• la unión al ADN • nucleótidos de unión • la quelación de iones de manganeso • actividad homodimerización proteína • GO: actividad 0008026 helicasa • GO: 0004003 DNA actividad helicasa • DNA burbuja de unión • cromatina unión • unión de iones metálicos • ADN G-quadruplex unión • actividad ATPasa • GO: 0001948 proteína de unión • actividad catalítica • 3'-5' exonucleasa actividad • Y-forma de ADN de unión • unión a ácido nucleico • actividad nucleasa • GO: 0043140 3'-5' actividad helicasa de ADN • GO: 1990163 de cuatro vías actividad de unión helicasa • unión a ATP • magnesio ion de unión • actividad hidrolasa • actividad exonucleasa • unión telomérica D-loop • 3 'flap-estructurado de unión a ADN • de cuatro vías de unión a ADN de unión • bifurcado actividad helicasa dependiente de ADN • telomérica G-quadruplex unión al ADN • unión a ADN 8-hidroxi-2 'desoxiguanosina • GO: 0032403 complejo de unión que contiene proteína • MutLalpha complejo de unión
Componente celular
• centrosoma • estructura anatómica intracelular • nucleoplasma • nucleolo • proyección de neuronas • complejo MutLalpha • núcleo • citoplasma • mota nuclear • cromosoma, región telomérica • horquilla de replicación • complejo de factor de replicación del ADN • cromosoma • sitio de rotura de doble hebra
Proceso biológico
• regulación del proceso apoptótico • regulación positiva de la actividad de la hidrolasa • recombinación del ADN • respuesta celular al hambre • proceso metabólico del ADN • envejecimiento • respuesta al estrés oxidativo • respuesta celular al estímulo de daño del ADN • envejecimiento celular • regulación de la tasa de crecimiento • desarrollo cerebral • celular metabolismo • respuesta celular a la radiación gamma • procesamiento de horquilla de replicación • envejecimiento del organismo multicelular • metabolismo • proceso metabólico compuesto que contiene nucleobase- • respuesta a UV-C • base de reparación por escisión • de doble filamento romper la reparación • la reparación del ADN • la hidrólisis del enlace fosfodiéster de ácido nucleico • reparación de la rotura de doble cadena a través de recombinación homóloga • DNA dúplex desenrollar • la replicación del ADN • telomérica Desmontaje del bucle D • Formación del círculo en T • Regulación positiva de la invasión de la hebra • Mantenimiento de los telómeros • Desenrollamiento del ADN G-cuádruplex • Localización de proteínas en el nucleolo • Síntesis de ADN implicada en la reparación del ADN • Determinación de la esperanza de vida de un adulto • Regulación de la transducción de señales por el mediador de la clase p53 • Desenrollamiento del ADN involucrado en la replicación del ADN
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
7486
22427
Ensembl
ENSG00000165392
ENSMUSG00000031583
UniProt
Q14191
O09053
RefSeq (ARNm)
NM_000553
NM_001122822 NM_011721
RefSeq (proteína)
NP_000544
NP_001116294 NP_035851
Ubicación (UCSC)
Crónicas 8: 31.03 - 31.18 Mb
Crónicas 8: 33,23 - 33,39 Mb
Búsqueda en PubMed
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La helicasa dependiente de ATP del síndrome de Werner , también conocida como ADN helicasa, tipo RecQ-like 3 , es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen WRN . WRN es miembro de la familia RecQ Helicase . [5] Las enzimas helicasa generalmente desenrollan y separan el ADN bicatenario . Estas actividades son necesarias antes de que se pueda copiar el ADN en preparación para la división celular ( replicación del ADN ). Las enzimas helicasa también son críticas para hacer un modelo de un gen para la producción de proteínas, un proceso llamado transcripción . Más evidencia sugiere que la proteína Werner juega un papel crítico en la reparación del ADN. En general, esta proteína ayuda a mantener la estructura y la integridad del ADN de una persona.
El gen WRN está ubicado en el brazo corto (p) del cromosoma 8 entre las posiciones 12 y 11.2, desde el par de bases 31,010,319 al par de bases 31,150,818.
Contenido
1 Estructura y función
1.1 Modificación postraduccional
2 Importancia clínica
3 funciones de WRN en las vías de reparación del ADN
3.1 Reparación recombinacional homóloga
3.2 Unión de extremos no homólogos
3.3 Reparación de escisión de base
3.4 Recuperación del arresto por replicación
4 deficiencias de WRN en cáncer
5 Interacciones
6 referencias
7 Lecturas adicionales
8 Enlaces externos
Estructura y función
WRN es miembro de la familia RecQ Helicase . Es la única RecQ Helicase que contiene actividad exonucleasa 3 'a 5' . Estas actividades de exonucleasa incluyen la degradación de los extremos 3 'rebajados y el inicio de la degradación del ADN a partir de un hueco en el ADN bicatenario. La WRN es importante en la reparación de roturas de doble hebra mediante recombinación homóloga [6] [7] o unión de extremos no homólogos , [8] reparación de daños de un solo nucleótido mediante reparación por escisión de bases , [9] [10] [5] y es eficaz en la recuperación de la detención de la replicación. [11] La WRN también puede ser importante en el mantenimiento y la replicación de los telómeros, especialmente en la replicación de las secuencias ricas en G. [12]
WRN es un oligómero que puede actuar como monómero al desenrollar el ADN, pero como dímero en solución o tetrámero cuando forma complejos con el ADN, y también se ha observado en formas tetraméricas y hexámeras. La difusión de WRN se ha medido a 1,62 en nucleoplasma y 0,12 en nucleolos. [13] Se han encontrado ortólogos de WRN en varios otros organismos, incluidos Drosophila , Xenopus y C. elegans . WRN es importante para la estabilidad del genoma, y las células con mutaciones en WRN son más susceptibles a daños y roturas del ADN. [14]
El término amino de WRN está involucrado en las actividades de helicasa y nucleasa , mientras que el término carboxilo interactúa con p53 , un importante supresor de tumores. [15] WRN puede funcionar como una exonucleasa en la reparación, recombinación o replicación del ADN, así como en la resolución de las estructuras secundarias del ADN. Está involucrado en la migración de ramas en las uniones de Holliday e interactúa con otros intermediarios de replicación del ADN. [11] Se ha identificado ARNm que codifica WRN en la mayoría de los tejidos humanos. [15]
Modificación post-traduccional
La fosforilación de WRN en serina / treonina inhibe las actividades de helicasa y exonucleasa que son importantes para la reparación del ADN después de la replicación. La desfosforilación en estos sitios mejora las actividades catalíticas de WRN. La fosforilación puede afectar otras modificaciones postraduccionales, incluidas la sumoilación y acetilación. [12]
La metilación de WRN hace que el gen se apague. Esto suprime la producción de la proteína WRN y sus funciones en la reparación del ADN. [dieciséis]
Significación clínica
El síndrome de Werner es causado por mutaciones en el gen WRN. [15] Se sabe que más de 20 mutaciones en el gen WRN causan el síndrome de Werner. Muchas de estas mutaciones dan como resultado una proteína de Werner acortada de forma anormal. La evidencia sugiere que la proteína alterada no se transporta al núcleo celular , donde normalmente interactúa con el ADN. [17] Esta proteína acortada también puede descomponerse demasiado rápido, lo que lleva a una pérdida de la proteína de Werner en la célula. Sin la proteína Werner normal en el núcleo, las células no pueden realizar las tareas de replicación, reparación y transcripción del ADN. [18] Los investigadores aún están determinando cómo estas mutaciones causan la aparición deenvejecimiento visto en el síndrome de Werner.
Funciones de WRN en las vías de reparación del ADN
Reparación recombinacional homóloga
WRN es activo en la recombinación homóloga . Las células defectuosas en el gen WRN tienen una reducción de 23 veces en la recombinación mitótica espontánea, con una deficiencia especial en los eventos de tipo conversión. [19] Las células defectuosas de WRN , cuando se exponen a rayos X, tienen más roturas de cromosomas y micronúcleos que las células con WRN de tipo salvaje. [20] Las células defectuosas en el gen WRN no son más sensibles que las células de tipo salvaje a la irradiación gamma, la luz ultravioleta, 4 - 6 pirimidinas de ciclobutano o mitomicina C, pero son sensibles a los inhibidores de la topoisomerasa tipo I y tipo II. [21] Estos hallazgos sugirieron que la proteína WRN participa en la reparación recombinacional homóloga y en el procesamiento de horquillas de replicación estancadas. [22]
Unión final no homóloga
WRN tiene un papel importante en la reparación del ADN de unión de extremos no homólogos (NHEJ). Como lo muestran Shamanna et al., [8] WRN es reclutado para rupturas de doble hebra (DSB) y participa en NHEJ con sus funciones enzimáticas y no enzimáticas. En DSB, en asociación con Ku (proteína) , promueve NHEJ estándar o canónico (c-NHEJ), reparando roturas de doble hebra en el ADN con sus funciones enzimáticas y con un buen grado de precisión. WRN inhibe una forma alternativa de NHEJ, llamada alt-NHEJ o unión final mediada por microhomología (MMEJ). MMEJ es un modo de reparación inexacto para roturas de doble hebra.
Reparación de escisión de base
WRN tiene un papel en la reparación por escisión de bases (BER) del ADN. Como muestran Das et al., [9] WRN se asocia con NEIL1 en el paso temprano de detección de daño de BER. WRN estimula NEIL1 en la escisión de lesiones oxidativas. NEIL1 es una ADN glicosilasa que inicia el primer paso en BER al escindir las bases dañadas por especies reactivas de oxígeno (ROS) e introducir una ruptura de la cadena de ADN a través de la actividad liasa asociada a NEIL1. [23] NEIL1 reconoce (se dirige) y elimina ciertas bases dañadas por ROS y luego hace una incisión en el sitio abásico mediante eliminación β, δ, dejando los extremos 3 ′ y 5 ′ de fosfato. NEIL1 reconoce pirimidinas oxidadas, formamidopirimidinas, residuos de timina oxidados en el grupo metilo y ambos estereoisómeros de timina glicol . [24]
WRN también participa en BER a través de su interacción con Polλ . [10] WRN se une al dominio catalítico de Polλ y específicamente estimula el llenado de huecos de ADN por Polλ sobre 8-oxo-G seguido de síntesis de desplazamiento de cadena. Esto permite que WRN promueva la síntesis de reparación de ADN de parches largos por Polλ durante la reparación iniciada por MUTYH de pares erróneos de 8-oxo-G: A.
Recuperación del arresto por replicación
WRN también participa en la recuperación de la detención de la replicación. Si WRN es defectuoso, la detención de la replicación da como resultado la acumulación de DSB y una mayor fragmentación cromosómica. [25] Como lo muestran Pichierri et al., [25] WRN interactúa con el complejo RAD9 - RAD1 - HUS1 (9.1.1), uno de los factores centrales del punto de control de la replicación. Esta interacción está mediada por la unión de la subunidad RAD1 a la región N-terminal de WRN y es fundamental para la relocalización de WRN a focos nucleares y su fosforilación en respuesta a la detención de la replicación. (En ausencia de daño en el ADN o bloqueo de la horquilla de replicación, la proteína WRN permanece localizada en los nucléolos. [26]) La interacción de WRN con el complejo 9.1.1 da como resultado la prevención de la formación de DSB en las bifurcaciones de replicación estancadas. [25]
Deficiencias de WRN en cáncer
Las células que expresan cantidades limitantes de WRN tienen frecuencias de mutación elevadas en comparación con las células de tipo salvaje. [27] El aumento de la mutación puede dar lugar a cáncer. Los pacientes con síndrome de Werner, con mutaciones homocigotas en el gen WRN , tienen una mayor incidencia de cánceres, incluidos sarcomas de tejidos blandos, osteosarcoma, cáncer de tiroides y melanoma. [28]
Las mutaciones en WRN son raras en la población general. La tasa de mutación heterocigótica con pérdida de función en WRN es de aproximadamente uno por millón. En una población japonesa, la tasa es de 6 por 1.000, que es más alta, pero aún infrecuente. [29]
Los defectos mutacionales en el gen WRN son relativamente raros en las células cancerosas en comparación con la frecuencia de alteraciones epigenéticas en WRN que reducen la expresión de WRN y podrían contribuir a la carcinogénesis. La situación es similar a la de otros genes de reparación de ADN cuya expresión se reduce en los cánceres debido principalmente a alteraciones epigenéticas en lugar de mutaciones (consulte Frecuencias de epimutaciones en genes de reparación de ADN ). [ cita requerida ]
La tabla muestra los resultados del análisis de 630 tumores primarios humanos para la hipermetilación de la isla WRN CpG. [30] Esta hipermetilación provocó una reducción de la expresión proteica de WRN, un evento común en la tumorigénesis. [30]
Frecuencia de metilación del promotor WRN en cánceres esporádicos
Cáncer
Frecuencia de reducción del cáncer [30]
Cáncer colonrectal
37,9%
Cáncer de pulmón de células no pequeñas
37,5%
Cáncer gástrico
25%
Cancer de prostata
20%
Cáncer de mama
17,2%
Cáncer de tiroides
12,5%
No linfoma de Hodgkin
23,7%
Leucemia mieloblástica aguda
4,8%
Condrosarcomas
33,3%
Osteosarcomas
11,1%
Interacciones
Se ha demostrado que la helicasa dependiente de ATP del síndrome de Werner interactúa con:
BLM [31]
DNA-PKcs , [32] [33]
FEN1 , [34] [35]
Ku70 , [36] [37]
Ku80 , [36] [37]
P53 , [38] [39]
PCNA , [40] [41]
TERF2 , [42] y
WRNIP1 . [43]
Referencias
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GeneCard
Base de datos mutacional del síndrome de Werner
vtmiReparación de ADN
Reparación por escisión
Reparación de escisión de base / sitio AP
ADN glicosilasa
Uracilo-ADN glicosilasa
Polimerasa de poli ADP ribosa
Reparación por escisión de nucleótidos / ERCC
XPA
XPB
XPC
XPD / ERCC2
XPE / DDB1
XPF / DDB1
XPG / ERCC5
ERCC1
RPA
RAD23A
RAD23B
Excinucleasa
Reparación de desajustes de ADN
MLH1
MSH2
Otras formas de reparación
Reparación acoplada a la transcripción
ERCC6
ERCC8
Reparación dirigida por homología
Unión final no homóloga
Ku
Unión de extremos mediada por microhomología
Reparación posreplicación
Fotoliasa
CRY1
CRY2
Otras proteínas no agrupadas
Ogt
PcrA
Antígeno nuclear de células en proliferación
Recombinación homóloga
RecA / RAD51
Sgs1
Slx4
Regulación
Caja SOS
Respuesta SOS
Otro / desagrupado
8-oxoguanina
Respuesta adaptativa
Punto de control de recombinación meiótica
Vía RecF
ADN helicasa : BLM
WRN
Proteínas FANC : complejo proteico central
Fanca
FANCB
FANCC
FANCE
FANCF
FANCG
FANCL
FANCM
FANCD1
FANCD2
FANCI
FANCJ
FANCN
Categorías :
Genes en el cromosoma 8 humano
Categorías ocultas:
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