La citarabina , también conocida como arabinósido de citosina ( ara-C ), es un medicamento de quimioterapia que se usa para tratar la leucemia mieloide aguda (LMA), la leucemia linfocítica aguda (LLA), la leucemia mielógena crónica (LMC) y el linfoma no Hodgkin . [1] Se administra mediante inyección en una vena , debajo de la piel o en el líquido cefalorraquídeo . [1] Existe una formulación liposomal para la cual existe evidencia tentativa de mejores resultados en el linfoma que afecta a las meninges . [1]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Cytosar-U, Depocyt, otros |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a682222 |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | inyectable (inyección o infusión intravenosa, intratecal o subcutánea) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 20% por vía oral |
Enlace proteico | 13% |
Metabolismo | hígado |
Vida media de eliminación | bifásico: 10 min, 1-3 h |
Excreción | riñón |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.005.188 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 9 H 13 N 3 O 5 |
Masa molar | 243,219 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , vómitos, diarrea, problemas hepáticos , erupción cutánea, formación de úlceras en la boca y sangrado. [1] Otros efectos secundarios graves incluyen pérdida del conocimiento , enfermedad pulmonar y reacciones alérgicas . [1] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [1] La citarabina pertenece a las familias de medicamentos antimetabolitos y análogos de nucleósidos . [2] Actúa bloqueando la función de la ADN polimerasa . [1]
La citarabina fue patentada en 1960 y aprobada para uso médico en 1969. [3] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [4]
Usos médicos
La citarabina se utiliza principalmente en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda , la leucemia linfocítica aguda (LLA) y en los linfomas , [5] donde es la columna vertebral de la quimioterapia de inducción .
La citarabina también posee actividad antiviral y se ha utilizado para el tratamiento de la infección por herpesvirus generalizada . Sin embargo, la citarabina no es muy selectiva en este entorno y causa supresión de la médula ósea y otros efectos secundarios graves. Por lo tanto, ara-C no es un agente antivírico útil en humanos debido a su perfil tóxico [6].
La citarabina también se utiliza en el estudio del sistema nervioso para controlar la proliferación de células gliales en cultivos, teniendo la cantidad de células gliales un impacto importante en las neuronas . [ cita requerida ]
Efectos secundarios
Una de las toxicidades únicas de la citarabina es la toxicidad cerebelosa cuando se administra en dosis altas, lo que puede provocar ataxia . La citarabina puede causar granulocitopenia y otras defensas corporales deterioradas, lo que puede provocar una infección, y trombocitopenia , que puede provocar hemorragia .
Toxicidad: pancreatitis , leucopenia , trombocitopenia, anemia , alteraciones gastrointestinales, estomatitis , conjuntivitis , neumonitis , fiebre y dermatitis , eritrodisestesia palmoplantar . En raras ocasiones, se ha notificado mielopatía después de la administración de Ara-C intratecal frecuente o de dosis altas . [7]
Cuando se usa en protocolos designados como dosis altas, la citarabina puede causar disfunción cerebral y cerebelosa, toxicidad ocular, toxicidad pulmonar, ulceración gastrointestinal grave y neuropatía periférica (poco frecuente).
Para prevenir los efectos secundarios y mejorar la eficacia terapéutica, se han evaluado diversos derivados de estos fármacos (incluidos aminoácidos, péptidos, ácidos grasos y fosfatos), así como diferentes sistemas de administración. [8]
Mecanismo de acción
El arabinósido de citosina combina una base de citosina con un azúcar arabinosa . Es un agente antimetabólico con el nombre químico de 1β-arabinofuranosilcitosina . Ciertas esponjas, donde se encontró originalmente, usan azúcares arabinósidos para formar un compuesto diferente (que no forma parte del ADN). El arabinósido de citosina es lo suficientemente similar a la desoxicitosina humana como para incorporarse al ADN humano, pero lo suficientemente diferente como para matar la célula. El arabinósido de citosina interfiere con la síntesis de ADN. Su modo de acción se debe a su rápida conversión en citosina arabinósido trifosfato , que daña el ADN cuando el ciclo celular se mantiene en la fase S (síntesis de ADN). Por lo tanto, las células que se dividen rápidamente, que requieren la replicación del ADN para la mitosis , son las más afectadas. El arabinósido de citosina también inhibe las polimerasas de ADN [9] y ARN y las enzimas reductasa de nucleótidos necesarias para la síntesis de ADN. La citarabina es el primero de una serie de medicamentos contra el cáncer que alteraron el componente de azúcar de los nucleósidos . Otros medicamentos contra el cáncer modifican la base. [10]
A menudo, la citarabina se administra mediante infusión intravenosa continua, que sigue a una eliminación bifásica: una tasa de aclaramiento rápida inicial seguida de una tasa más lenta del análogo. [11] La citarabina es transportada al interior de la célula principalmente por hENT-1. [12] Luego es monofosforilado por la desoxicitidina quinasa y eventualmente citarabina-5´-trifosfato, que es el metabolito activo que se incorpora al ADN durante la síntesis de ADN.
Se han informado varios mecanismos de resistencia. [13] La citidina desaminasa en suero desamina rápidamente la citarabina en el derivado inactivo de uracilo. La citarabina-5´-monofosfato es desaminada por la desoxicitidilato desaminasa, lo que da lugar al análogo inactivo de uridina-5´-monofosfato. [14] La citarabina-5´-trifosfato es un sustrato de SAMHD1. [15] Además, se ha demostrado que SAMHD1 limita la eficacia de la citarabina en los pacientes. [dieciséis]
Cuando se utiliza como antivírico , la citarabina-5´-trifosfato actúa inhibiendo la síntesis de ADN viral. [17] La citarabina puede inhibir la replicación del virus del herpes y de la vacuna en las células durante el cultivo de tejidos. Sin embargo, el tratamiento con citarabina solo fue eficaz para la infección por herpesvirus en un modelo murino.
Historia
La citarabina fue sintetizada por primera vez en 1959 por Richard Walwick, Walden Roberts y Charles Dekker en la Universidad de California, Berkeley . [18]
Fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos en junio de 1969 e inicialmente fue comercializado en los Estados Unidos por Upjohn con el nombre comercial Cytosar-U.
Nombres
También se conoce como ara-C (arabinofuranosil citidina). [19]
- Cytosar-U
- Tarabina PFS (Pfizer)
- Depocyt ( formulación liposomal de mayor duración )
- AraC
Referencias
- ^ a b c d e f g "Citarabina" . La Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud. Archivado desde el original el 11 de junio de 2016 . Consultado el 8 de diciembre de 2016 .
- ^ Formulario nacional británico: BNF 69 (69 ed.). Asociación Médica Británica. 2015. p. 589. ISBN 9780857111562.
- ^ Fischer, Janos; Ganellin, C. Robin (2006). Descubrimiento de fármacos de base análoga . John Wiley e hijos. pag. 511. ISBN 9783527607495. Archivado desde el original el 20 de diciembre de 2016.
- ^ Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21a lista 2019 . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Pigneux A, Perreau V, Jourdan E, et al. (Octubre de 2007). "Agregar lomustina a idarubicina y citarabina para quimioterapia de inducción en pacientes mayores con leucemia mieloide aguda: resultados del ensayo BGMT 95" . Haematologica . 92 (10): 1327–34. doi : 10.3324 / haematol.11068 . PMID 18024370 .
- ^ Lauter, CB .; Bailey, EJ .; Lerner, AM. (Noviembre de 1974). "Evaluación de arabinósido de citosina como agente antiviral en humanos" . Agentes antimicrobianos Chemother . 6 (5): 598–602. doi : 10.1128 / aac.6.5.598 . PMC 444699 . PMID 15825312 .
- ^ Watterson J, Toogood I, Nieder M, et al. (Diciembre de 1994). "Toxicidad excesiva de la médula espinal por terapias intensivas dirigidas al sistema nervioso central" . Cáncer . 74 (11): 3034–41. doi : 10.1002 / 1097-0142 (19941201) 74:11 <3034 :: AID-CNCR2820741122> 3.0.CO; 2-O . PMID 7954266 .
- ^ Chhikara BS, Parang K (2010). "Desarrollo de profármacos de citarabina y sistemas de entrega para el tratamiento de la leucemia" . Opinión de expertos sobre la administración de fármacos . 7 (12): 1399-1414. doi : 10.1517 / 17425247.2010.527330 . PMID 20964588 . S2CID 2988492 .
- ^ Perry, Michael J. (2008). El libro de consulta sobre quimioterapia . Filadelfia: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. pag. 80. ISBN 978-0-7817-7328-7.
- ^ Feist, Patty (abril de 2005). "Un cuento del mar a Ara C" . Archivado desde el original el 6 de marzo de 2007.
- ^ Liliemark JO, Gahrton G, Paul CY, Peterson CO (junio de 1987). "ara-C en plasma y ara-CTP en células leucémicas después de inyección subcutánea e infusión intravenosa continua de ara-C en pacientes con leucemia aguda no linfoblástica". Semin Oncol . 14 (2 (Supl. 1)): 167–71. PMID 3589691 .
- ^ Clarke ML, Mackey JR, Baldwin SA, Young JD, Cass CE (2002). "El papel de los transportadores de membrana en la resistencia celular a los fármacos nucleósidos contra el cáncer". Cancer Treat Res . Investigación y tratamiento del cáncer. 112 : 27–47. doi : 10.1007 / 978-1-4615-1173-1_2 . ISBN 978-1-4613-5428-4. PMID 12481710 .
- ^ Shelton J, Lu X, Hollenbaugh JA, Cho JH, Amblard F, Schinazi RF (diciembre de 2016). "Metabolismo, acciones bioquímicas y síntesis química de nucleósidos, nucleótidos y análogos de bases anticáncer" . Chem Rev . 116 (23): 14379-14455. doi : 10.1021 / acs.chemrev.6b00209 . PMC 7717319 . PMID 27960273 .
- ^ Drake JC, Hande KR, Fuller RW, Chabner BA (marzo de 1980). "Inhibición de citidina y desoxicitidilato desaminasa por análogos de uridina". Biochem Pharmacol . 29 (5): 807-11. doi : 10.1016 / 0006-2952 (80) 90561-4 . PMID 20227960 .
- ^ Hollenbaugh JA, Shelton J, Tao S, Amiralaei S, Liu P, Lu X, Goetze RW, Zhou L, Nettles JH, Schinazi RF, Kim B (enero de 2017). "Sustratos e inhibidores de SAMHD1" . PLOS ONE . 12 (1): e0169052. Código bibliográfico : 2017PLoSO..1269052H . doi : 10.1371 / journal.pone.0169052 . PMC 5207538 . PMID 28046007 .
- ^ Schneider C, Oellerich T, Baldauf HM, Schwarz SM, Thomas D, Flick R, Bohnenberger H, Kaderali L, Stegmann L, Cremer A, Martin M, Lohmeyer J, Michaelis M, Hornung V, Schliemann C, Berdel WE, Hartmann W , Wardelmann E, Comoglio F, Hansmann ML, Yakunin AF, Geisslinger G, Ströbel P, Ferreirós N, Serve H, Keppler OT, Cinatl J Jr (diciembre de 2016). "SAMHD1 es un biomarcador de la respuesta a la citarabina y un objetivo terapéutico en la leucemia mieloide aguda" (PDF) . Nat Med . 23 (2): 250-255. doi : 10.1038 / nm.4255 . PMID 27991919 . S2CID 205398095 .
- ^ Lemke, Thomas L .; Williams, David H .; Foye, William O. (2002). Principios de química medicinal de Foye . Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. pag. 963. ISBN 0-683-30737-1.
- ^ Zapatilla, Walter (2005). Descubrimiento de fármacos: una historia . Nueva York: Wiley. pag. 258. ISBN 0-471-89979-8.
- ^ Ogbomo H, Michaelis M, Klassert D, Doerr HW, Cinatl J (diciembre de 2008). "La resistencia a la citarabina induce la regulación positiva de los ligandos NKG2D y mejora la lisis de las células asesinas naturales de las células leucémicas" . Neoplasia . 10 (12): 1402–10. doi : 10.1593 / neo.08972 . PMC 2586691 . PMID 19048119 .
enlaces externos
- Página de medicamentos ADAP sobre citarabina
- Página de la red BC Cancer sobre citarabina
- Entrada Chembank
- "Citarabina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.