El área tegmental ventral ( VTA ) ( tegmentum en latín significa cobertura ), también conocida como área tegmental ventral de Tsai , [1] o simplemente tegmentum ventral , es un grupo de neuronas ubicadas cerca de la línea media en el piso del mesencéfalo . El VTA es el origen de los dopaminérgica cuerpos celulares de la sistema mesocorticolímbico dopamina y otras vías de la dopamina ; Está ampliamente implicado en los circuitos de recompensa natural y de drogas del cerebro.. El VTA juega un papel importante en una serie de procesos, incluida la cognición de recompensa ( prominencia motivacional , aprendizaje asociativo y emociones con valencia positiva ) y el orgasmo , [2] entre otros, así como varios trastornos psiquiátricos . Las neuronas del VTA se proyectan a numerosas áreas del cerebro, que van desde la corteza prefrontal hasta el tronco cerebral caudal y varias regiones intermedias.
Área tegmental ventral | |
---|---|
Detalles | |
Parte de | Mesencéfalo |
Identificadores | |
latín | Área tegmentalis ventralis |
Acrónimo (s) | VTA |
Malla | D017557 |
NeuroNames | 521 |
Identificación de NeuroLex | birnlex_1415 |
Términos anatómicos de la neuroanatomía [ editar en Wikidata ] |
Estructura
Los neurobiólogos a menudo han tenido grandes dificultades para distinguir el VTA en humanos y otros cerebros de primates de la sustancia negra (SN) y los núcleos circundantes. Originalmente, el área tegmental ventral se designó como un 'núcleo', pero con el tiempo 'área' se convirtió en el término más apropiado debido a las características citoarquitectónicas heterogéneas de la región y la falta de bordes claros que la separen de las regiones adyacentes. [3] Debido a los aferentes selectivos relacionados con el límbico del VTA, las células del VTA reciben la designación A10 para diferenciarlas de las células circundantes. [4]
Localización
El área tegmental ventral está en el mesencéfalo entre varias otras áreas principales, algunas de las cuales se describen aquí. Los cuerpos mamilares y el hipotálamo posterior , ambos incluidos en el diencéfalo , se extienden rostralmente desde el VTA. El núcleo rojo está situado lateralmente y las fibras oculomotoras ventromedialmente al VTA. [5] La protuberancia y el rombencéfalo se encuentran caudalmente al VTA. Finalmente, la sustancia negra se ubica lateralmente al VTA. [6]
Subdivisiones
En 1987, Oades identificó cuatro núcleos primarios en el grupo de células VTA A10 : el núcleo paranigralis (Npn), el núcleo parabraquial pigmentoso (Npbp), el núcleo interfascicularis (Nif) y el núcleo lineal (Nln) caudalis y rostralis. Actualmente, los científicos dividen el VTA en cuatro zonas similares que se denominan núcleo paranigral (NP), área pigmentada parabraquial (PBP), área parafascículo retroflexo (PFR) y núcleo tegmental rostromedial (RMTg), que se adhieren aproximadamente a las divisiones anteriores. Algunas definiciones de VTA también incluyen los núcleos de la línea media (es decir, el núcleo interfascicular, el núcleo lineal rostral y el núcleo lineal central).
La PN y la PBP son ricas en células dopaminérgicas, mientras que las otras dos regiones tienen bajas densidades de estas neuronas. El PFR y el RMTg contienen una baja densidad de cuerpos celulares positivos para tirosina hidroxilasa (TH) que son de tamaño pequeño y se tiñen ligeramente; el RMTg se compone principalmente de células GABAérgicas. Por otro lado, la PN y la PBP consisten principalmente en cuerpos celulares TH-positivos de tamaño mediano a grande que se tiñen moderadamente.
Entradas
Casi todas las áreas que reciben proyecciones del proyecto VTA vuelven a él. Por lo tanto, el área tegmental ventral está conectada recíprocamente con una amplia gama de estructuras en todo el cerebro, lo que sugiere que tiene un papel en el control de la función en el neocórtex filogenéticamente más nuevo y altamente desarrollado , así como en el de las áreas límbicas filogenéticamente más antiguas. [ cita requerida ]
El VTA es una región heterogénea que consta de una variedad de neuronas que se caracterizan por diferentes propiedades neuroquímicas y neurofisiológicas. Por lo tanto, las entradas glutamatérgicas y GABAérgicas no son exclusivamente inhibidoras ni exclusivamente excitadoras. [7] El VTA recibe aferencias glutamatérgicas de la corteza prefrontal , pedunculopontino tegmental núcleo (PPTg), laterodorsal tegmental núcleo , núcleo subtalámico , cama núcleo de la estría terminal , colículo superior , sustancia gris periacueductal , habénula lateral , dorsal del rafe núcleo , y del hipotálamo lateral y áreas preópticas . [8] [7] Estos aferentes glutamatérgicos juegan un papel clave en la regulación de la activación de las células VTA. Cuando se activan las neuronas glutamatérgicas, las tasas de activación de las neuronas dopaminérgicas aumentan en el VTA e inducen descargas explosivas. Los estudios han demostrado que estas acciones glutamatérgicas en el VTA son fundamentales para los efectos de las drogas de abuso. En contraste, la cola del área tegmental ventral (tVTA, también conocida como RMTg) se proyecta hacia el VTA con aferentes GABAérgicos, funcionando como un "freno maestro" para las vías de dopamina del VTA. [9] [10]
Las entradas GABAérgicas al VTA también incluyen el núcleo accumbens , el pálido ventral , el núcleo del rafe dorsal , el hipotálamo lateral , el gris periacueductal , el núcleo del lecho de la estría terminal y el núcleo tegmental rostromedial (RMTg). [7] La habénula lateral también puede ejercer un efecto inhibidor sobre las neuronas dopaminérgicas en el VTA al excitar las neuronas RMTg GABAérgicas, que se cree que desempeñan un papel importante en los errores de predicción de la recompensa. [11] Las aferentes subpalidales en el VTA son principalmente GABAérgicas y, por lo tanto, inhibidoras. [7] [12] Existe una vía sustancial desde el área subpallidal hasta el VTA. [12] Cuando esta vía se desinhibe, un aumento en la liberación de dopamina en la vía mesolímbica amplifica la actividad locomotora. [ cita médica necesaria ]
También hay aportes colinérgicos al VTA, aunque menos estudiados que los aportes glutamatérgicos y GABAérgicos. Los estudios optogenéticos en ratones que analizan las entradas colinérgicas del núcleo tegmental pedunculopontino (PPTg) y el núcleo tegmental laterodorsal demuestran que estos circuitos refuerzan las propiedades de descarga de las neuronas VTA, lo que sugiere una influencia moduladora en los circuitos de recompensa. [13]
Salidas
Las dos proyecciones de fibras eferentes primarias del VTA son las vías mesocortical y mesolímbica , que corresponden a la corteza prefrontal y al núcleo accumbens respectivamente. [14] [15] Además, los experimentos en roedores han identificado una vía mesohabenular que consta de neuronas VTA que no liberan dopamina , sino glutamato y GABA . [16] [17] A continuación se enumeran otras proyecciones de VTA, que utilizan la dopamina como su neurotransmisor principal . [14]
- Proyecciones del área tegmental ventral (VTA) [14]
- VTA → Amígdala [18] [19]
- VTA → Corteza entorrinal
- VTA → Circunvolución del cíngulo
- VTA → Hipocampo
- VTA → Núcleo accumbens
- VTA → Bulbo olfativo
- VTA → Corteza prefrontal
Desarrollo
Debido a que se desarrollan a partir de tejido embrionario común y se superponen parcialmente en sus campos de proyección, los grupos de células dopaminérgicas carecen de límites anatómicos claros. Durante el desarrollo del cerebro de los mamíferos, tanto la sustancia negra (SN) como las neuronas VTA se proyectan inicialmente al estriado dorsolateral y ventromedial . Sin embargo, al nacer, las neuronas dopaminérgicas SN se proyectan exclusivamente en el estriado dorsolateral y las neuronas dopaminérgicas VTA se proyectan únicamente en el estriado ventromedial. Esta poda de conexiones se produce mediante la eliminación de las garantías innecesarias. [ cita requerida ]
Función
Como se indicó anteriormente, el VTA, en particular las neuronas de dopamina VTA, cumplen varias funciones en el sistema de recompensa , la motivación , la cognición y la adicción a las drogas , y pueden ser el foco de varios trastornos psiquiátricos . También se ha demostrado que el VTA procesa varios tipos de salida de emociones de la amígdala , donde también puede desempeñar un papel en la evitación y el condicionamiento del miedo. [19] [20] Los registros electrofisiológicos han demostrado que las neuronas VTA responden a nuevos estímulos, recompensas inesperadas y señales sensoriales predictivas de recompensa. El patrón de activación de estas células es consistente con la codificación de un error de expectativa de recompensa.
En 2006, los estudios de resonancia magnética de Helen Fisher y su equipo de investigación encontraron y documentaron varios estados emocionales relacionados con el amor intenso correlacionados con la actividad en el VTA, lo que puede ayudar a explicar los comportamientos obsesivos de las parejas rechazadas, ya que esto es compartido por el sistema de recompensa. El comportamiento de compartir nidos está asociado con una mayor expresión de V1aR en el VTA de los pinzones cebra recién apareados. [21] Sin embargo, la expresión de V1aR no se relacionó con las tasas de canciones dirigidas por mujeres, lo que puede indicar un papel selectivo de la vasotocina en el VTA en el mantenimiento de la pareja frente al comportamiento de cortejo. [21]
Presencia de uniones gap
Se ha demostrado que el VTA tiene una gran red de neuronas GABAérgicas que están interconectadas a través de uniones gap . Esta red permite la conducción eléctrica, que es considerablemente más rápida que la conducción química de señales entre sinapsis, aunque menos precisa espacialmente. [22]
Composición neuronal
El VTA, como la sustancia negra , está poblado por neuronas dopaminérgicas pigmentadas con melanina . [23] Estudios recientes han sugerido que las neuronas dopaminérgicas comprenden 50-60% de todas las neuronas en el VTA, [24] lo cual es contrario a la evidencia previa que indicaba que el 77% de las neuronas dentro del VTA eran dopaminérgicas. [25] Además, existe una población considerable de neuronas GABAérgicas en el núcleo tegmental rostromedial (RMTg), una estructura cerebral funcionalmente distinta. [9] [10] Estas neuronas GABAérgicas regulan la activación de sus contrapartes dopaminérgicas que envían proyecciones por todo el cerebro a, entre otras, las siguientes regiones: la corteza prefrontal , el núcleo accumbens y el locus coeruleus . El VTA también contiene un pequeño porcentaje de neuronas glutamatérgicas excitadoras .
Bucle límbico
El "bucle límbico" es muy similar al bucle motor de la vía directa de los ganglios basales . En ambos sistemas, hay importantes entradas excitatorias desde la corteza al estriado (núcleo accumbens), el mesencéfalo proyecta neuronas dopaminérgicas neuromoduladoras al estriado, el estriado hace conexiones internucleares con el pálido y el pálido tiene salidas al tálamo, que proyecta a la corteza, completando así el bucle. El bucle límbico se distingue del bucle motor por la fuente y la naturaleza de la entrada cortical, la división del cuerpo estriado y el pálido que procesa la entrada, la fuente de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo y el objetivo tálamo de la salida pálida. El circuito límbico controla el funcionamiento cognitivo y afectivo y el circuito motor controla el movimiento.
Bucle CA3
Vincular el contexto con la recompensa es importante para la búsqueda de recompensas. En 2011, un grupo de investigadores documentó un bucle VTA- CA3 que utiliza el tabique lateral como intermediario. Utilizaron un virus pseudo-rabia (PRV) como trazador transsináptico y lo inyectaron en el VTA. Descubrieron que la inyección unilateral en el VTA dio como resultado un etiquetado PRV bilateral en CA3 a partir de las 48 horas posteriores a la inyección. Las lesiones del tabique lateral caudodorsal (cd-LS) antes de la inyección de VTA PRV dieron como resultado una cantidad significativamente menor de neuronas marcadas con PRV en CA3. La estimulación de la onda theta de CA3 dio como resultado un aumento de las tasas de activación de las células de dopamina en el VTA y una disminución de las tasas de activación de las neuronas GABA en el VTA. La identidad de las neuronas VTA se confirmó mediante el marcaje con neurobiotina ™ de la neurona de registro y luego la tinción histológica para la tirosina hidroxilasa (TH). La inactivación temporal de CA3 a través de agonistas de GABA impidió el restablecimiento inducido por el contexto de la presión de la palanca para la cocaína intravenosa . [26]
Los autores proponen un bucle de circuito funcional en el que la activación de las células glutamatérgicas en CA3 provoca la activación de las células GABAérgicas en cd-LS, que inhibe las interneuronas GABA en el VTA, liberando las células dopaminérgicas de la inhibición tónica y conduciendo a un aumento de la tasa de activación de la células de dopamina. [26]
Sistema de recompensas
El circuito de recompensa de la dopamina en el cerebro humano involucra dos sistemas de proyección desde el mesencéfalo ventral hasta el núcleo accumbens- complejo tubérculo olfatorio . Primero, el VTA posteromedial y las células del rafe lineal central se proyectan selectivamente hacia el estriado ventromedial , que incluye el tubérculo olfatorio medial y la cáscara del NAC medial . En segundo lugar, el VTA lateral se proyecta en gran medida hacia el cuerpo estriado ventrolateral, que incluye el núcleo de NAC , la capa medial de NAC y el tubérculo olfatorio lateral. Estas vías se denominan sistemas de dopamina estriatal mesoventromedial y mesoventrolateral, respectivamente. El sistema de proyección medial es importante en la regulación de la excitación caracterizada por el afecto y el impulso y juega un papel diferente en el comportamiento dirigido a un objetivo que el sistema de proyección lateral. A diferencia de la parte lateral, la medial no se activa mediante estímulos gratificantes sino nocivos. [27] [28] Por lo tanto, el caparazón NAC y el VTA posterior son las áreas principales involucradas en el sistema de recompensa. [ cita requerida ]
Significación clínica
Trastornos
Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y el área tegmental ventral del mesencéfalo se proyectan al caudado / putamen dorsolateral y al núcleo accumbens ubicado ventromedialmente, respectivamente, estableciendo las vías mesostriatal y mesolímbica. La proximidad de estas dos vías hace que se agrupen bajo proyecciones dopaminérgicas. Varios trastornos resultan de la interrupción de estas dos vías: esquizofrenia , enfermedad de Parkinson y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). La investigación actual está examinando la sutil diferencia entre las neuronas que están involucradas en estas condiciones y tratando de encontrar una manera de tratar selectivamente una proyección de dopamina específica.
Drogadicción
El núcleo accumbens y el área tegmental ventral son los sitios principales donde actúan las drogas adictivas . Los siguientes se consideran comúnmente adictivos: cocaína , alcohol , opioides , nicotina , cannabinoides , anfetaminas y sus análogos. Estos fármacos alteran la influencia neuromoduladora de la dopamina en el procesamiento de señales de refuerzo prolongando la acción de la dopamina en el núcleo accumbens o estimulando la activación de neuronas allí y también en el VTA. Las drogas de abuso más comunes estimulan la liberación de dopamina, lo que crea tanto sus efectos gratificantes como psicomotores. Los comportamientos compulsivos de consumo de drogas son el resultado de cambios funcionales permanentes en el sistema de dopamina mesolímbico que surgen de la estimulación repetitiva de dopamina. Las adaptaciones moleculares y celulares son responsables de una actividad de dopamina sensibilizada en el VTA y a lo largo de la proyección de dopamina mesolímbica en respuesta al abuso de drogas. En el VTA de individuos adictos, la actividad de la enzima tirosina hidroxilasa sintetizadora de dopamina aumenta, al igual que la capacidad de estas neuronas para responder a estímulos excitadores. Este último efecto es secundario a los aumentos en la actividad del factor de transcripción CREB y la regulación positiva de GluR1, una subunidad importante de los receptores AMPA para el glutamato. Estas alteraciones en el procesamiento neuronal podrían explicar la influencia menguante de las señales emocionales adaptativas en el funcionamiento de las facultades de toma de decisiones a medida que los comportamientos de búsqueda y consumo de drogas se vuelven habituales y compulsivos.
Los experimentos en ratas han demostrado que aprenden a presionar una palanca para la administración de fármacos estimulantes en el VTA posterior más fácilmente que en el anterior. Otros estudios han demostrado que las microinyecciones de fármacos dopaminérgicos en el caparazón del núcleo accumbens aumentan la actividad locomotora y los comportamientos exploratorios, las respuestas de aproximación condicionada y los comportamientos sexuales anticipatorios.
El fenómeno de abstinencia se produce porque el déficit en el funcionamiento de la recompensa inicia un ciclo de angustia en el que los fármacos se vuelven necesarios para restaurar el estado homeostático normal. Investigaciones recientes han demostrado que incluso después de que hayan pasado las etapas finales de la abstinencia, el comportamiento de búsqueda de drogas se puede restaurar si se expone a la droga o estímulos relacionados con la droga. [ cita requerida ]
Anatomía y evolución comparadas
Todos los estudios desde 1964 han enfatizado la impresionante similitud general entre el VTA de todos los mamíferos, desde los roedores hasta los humanos. Estos estudios han centrado sus esfuerzos en ratas, conejos, perros, gatos, zarigüeyas, primates no humanos y humanos. Se han observado ligeras diferencias, como cambios en la extensión dorsal de las células A10. Para ser específicos, el pico dorsal de las células A10 es más extenso en primates en comparación con otros mamíferos. Además, el número de células dopaminérgicas en el VTA aumenta con la progresión filogenética; por ejemplo, el VTA del ratón contiene aproximadamente 25.000 neuronas, mientras que el VTA de un hombre de 33 años contiene alrededor de 450.000 cuerpos celulares. [29]
Ver también
- Fenilalanina
- Lista de regiones del cerebro humano
Referencias
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A la luz del papel crucial del tVTA en el control de la actividad de la dopamina por parte de los opiáceos ...
En el contexto de la adicción, el tVTA es un objetivo para la plasticidad inducida por psicoestimulantes [1,6,23] y también es esencial para la acción de la morfina en neuronas de dopamina [19]. Este último hallazgo sugiere que el modelo de desinhibición clásico puede necesitar ser revisado a la luz del control GABAérgico que el tVTA ejerce sobre los sistemas de dopamina. ...
El tVTA es rico en neuronas inhibidoras GABA que expresan receptores opioides μ y envía extensas proyecciones hacia las células dopaminérgicas del mesencéfalo. Se propone como un freno importante para los sistemas de dopamina. ...
El tVTA se describió inicialmente en ratas como un grupo bilateral de neuronas GABA dentro del VTA posterior, dorsolateral al núcleo interpeduncular, y que expresa FosB / ΔFosB después de la administración de psicoestimulantes [1]. Sin embargo, la tinción de Fos mostró que este grupo de células se extiende caudalmente más allá de los bordes definidos del VTA [1], desplazándose dorsalmente para incrustarse dentro del pedúnculo cerebeloso superior [2]. Casi al mismo tiempo que se describió el tVTA, se propuso una región caudal al VTA de rata y lateral al rafe medio para influir en las respuestas pasivas aversivas [24]. Esta región pertenece a la formación reticular y más tarde fue designada como RMTg [3]. El RMTg se extiende rostralmente, moviéndose ventralmente para incrustarse dentro del VTA posterior. También se ha observado una región similar en primates [18] y en ratones [25]. Ahora hay acuerdo en que tVTA y RMTg son dos caras de la misma estructura. - ^ a b Barrot M, Sesack SR, Georges F, Pistis M, Hong S, Jhou TC (octubre de 2012). "Frenado de sistemas de dopamina: una nueva estructura maestra de GABA para funciones mesolímbicas y nigroestriatales" . La Revista de Neurociencia . 32 (41): 14094–101. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.3370-12.2012 . PMC 3513755 . PMID 23055478 .
El tVTA / RMTg envía proyecciones densas de GABA a las neuronas de VTA y sustancia negra. ...
De hecho, las células tVTA / RMTg expresan altos niveles de receptores mu-opioides (Jhou et al., 2009a, 2012; Jalabert et al., 2011), y los enfoques electrofisiológicos in vivo, ex vivo y optogenéticos demostraron que la morfina excita la dopamina neuronas dirigidas a receptores localizados en cuerpos celulares tVTA / RMTg, así como en sus terminales dentro del VTA (Jalabert et al., 2011; Lecca et al., 2011; Matsui y Williams, 2011; Lecca et al., 2012). ... La investigación reciente sobre tVTA / RMTg partió de observaciones relacionadas con la inducción psicoestimulante de FosB / ΔFosB (Perrotti et al., 2005) y con el control de las respuestas aversivas (Jhou, 2005). La rata tVTA / RMTg mostró un aumento delimitado neuroanatómicamente en la expresión de proteínas relacionadas con Fos después de la exposición a psicoestimulantes (Scammel et al., 2000; Perrotti et al., 2005; Geisler et al., 2008; Jhou et al., 2009a ; Kaufling et al., 2009, 2010a, 2010b; Rottlant et al., 2010; Zahm et al., 2010; Cornish et al., 2012). Esta inducción se observó con la exposición tanto aguda como crónica a psicoestimulantes, y tanto con la autoadministración como con la administración no contingente. Existe una fuerte selectividad de esta respuesta molecular, ya que la inducción relacionada con Fos nunca se observó con fármacos no psicoestimulantes (Perrotti et al., 2005; Kaufling et al., 2010b). - ^ Watabe-Uchida M, Eshel N, Uchida N (julio de 2017). "Circuito neuronal de error de predicción de recompensa" . Revisión anual de neurociencia . 40 : 373–394. doi : 10.1146 / annurev-neuro-072116-031109 . PMC 6721851 . PMID 28441114 .
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Las neuronas del SNc inervan densamente el cuerpo estriado dorsal, donde desempeñan un papel fundamental en el aprendizaje y la ejecución de los programas motores. Las neuronas del VTA inervan el cuerpo estriado ventral (núcleo accumbens), el bulbo olfatorio, la amígdala, el hipocampo, la corteza orbitaria y prefrontal medial y la corteza cingulada. Las neuronas VTA DA desempeñan un papel fundamental en la motivación, el comportamiento relacionado con la recompensa, la atención y múltiples formas de memoria. ... Así, actuando en diversos campos terminales, la dopamina confiere prominencia motivacional ("querer") a la recompensa en sí misma o señales asociadas (región del caparazón del núcleo accumbens), actualiza el valor otorgado a diferentes objetivos a la luz de esta nueva experiencia (orbital prefrontal corteza), ayuda a consolidar múltiples formas de memoria (amígdala e hipocampo), y codifica nuevos programas motores que facilitarán la obtención de esta recompensa en el futuro (región core del núcleo accumbens y estriado dorsal). ... DA tiene múltiples acciones en la corteza prefrontal. Promueve el "control cognitivo" de la conducta: la selección y el seguimiento exitoso de la conducta para facilitar el logro de las metas elegidas. Los aspectos del control cognitivo en los que la DA desempeña un papel incluyen la memoria de trabajo, la capacidad de mantener información "en línea" para guiar acciones, la supresión de conductas prepotentes que compiten con las acciones dirigidas a objetivos y el control de la atención y, por lo tanto, la capacidad de superar las distracciones. ... Las proyecciones noradrenérgicas del LC interactúan así con las proyecciones dopaminérgicas del VTA para regular el control cognitivo. ...
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