Vorapaxar
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Vorapaxar
Vorapaxar structure.svg
Vorapaxar ball-and-stick model.png
Datos clinicos
Nombres comercialesZontividad
Otros nombresSCH-530348
Datos de licencia
Vías de administraciónOral
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad~ 100% [1]
Enlace proteico≥99%
Metabolismohepático ( CYP3A4 y CYP2J2 )
Vida media de eliminación5-13 días
Excreciónheces (58%), orina (25%)
Identificadores
  • Etilo N - [(3 R , 3a S , 4 S , 4a R , 7 R , 8a R , 9a R ) -4 - [( E ) -2- [5- (3-fluorofenil) -2-piridil] vinilo ] -3-metil-1-oxo-3a, 4,4a, 5,6,7,8,8a, 9,9a-decahidro- 3H -benzo [f] isobenzofuran-7-il] carbamato
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.116.767 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 29 H 33 F N 2 O 4
Masa molar492,591  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Punto de fusion278 ° C (532 ° F)
  • Fc1cccc (c1) c2ccc (nc2) \ C = C \ [C @ H] 4 [C @ H] 3 [C @@ H] (C [C @ H] (NC (= O) OCC) CC3) C [ C @ H] 5C (= O) O [C @@ H] ([C @@ H] 45) C
  • EnChI = 1S / C29H33FN2O4 / c1-3-35-29 (34) 32-23-10-11-24-20 (14-23) 15-26-27 (17 (2) 36-28 (26) 33) 25 (24) 12-9-22-8-7-19 (16-31-22) 18-5-4-6-21 (30) 13-18 / h4-9,12-13,16-17, 20,23-27H, 3,10-11,14-15H2,1-2H3, (H, 32,34) / b12-9 + / t17-, 20 +, 23-, 24-, 25 +, 26- , 27 + / m1 / s1 ☒norte
  • Clave: ZBGXUVOIWDMMJE-QHNZEKIYSA-N ☒norte
 ☒nortechequeY (¿qué es esto?) (verificar)  

Vorapaxar (nombre de marca Zontivity , anteriormente conocido como SCH 530348 ) es una trombina receptor ( receptor activado por proteasa , PAR-1) antagonista basado en el producto natural himbacina , descubierto por Schering-Plough y desarrollado por Merck & Co. [2]

Usos médicos

Vorapaxar se usa para personas con antecedentes de infarto de miocardio (ataque cardíaco) o personas con enfermedad arterial periférica . Los estudios han demostrado que este medicamento puede reducir la tasa combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y revascularización coronaria urgente. [1]

Contraindicaciones

Vorapaxar está contraindicado para personas con antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o hemorragia intracerebral. [1] En estudios de vorapaxar en personas con accidente cerebrovascular isquémico previo, hubo un mayor riesgo de hemorragia intracraneal sin una mejoría en los eventos vasculares importantes. Vorapaxar posee una vida media larga, lo que es un problema porque actualmente no existe un tratamiento para revertir los efectos antiplaquetarios de vorapaxar. [1]Debido a esto, es importante que vorapaxar no se use en personas con antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hemorragia intracraneal o hemorragia patológica activa. Esta familia de medicamentos, los antagonistas de PAR-1 en general, se ha asociado con un mayor riesgo de hemorragia intracraneal, demostrado por un análisis combinado de datos que estudiaron 42000 pacientes con antecedentes de enfermedad vascular trombótica o síndrome coronario agudo comparando el medicamento y un placebo. [3]

Interacciones con la drogas

Vorapaxar se elimina principalmente por metabolismo de las enzimas CYP3A. Es mejor evitar cualquier inhibidor potente de CYP3A4 (por ejemplo: ketoconazol, itraconazol, posaconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, indinavir, boceprevir, telaprevir, telitromicina y conivaptán). También se deben evitar los inductores de CYP3A4 (carbamazepina, rifampina, hierba de San Juan y fenitoína). [1]

Ajuste de dosis

No se requiere ajuste de dosis en personas con insuficiencia renal. [1] No se requiere ajuste de dosis en personas con insuficiencia hepática leve o moderada. Si la persona tiene insuficiencia hepática grave, no se recomienda vorapaxar debido al riesgo de hemorragia. [1]

Mecanismo de acción

Vorapaxar es un nuevo fármaco antiplaquetario que forma parte de la familia de los antagonistas de PAR-1, una nueva clase de fármaco antiplaquetario. Funciona inhibiendo la agregación plaquetaria relacionada con la trombina. Este mecanismo funciona por una vía diferente a la de otros medicamentos antiplaquetarios como la aspirina y los inhibidores de P2Y12. A diferencia de muchos otros medicamentos, vorapaxar no afecta la agregación plaquetaria mediada por ADP, los parámetros de coagulación o el tiempo de sangrado. [4]

Almacenamiento

Vorapaxar se puede almacenar a 20–25 ° C (68–77 ° F). Es mejor almacenar vorapaxar en su empaque original con el frasco bien cerrado y evitar la humedad. [1]

Historia

En enero de 2011, los ensayos clínicos que Merck estaba llevando a cabo se detuvieron para pacientes con accidente cerebrovascular y afecciones cardíacas leves debido a un aumento de hemorragias cerebrales. [5] En un ensayo aleatorizado doble ciego que comparó vorapaxar con placebo además de la terapia estándar en 12,944 pacientes que tenían síndromes coronarios agudos, no hubo una reducción significativa en un criterio de valoración combinado de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular recurrente isquemia con rehospitalización o revascularización coronaria urgente. Sin embargo, hubo un mayor riesgo de hemorragia grave. [6]Un ensayo publicado en febrero de 2012 no encontró cambios en la mortalidad por todas las causas, al tiempo que disminuyó el riesgo de muerte cardíaca y aumentó el riesgo de hemorragia mayor, incluidas las hemorragias intracraneales. Después de dos años, la junta de monitoreo de datos y seguridad recomendó suspender el tratamiento del estudio en personas con antecedentes de accidente cerebrovascular debido al riesgo de hemorragia intracraneal.

El estudio TRA 2 ° P – TIMI 50 de vorapaxar se llevó a cabo en pacientes que habían sufrido previamente un infarto de miocardio, ictus o que tenían enfermedad arterial periférica (EAP). En este estudio de tres años en más de 26.000 pacientes, la adición de vorapaxar a la atención estándar (aspirina y / o un antagonista de ADP como clopidogrel) redujo significativamente el riesgo de la variable principal compuesta de muerte cardiovascular, ataque cardíaco, accidente cerebrovascular o urgencia. revascularización coronaria en un 12 por ciento en comparación con placebo más atención estándar (11,2 por ciento frente a 12,4 por ciento, p = 0,001). Vorapaxar mostró el resultado más prometedor entre los pacientes con antecedentes de ataque cardíaco. Entre estos pacientes, el fármaco redujo el riesgo relativo de muerte CV, ataque cardíaco o accidente cerebrovascular en un 20 por ciento. Hubo un aumento en el sangrado moderado o severo,pero ningún aumento estadísticamente significativo de hemorragias mortales.[7] Vorapaxar se recomendó para la aprobación de la FDA el 15 de enero de 2014. [8]

El 5 de mayo de 2014, vorapaxar obtuvo la aprobación de la FDA.

Referencias

  1. ^ a b c d e f g h "ZONTIVITY ™ (vorapaxar) Tabletas 2.08 mg, para uso oral. Información de prescripción completa" (PDF) . Aprobación inicial de Merck & Co., Inc. en EE . UU . : 05/2014 . Consultado el 17 de junio de 2014 .
  2. ^ Chackalamannil S; Wang Y; Greenlee WJ; Hu Z; Xia Y; Ahn HS; Boykow G; Hsieh Y; Palamanda J; Agans-Fantuzzi J; Kurowski S; Graziano M; Chintala M. Descubrimiento de un nuevo antagonista del receptor de trombina basado en himbacina activo por vía oral (SCH 530348) con potente actividad antiplaquetaria. Journal of Medicinal Chemistry 2008, 51, 3061-3064.
  3. ^ Morrow, David A. y Mark J. Alberts. "Eficacia y seguridad de Vorapaxar en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico previo". Revista de la Asociación Estadounidense del Corazón (2013): 691-98. Asociación Americana del Corazón. Web. 2 de noviembre de 2014. < http://stroke.ahajournals.org/content/44/3/ 691.full.pdf + html>.
  4. ^ Baker, Carolina del Norte; Lipinski, MJ; Lhermusier, T; Waksman, R (7 de octubre de 2014). "Resumen de la reunión del comité asesor de fármacos cardiovasculares y renales de administración de alimentos y medicamentos de 2014 sobre vorapaxar" . Circulación . 130 (15): 1287–94. doi : 10.1161 / circulaciónaha.114.011471 . PMID 25287768 . 
  5. ^ Estudios de anticoagulantes de Merck se detuvieron en pacientes seleccionados , Bloomberg News , 13 de enero de 2011
  6. ^ Tricoci; et al. (2012). "Antagonista del receptor de trombina Vorapaxar en síndromes coronarios agudos". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 366 (1): 20–33. doi : 10.1056 / NEJMoa1109719 . hdl : 2445/49763 . PMID 22077816 . 
  7. ^ Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, Ameriso SF, Dalby AJ, Fish MP, Fox KA, Lipka LJ, Liu X, Nicolau JC, Ophuis AJ, Paolasso E, Scirica BM, Spinar J, Theroux P, Wiviott SD, Strony J, Murphy SA, Comité directivo e investigadores de TRA 2P – TIMI 50 (12 de abril de 2012). "Vorapaxar en la prevención secundaria de eventos aterotrombóticos" (PDF) . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 366 (15): 1404-13. doi : 10.1056 / NEJMoa1200933 . hdl : 10447/94482 . PMID 22443427 .  
  8. ^ "Declaración de Merck sobre el Comité Asesor de la FDA para Vorapaxar, medicamento antiplaquetario en investigación de Merck" . Merck . Consultado el 16 de enero de 2014 .

enlaces externos

  • Stu Borman (2005). "Las esperanzas viajan sobre los candidatos a fármacos: los investigadores revelan posibles nuevos medicamentos para la trombosis, la ansiedad, la diabetes y el cáncer" . Noticias de Química e Ingeniería . 83 (16): 40–44. doi : 10.1021 / cen-v083n016.p040 .
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