicos de neurotransmisores . Los estudios sugieren que la ausencia de cistatina B conduce a la muerte de las neuronas afectadas, lo que daña una parte del cerebro. Este daño, junto con el aumento de la excitabilidad de las células, conduce a más daño, que es lo que hace que la enfermedad de Unverricht-Lundborg sea progresiva. [11]
Diagnóstico
El único método disponible actualmente para diagnosticar la enfermedad de Unverricht-Lundborg es una prueba genética para verificar la presencia del gen de la cistatina B mutado. Si este gen está presente en un individuo sospechoso de tener la enfermedad, se puede confirmar. Sin embargo, las pruebas genéticas de este tipo son prohibitivamente caras de realizar, especialmente debido a la rareza de ULD. [12] Los primeros síntomas de ULD son generales y en muchos casos similares a otras epilepsias más comunes, como la epilepsia mioclónica juvenil. [7] Por estas razones, ULD es generalmente una de las últimas opciones que los médicos exploran cuando buscan diagnosticar a los pacientes que presentan sus síntomas. En la mayoría de los casos, un diagnóstico erróneo no es perjudicial para el paciente, porque muchos de los mismos medicamentos se utilizan para tratar tanto la ULD como cualquier tipo de epilepsia que se haya diagnosticado erróneamente al paciente. Sin embargo, existen algunos medicamentos para la epilepsia que aumentan la incidencia de convulsiones y espasmos mioclónicos en pacientes con ULD, lo que puede conducir a un aumento en la velocidad de progresión, incluyendo fenitoína , fosfenitoína , bloqueadores de los canales de sodio , fármacos GABAérgicos , gabapentina y pregabalina . [7]
Actualmente se están explorando otros métodos para diagnosticar la enfermedad de Unverricht-Lundborg. Si bien el electroencefalograma (EEG) es útil para identificar o diagnosticar otras formas de epilepsia, actualmente se sabe que la ubicación de las convulsiones en ULD está generalizada en todo el cerebro. Sin una región específica para identificar, es difícil distinguir con precisión una lectura de EEG de un individuo con ULD de un individuo con otro tipo de epilepsia caracterizada por convulsiones cerebrales generalizadas. Sin embargo, con investigaciones recientes que relacionan el daño cerebral ULD con el hipocampo, [11] la utilidad del EEG como herramienta de diagnóstico puede aumentar.
Las imágenes por resonancia magnética (IRM) también se utilizan a menudo durante el diagnóstico de pacientes con epilepsia. Si bien las resonancias magnéticas tomadas durante el inicio de la enfermedad son generalmente similares a las de las personas sin ULD, las resonancias magnéticas tomadas una vez que la enfermedad ha progresado muestran un daño característico, [7] que puede ayudar a corregir un diagnóstico erróneo.
Si bien la ULD es una enfermedad rara, la falta de casos bien definidos para estudiar y la dificultad para confirmar el diagnóstico proporcionan una fuerte evidencia de que esta enfermedad probablemente está infradiagnosticada. [2]
Clasificación
La enfermedad de Unverricht-Lundborg también se conoce como EPM1, ya que es una forma de epilepsia mioclónica progresiva (PME). Otras epilepsias mioclónicas progresivas incluyen epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas (síndrome MERRF) , enfermedad de Lafora (EPM2a o EMP2b) , lipofuscinosis ceroide neuronal (NCL) y sialidosis . Las epilepsias mioclónicas progresivas generalmente constituyen solo un pequeño porcentaje de los casos de epilepsia observados y la ULD es la forma más común. Si bien la ULD puede provocar una muerte prematura, se considera la forma menos grave de epilepsia mioclónica progresiva. [ cita requerida ]
Tratamiento
Si bien no existe una cura actual para reparar el gen CSTB mutado, varios medicamentos antiepilépticos son efectivos para reducir las convulsiones y ayudar a los pacientes con ULD a controlar los síntomas. Además, se están realizando nuevas investigaciones para examinar la eficacia de otros tipos de tratamientos. [ cita requerida ]
Métodos actuales
El ácido valproico es el fármaco de primera elección para reducir las convulsiones generalizadas y las mioclonías . El levetiracetam también es eficaz tanto para las convulsiones generalizadas como para las mioclonías. El clonazepam y el piracetam en dosis altas pueden aliviar las mioclonías. La fenitoína puede empeorar las convulsiones y acelerar la neurodegeneración ; la carbamazepina , oxcarbazepina , tiagabina , vigabatrina , gabapentina y pregabalina pueden empeorar las mioclonías y las convulsiones mioclónicas . [13] Otros medicamentos comunes para tratar la ULD incluyen topiramato y zonisamida . Si un individuo con enfermedad de Unverricht-Lundborg es particularmente sensible a cierto tipo de estímulo, también es beneficioso reducir la exposición del paciente a ese estímulo para reducir la probabilidad de convulsiones. [7] Dado que el ULD es progresivo y puede que no mejore con el tiempo, la depresión se ha documentado en muchos casos, por lo que proporcionar un fuerte grupo de apoyo de amigos, familiares e incluso otras personas con ULD es muy beneficioso. [8]
Pronóstico
Para los primeros pacientes con enfermedad de Unverricht-Lundborg, la enfermedad comenzaría a progresar temprano y la falta de un tratamiento eficaz significaría una progresión rápida. En muchos casos, el paciente necesitaría una silla de ruedas para moverse y moriría a una edad temprana. [8]
Sin embargo, el mayor conocimiento sobre la enfermedad y la mejora del tratamiento y la medicación han llevado a una mejora dramática en el pronóstico de las personas con ULD. Los fármacos antiepilépticos reducen la aparición de convulsiones y mioclonías, lo que conduce a una disminución del daño causado en el cerebro por las convulsiones y en el cuerpo por las caídas resultantes de las convulsiones. Como resultado, las personas con la enfermedad de Unverricht-Lundborg ahora tienen muchas menos probabilidades de terminar en una silla de ruedas, lo que elimina la posibilidad de complicaciones relacionadas con el uso de una silla de ruedas. [12] Todos estos factores han aumentado las perspectivas de los pacientes. Debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad, prevalece la depresión [8], pero el apoyo de familiares y amigos, así como el tratamiento adecuado, pueden ayudar. Si bien los primeros pacientes con ULD tenían una esperanza de vida de alrededor de 24 años, [8] se han notificado recientemente casos de personas que viven hasta edades casi normales. [7]
Epidemiología
El único país en el que la enfermedad de Unverricht-Lundborg tiene una incidencia notificada es Finlandia, donde se informa que ocurre en 4 de cada 100.000 personas. [7] Sin embargo, ULD solo se ha definido bien recientemente, y es probable que todavía esté infradiagnosticado, [2] por lo que la incidencia real puede ser diferente a la que se conoce actualmente. Otros países con casos conocidos incluyen países de la región mediterránea, incluidos Italia, Francia, Túnez, Argelia y Marruecos, [7] así como los Estados Unidos.
Historia
La enfermedad de Unverricht-Lundborg se conoció por primera vez como una de dos enfermedades diferentes, según la ubicación del individuo que la padecía: mioclono báltico o mioclono mediterráneo. [7] La razón de los diferentes nombres fue en parte regional, pero también porque el pronóstico de la enfermedad era diferente para las personas con cada uno debido a la forma en que se trató en esa región. Finalmente, se dio cuenta de que ambos eran la misma enfermedad, ULD. [ cita requerida ]
Direcciones de investigación
Recientemente se han realizado muchos estudios para investigar la causa, el mecanismo y la base química de la enfermedad de Unverricht-Lundborg.
Características de la cistatina B
Un estudio reciente ha intentado describir el comportamiento de la cistatina B normal y mutada tal como se expresa en el cuerpo. Los resultados muestran que la cistatina B tiene una estructura polimérica y que es probable que la forma mutada de la cistatina B, que está presente en pacientes con enfermedad de Unverricht-Lundborg, atraiga otras moléculas de cistatina B y forme grumos de la molécula. Los investigadores sugieren que esta acción de coagulación de las moléculas de cistatina B puede ser uno de los factores que provocan la progresión de ULD. [14]
Estudio de ratones heterocigotos
En los seres humanos, se sabe generalmente que a menos que un paciente tenga ambos genes CSTB recesivos (son homocigotos recesivos), no expresarán síntomas de ULD. Un estudio reciente ha intentado caracterizar los efectos, si los hay, observados en ratones que portan solo un gen CSTB recesivo (son heterocigotos ). Los investigadores analizaron ratones normales y heterocigotos haciéndoles realizar varias tareas. El estudio encontró que los ratones heterocigotos se desempeñaban de manera similar a los ratones normales cuando se inició la tarea, pero a medida que la tarea continuaba o se volvía más compleja, era más probable que fallaran. Si bien los resultados para los ratones heterocigotos no fueron muy diferentes de los de los ratones normales, sí indican que portar solo un gen CSTB recesivo puede tener efectos adversos, al menos en ratones. [9]
Análisis de EEG a medida que avanza la ULD
Actualmente, la electroencefalografía (EEG) no es muy eficaz como herramienta de diagnóstico para la enfermedad de Unverricht-Lundborg. En cambio, este estudio busca caracterizar el cambio en el EEG de los pacientes con ULD a medida que avanza la enfermedad. Los investigadores estudiaron a veinticinco pacientes con ULD y controlaron su EEG a lo largo del tiempo. Los resultados muestran que ciertas ondas cerebrales que están presentes al comienzo de la progresión de ULD y también están presentes en individuos no afectados, incluidas descargas espontáneas generalizadas de ondas de pico o polyspike y respuesta fotoparoxística, tienden a disminuir después de 10 a 15 años. [15]
Referencias
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enlaces externos
- Referencias de la casa de genética
- GeneReviews
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