• regulación positiva de la transcripción, plantilla de ADN • respuesta inflamatoria • regulación de la transducción de señales • regulación positiva de la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico • regulación positiva de la producción de interleucina-8 • regulación del ciclo celular mitótico • regulación de la producción de interleucina-6 • positiva regulación de la actividad de la proteína tirosina quinasa
XB130 (también conocido como AFAP1L2 ) es una proteína adaptadora citosólica y un mediador de la transducción de señales . XB130 regula la proliferación celular, la supervivencia celular, la motilidad celular y la expresión génica . XB130 es muy similar a AFAP y, por lo tanto, se conoce como proteína 1-like 2 asociada al filamento de actina (AFAP1L2). XB130 es un sustrato y regulador de la señalización mediada por múltiples tirosina quinasas. XB130 se expresa en gran medida en la tiroides y el bazo .
Contenido
1 Estructura molecular
2 Función
2.1 Papel en el ciclo celular y la supervivencia
2.2 Papel en la motilidad e invasión celular
2.3 Papel en la expresión génica
2.4 Papel en la inflamación
3 Interacciones
4 Importancia clínica
5 Descubrimiento
6 referencias
7 Lecturas adicionales
Estructura molecular
Representación esquemática de la estructura de la proteína XB130
El gen XB130 se encuentra en el cromosoma humano 10q25.3 y codifica una proteína de 818 aminoácidos. Tiene un peso molecular de aproximadamente 130 kDa y es estructuralmente similar a la proteína asociada al filamento de actina ( AFAP ), por lo que se conoce como AFAP1L2. [5] Varios sitios de fosforilación de tirosina y una secuencia rica en prolina se incluyen en la región N-terminal de XB130, lo que le permite interactuar y activar proteínas que contienen c-Src, así como unirse a p85α de PI3K. Dos dominios de homología de pleckstrina están ubicados en la parte media, lo que le da a XB130 su capacidad de unión a lípidos. El C-terminalLa región contiene un dominio en espiral, que comparte similitud parcial con el dominio de cremallera de leucina de AFAP . [6] Las regiones C-terminal y N-terminal de XB130 son necesarias para el papel de XB130 en su translocación a lamellipodia . [7] A pesar de la similitud estructural de XB130 con AFAP, XB130 no se comporta como una proteína asociada a filamentos de actina. El sitio de unión a actina presente en AFAP solo está parcialmente presente en XB130.
Función
Papel en el ciclo celular y la supervivencia
Funciones de XB130 en el ciclo celular y la supervivencia del cáncer.
Se ha demostrado que XB130 juega un papel en la proliferación y supervivencia celular a través de la regulación de la vía de señalización PI3K / Akt . Cuando se fosforila la tirosina, XB130 tiene la capacidad de interactuar con la subunidad p85ɑ de PI3K a través de sus dominios SH2 . [7] Esta interacción conduce a la activación posterior de Akt, la proliferación celular y la supervivencia celular. La Akt activada promueve la supervivencia celular y la progresión del ciclo celular al fosforilar e inactivar p21 Cip1 / WAF1, p27 Kip1 y GSK3β , además de inhibir la apoptosis al prevenir la escisión de caspasa-8 y caspasa-9, que están implicados en las vías extrínseca e intrínseca de la muerte celular , respectivamente. [8] > Alternativamente, cuando la expresión de XB130 se suprime in vitro , la fosforilación de Akt y, por lo tanto, la activación se reduce significativamente. Esto, a su vez, conduce a la detención del ciclo celular en la fase G1 / S y a una apoptosis acelerada. [9]
Papel en la motilidad e invasión celular
Durante el reordenamiento citoesquelético , un proceso necesario para la motilidad celular , XB130 se traslada a la periferia celular. XB130 exhibe una alta afinidad por las estructuras periféricas de actina F , como el lamelipodio . La translocación de XB130 a la periferia celular es particularmente importante por su potencial para influir en la migración celular y la metástasis . [7]
Papel en la expresión genética
El nivel de expresión de XB130 influye en la expresión de múltiples genes relacionados con la proliferación y supervivencia celular, [10] y los microARN miR-33a , 149a y 193a-3p, todos los cuales exhiben una función supresora de tumores en las células de cáncer de tiroides. [11]
Papel en la inflamación
La unión y activación de c- Src mediada por XB130 aumenta la interleucina-8 (IL-8), una quimiocina producida por las células epiteliales pulmonares, que contiene los sitios de unión del factor de transcripción AP-1 y SRE. Estos sitios de unión pueden activarse mediante la regulación a la baja de la expresión de XB130 y conducir a una disminución de la producción de IL-8 en las células pulmonares. [5]
Interacciones
Se sabe que XB130 (gen) interactúa con
Dominio SH2 de Src
Dominio SH3 de Src
c-Src
subunidad p85a de PI3K
RET / PTC
Proteínas activadoras de GTPasa (GAP)
Fosfolipasa C -gamma (PLC-γ)
Significación clínica
Las proteínas adaptadoras juegan un papel importante como andamios moleculares para mediar el transporte y la interacción de varias proteínas y, por lo tanto, están muy involucradas en la transducción de señales. [5] La desregulación de las proteínas adaptadoras está muy relacionada con la anomalía de las funciones celulares y muchas proteínas adaptadoras se sobreexpresan con frecuencia en los cánceres. Los estudios clínicos sobre el nivel de expresión y el patrón de XB130 en varios tumores humanos demuestran que la expresión de XB130 está regulada en el cáncer de tiroides [10] y gastrointestinal [12] [13] [14] y en los tumores de tejidos blandos . [15] El nivel de expresión de XB130 fue significativamente más alto en las lesiones normales y benignas que en las papilares.y carcinoma anaplásico / insular. [10] A través de los estudios sobre muchos cánceres gastrointestinales, se demostró la función oncogénica de XB130. La expresión de XB130 se correlaciona significativamente con el tiempo de supervivencia y el período libre de enfermedad en pacientes con cáncer gástrico . [12] XB130 se identificó como un posible marcador de cáncer colorrectal . [13] El nivel de proteína XB130 estaba elevado en el carcinoma escamoso de esófago humano. [14] Además, se seleccionó XB130 como uno de los seis genes altamente expresados relacionados con la agresividad local de los tumores de tejidos blandos en un conjunto de 102 muestras representativas de tumores. [15] Estos hallazgos sugieren que XB130 puede estar involucrado entumorigénesis y que XB130 es un biomarcador de diagnóstico potencial y una diana terapéutica para el cáncer.
Descubrimiento
Esta proteína adaptadora se descubrió durante la clonación molecular de la proteína asociada al filamento de actina humana (AFAP1) en Latner Thoracic Surgery Research Laboratories de Toronto, Ontario , Canadá. La molécula se llama XB130 en honor al técnico líder Xiaohui Bai y la masa molecular de la proteína. Se encontró que esta proteína tenía una identidad de secuencia alta con AFAP1, de ahí su nombre AFAP1L2.
Referencias
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Otras lecturas
Funciones de XB130, una nueva proteína adaptadora, en el cáncer . Una revisión.
XB130: estudios in silico e in vivo de una nueva proteína adaptadora de señales . (PDF) Una tesis.
