La vidarabina o 9-β-D-arabinofuranosiladenina (ara-A) es un fármaco antivírico activo contra los virus del herpes simple y varicela zóster .
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Datos clinicos | |
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AHFS / Drugs.com | Información detallada para el consumidor de Micromedex |
Código ATC | |
Datos farmacocinéticos | |
Enlace proteico | 24-38% |
Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII |
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KEGG | |
CHEMBL | |
NIAID ChemDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.024.449 ![]() |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 10 H 13 N 5 O 4 |
Masa molar | 267,245 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Descubrimiento
En la década de 1950 se aislaron dos nucleósidos de la esponja caribeña Tethya crypta : espongotimidina y espongouridina; que contenía D-arabinosa en lugar de D-ribosa . Estos compuestos condujeron a la síntesis de una nueva generación, vidarabina análogo de nucleósido modificado con azúcar, y el compuesto relacionado citarabina . En 2004, estos fueron los únicos compuestos relacionados con el mar en uso clínico. [1]
La droga se sintetizó por primera vez en 1960 en el laboratorio de Bernard Randall Baker en el Instituto de Investigación de Stanford (ahora SRI International). [2]
Originalmente, el fármaco estaba destinado a ser un fármaco contra el cáncer. [2] La actividad antiviral de la vidarabina fue descrita por primera vez por M. Privat de Garilhe y J. De Rudder en 1964. [3] Fue el primer antivírico análogo de nucleósido que se administró sistémicamente y fue el primer agente autorizado para el tratamiento de la infección sistemática por el virus del herpes en humanos. [4] Fue en 1976 el investigador y médico de la Universidad de Alabama en Birmingham , Richard J. Whitley, donde se descubrió por primera vez la eficacia clínica de la vidarabina, y la vidarabina se utilizó en el tratamiento de muchas enfermedades virales. [3]
La vidarabina es un análogo de la adenosina con la D-ribosa reemplazada por D-arabinosa. Como puede ver en la figura 1.1, es un estereoisómero de adenosina. Tiene una vida media de 60 minutos, su solubilidad es de 0.05% y es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) cuando se convierte en su metabolito activo. [5]
Modo de acción
El mecanismo de acción de la vidarabina
La vidarabina actúa interfiriendo con la síntesis del ADN viral. [6] Es un análogo de nucleósido y, por lo tanto, debe fosforilarse para ser activo. Este es un proceso de tres pasos en el que la vidarabina es fosforilada secuencialmente por quinasas al trifosfato ara-ATP. Esta es la forma activa de la vidarabina y es tanto un inhibidor como un sustrato de la ADN polimerasa viral. [7] Cuando se utiliza como sustrato para la ADN polimerasa viral, ara-ATP inhibe competitivamente el dATP, lo que conduce a la formación de ADN "defectuoso". Aquí es donde el ara-ATP se incorpora a la cadena de ADN reemplazando muchas de las bases de adenosina. Esto da como resultado la prevención de la síntesis de ADN, ya que los puentes de fosfodiéster ya no se pueden construir, desestabilizando la hebra. El trifosfato de vidarabina (ara-ATP) también inhibe la poliadenilación del ARN; prevenir la poliadenilación esencial para el VIH-1 y otros retrovirus; y S-adenosilhomocisteína hidrolasa, que previene las reacciones de transmetilación. Exclusivamente de la vidarabina, la vidarabina difosforilada (ara-ADP) también tiene un efecto inhibidor. Otros análogos de nucleósidos necesitan ser trifosforilados para producir algún efecto antivírico, pero ara-ADP inhibe la enzima ribonucleótido reductasa. Esto evita la reducción de nucleótidos difosfatos, lo que provoca una reducción de la replicación viral. [7]
Modo de resistencia
La vidarabina es más tóxica y menos estable metabólicamente que muchos de los otros antivirales actuales como el aciclovir y el ganciclovir . Las cepas virales resistentes a la vidarabina muestran cambios en la ADN polimerasa . Es propenso a la desaminación por la adenosina desaminasa a inosina . [8] Este metabolito todavía posee actividad antiviral, pero es 10 veces menos potente que la vidarabina. [9] El 60% de la vidarabina eliminada por el riñón se excreta como 9-β-D-arabinofuranosilhipoxantina en la orina . También puede ocurrir alguna ruptura del anillo de purina, formando ácido úrico. Las modificaciones estructurales de la vidarabina han demostrado ser parcialmente eficaces para bloquear la desaminación, como la sustitución de la amina por un grupo metoxi (ara-M). Esto da como resultado una selectividad aproximadamente 10 veces mayor contra el virus de la varicela zóster que el ara-A; sin embargo, el análogo de vidarabina es inactivo contra otros virus debido a que no puede fosforilarse. [9] También se ha probado el uso de un inhibidor de la adenosina desaminasa para aumentar la vida media de la vidarabina, y se han utilizado medicamentos como dCF y EHNA con poco éxito.
Síntesis, preparación y aislamiento
La síntesis química de Vidarabine se logró por primera vez en 1960, como parte de los estudios sobre el desarrollo de agentes contra el cáncer potenciales realizados por BR Baker et al. [10] basado en propiedades biológicas únicas del 1-β-D-arabinofuranosiluracilo (ara-U). [11] Más específicamente, algunas de sus reacciones importantes incluyen tratamientos con 2'-desoxirribonucleósido fosforilasa, metiltransferasa o nucleósido fosforilasa, que producen el correspondiente 5'-fosfato, lo que no da lugar a metilación en su posición 5 ni a la escisión del glicosilo. enlace en contraste con 5-fluoro-2'-desoxiuridina. [12] respectivamente. Este trabajo anterior dio impulso a más estudios sintéticos sobre los nucleósidos con el resto β-D-arabinofuranosilo, incluida Vidarabina, [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] y el aislamiento de Vidarabina de el caldo de cultivo de fermentación de Streptomyces antibioticus. [20]
Además de las posibles propiedades anticancerígenas, la actividad antiviral de Vidarabine también se demostró en 1965. [21] [22] Es particularmente digno de mención la colaboración de reacciones químicas y enzimáticas eficientes, es decir, transesterificación de carbonato de etileno a uridina acompañada de eliminación intramolecular espontánea de dióxido de carbono que da 2,2'-O-anhidro-1-β-D-arabinofuranosiluracilo (anhidro-ara-U); [23] e hidrólisis ácida de anhidro-ara-U dando ara-U; y la subsiguiente transglicosilación enzimática del resto de azúcar de ara-U a la posición 9 de la adenina con perfecta retención de la configuración β. [24] [25] [26] y artículos siguientes. Finalmente, en 1984, estas síntesis pioneras llevaron a la primera síntesis comercial de Vidarabine en Japón bajo el nombre comercial de "Arasena-A". También se informó más tarde de un enfoque enzimático que duplica el mismo concepto. [27] Además, el reemplazo de adenina con 2-fluoroadenina en la reacción de transglicosilación enzimática de ara-U a la posición 9 de la adenina hizo que se produjera una síntesis eficiente de 2-fluoro-9-β-D-arabinofuranosiladenina (fludarabina). [28]
Selectividad
La vidarabina es menos susceptible al desarrollo de cepas resistentes a los fármacos que otros antivirales como los UDI, y se ha utilizado con éxito en el tratamiento de cepas virales resistentes a los UDI. La vida media del metabolito activo del trifosfato (ara-ATP) es tres veces más larga en las células infectadas por HSV en comparación con las células no infectadas, [9] sin embargo, se desconoce el mecanismo de selectividad.
Indicación clínica
La vidarabina es un antiviral activo contra los virus del herpes, los poxvirus, los rabdovirus, los hepadnavirus y algunos virus tumorales de ARN . Un ungüento oftálmico al 3% Vira-A se usa en el tratamiento de la queratoconjuntivitis aguda y la queratitis superficial recurrente causada por HSV-1 y HSV-2. [29] La vidarabina también se usa para tratar el herpes zóster en pacientes con SIDA , lo que reduce la formación de lesiones y la duración de la diseminación viral. Muchos de los usos anteriores de la vidarabina han sido reemplazados por el aciclovir , debido a la hospitalización requerida para la dosificación intravenosa, y el aciclovir tiene una mayor selectividad, menor concentración inhibitoria y mayor potencia. Los efectos secundarios tóxicos son raros, pero se han informado con altas concentraciones de vidarabina, como náuseas, vómitos, leucopenia y trombocitopenia en pacientes que reciben altas dosis intravenosas diarias.
Referencias
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