Proteína de reparación de ADN XRCC4

XRCC4
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1FU1 , 1IK9 , 3II6 , 3MUD , 3Q4F , 3RWR , 3SR2 , 3W03 , 4XA4 , 5CHX , 5CJ0 , 5CJ4 , 5E50
Identificadores
Alias	XRCC4 , SSMED, reparación de rayos X que complementa la reparación defectuosa en células de hámster chino 4, reparación de rayos X que complementa 4
Identificaciones externas	OMIM : 194363 MGI : 1333799 HomoloGene : 2555 GeneCards : XRCC4
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 5 (humano) [1] Banda 5q14.2 Comienzo 83.077.498 pb [1] Fin 83,353,787 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 13 (ratón) [2] Banda 13 | 13 C3 Comienzo 89.774.027 pb [2] Fin 90.089.608 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • Unión de ADN • Actividad de ligasa • Unión de proteína C-terminal • Unión de proteína GO: 0001948 • Unión de proteína idéntica Componente celular • citosol • nucleoplasma • proteína dependiente de ADN quinasa-ADN ligasa 4 complejo • DNA ligasa IV complejo • recombinación no homóloga complejo • cromosoma condensada • núcleo Proceso biológico • Recombinación del ADN • Respuesta celular al ion litio • Respuesta celular al estímulo de daño del ADN • Establecimiento de latencia proviral integrada • Ligadura del ADN involucrada en la reparación del ADN • Regulación positiva de la actividad de la ligasa • Reparación de rotura de doble hebra a través de uniones terminales no homólogas • Respuesta a X- rayo • reparación de rotura de doble hebra • reparación de ADN Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	7518	108138
Ensembl	ENSG00000152422	ENSMUSG00000021615
UniProt	Q13426	Q924T3
RefSeq (ARNm)	NM_003401 NM_022406 NM_022550 NM_001318012 NM_001318013	NM_028012
RefSeq (proteína)	NP_001304941 NP_001304942 NP_003392 NP_071801 NP_072044 NP_071801.1 NP_001304941.1 NP_001304942.1	NP_082288
Ubicación (UCSC)	Crónicas 5: 83,08 - 83,35 Mb	Crónicas 13: 89,77 - 90,09 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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La proteína de reparación de ADN XRCC4 también conocida como proteína de complemento cruzado de reparación de rayos X 4 o XRCC4 es una proteína que en humanos está codificada por el gen XRCC4 . Además de los humanos, la proteína XRCC4 también se expresa en muchos otros metazoos , hongos y plantas . ^[5] de rayos X La reparación complementario cruzado de proteína 4 es una de varias centrales proteínas involucradas en el extremo de unión no homóloga (NHEJ) vía a la reparación de ADN de doble filamento se rompe (DSBs). ^{[6] [7] [8]}

NHEJ requiere dos componentes principales para lograr una finalización exitosa. El primer componente es la unión cooperativa y la fosforilación de artemisa por la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN ( ADN-PKcs ). Artemis corta los extremos del ADN dañado para prepararlo para la ligadura . El segundo componente implica el puenteo de ADN a ADN ligasa IV ( LigIV ), por XRCC4, con la ayuda de Cernunnos-XLF . DNA-PKcs y XRCC4 están anclados al heterodímero Ku70 / Ku80 , que están unidos a los extremos del ADN. ^[9]

Dado que XRCC4 es la proteína clave que permite la interacción de LigIV con el ADN dañado y, por lo tanto, la unión de los extremos, se descubrió que las mutaciones en el gen XRCC4 causan letalidad embrionaria en ratones e inhibición del desarrollo e inmunodeficiencia en humanos. ^[9] Además, ciertas mutaciones en el gen XRCC4 están asociadas con un mayor riesgo de cáncer. ^[10]

Roturas de doble hebra

Artículo principal: roturas de doble hebra

Los DSB son causados ​​principalmente por radicales libres generados por la radiación ionizante en el medio ambiente y por subproductos liberados continuamente durante el metabolismo celular. Los DSB que no se reparan de manera eficiente pueden resultar en la pérdida de genes codificadores de proteínas importantes y secuencias reguladoras requeridas para la expresión génica necesaria para la vida de una célula. ^{[8] [11] Los} DSB que no pueden depender de un cromosoma hermano recién copiado generado por la replicación del ADN para llenar el espacio entrarán en la vía NHEJ. Este método de reparación es esencial ya que es un último recurso para evitar la pérdida de tramos largos del cromosoma. ^{[8] [12] El} NHEJ también se usa para reparar los DSB generados durante la recombinación V (D) Jcuando las regiones de genes se reorganizan para crear los sitios de unión de antígenos únicos de anticuerpos y receptores de células T. ^[8]

Fuentes de daño al ADN

El daño al ADN ocurre con mucha frecuencia y se genera a partir de la exposición a una variedad de fuentes genotóxicas tanto exógenas como endógenas. ^[11] Uno de ellos incluye la radiación ionizante , como la radiación γ y los rayos X , que ionizan los grupos desoxirribosa en la columna vertebral del ADN y pueden inducir DSB. ^[8] Especies reactivas de oxígeno, ROS , como superóxido (O ₂ ^{- •} ), peróxido de hidrógeno (H ₂ O ₂ ), radicales hidroxilo (HO ^• ) y oxígeno singlete ( ¹ O ₂), también puede producir DSB como resultado de la radiación ionizante, así como de procesos metabólicos celulares que ocurren naturalmente. ^{[13] Los} DSB también pueden ser causados ​​por la acción de la ADN polimerasa al intentar replicar el ADN sobre una muesca que se introdujo como resultado de un daño en el ADN. ^{[8] [11]}

Consecuencias de los OSD

Hay muchos tipos de daños en el ADN , pero los DSB, en particular, son los más dañinos, ya que ambas cadenas están completamente desarticuladas del resto del cromosoma . Si no existe un mecanismo de reparación eficiente, los extremos del ADN pueden eventualmente degradarse, lo que lleva a una pérdida permanente de secuencia. ^[8] Una brecha de doble hebra en el ADN también evitará que se produzca la replicación , lo que resultará en una copia incompleta de ese cromosoma específico , que se dirige a la célula para la apoptosis . Como ocurre con todos los daños en el ADN, los DSB pueden introducir nuevas mutaciones que, en última instancia, pueden conducir al cáncer . ^{[8] [11]}

Métodos de reparación de DSB

Hay dos métodos para reparar los DSB según el momento en que se produce el daño durante la mitosis . ^[6] Si el DSB ocurre después de que la replicación del ADN ha completado la fase S del ciclo celular , la vía de reparación del DSB utilizará la recombinación homóloga al emparejarse con la hebra hija recién sintetizada para reparar la ruptura. Sin embargo, si el DSB se genera antes de la síntesis del cromosoma hermano, la secuencia molde que se requiere estará ausente. ^[8] Por esta circunstancia, la vía NHEJ proporciona una solución para reparar la rotura y es el principal sistema utilizado para reparar DSB en humanos y eucariotas multicelulares. ^{[6] [8][9] [13]} Durante NHEJ, tramos muy cortos de ADN complementario, 1 pb o más a la vez, se hibridan y se eliminan los salientes. Como resultado, esta región específica del genoma se pierde permanentemente y la eliminación puede provocar cáncer y envejecimiento prematuro. ^{[8] [12]}

Propiedades

Gen y proteína

El gen XRCC4 humano se encuentra en el cromosoma 5 , específicamente en 5q14.2. Este gen contiene ocho exones y tres variantes de transcripción de ARNm , que codifican dos isoformas de proteínas diferentes . La variante de transcripción 1, ARNm, RefSeq NM_003401.3, tiene 1688 pb de longitud y es la más corta de las tres variantes. Falta una secuencia corta en la región codificante 3 ' en comparación con la variante 2. La isoforma 1 contiene 334 aminoácidos . La variante de transcripción 2, ARNm, RefSeq NM_022406, tiene 1694 pb de longitud y codifica la isoforma 2 más larga, que contiene 336 aminoácidos.. La variante de transcripción 3, RefSeq NM_022550.2, tiene 1735 pb y es la más larga, pero también codifica la misma isoforma 1 que la variante 1. Contiene una secuencia adicional en la 5'UTR de la transcripción de ARNm y carece de una secuencia corta en la región de codificación 3 ' en comparación con la variante 2. ^[14]

Estructura

XRCC4
Identificadores
Símbolo	XRCC4
Pfam	PF06632
InterPro	IPR010585
SCOP2	1fu1 / SCOPe / SUPFAM
Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura

La proteína XRCC4 es un tetrámero que se asemeja a la forma de una mancuerna que contiene dos extremos globulares separados por un tallo largo y delgado. El tetrámero está compuesto por dos dímeros y cada dímero está compuesto por dos subunidades similares . La primera subunidad (L) contiene los residuos de aminoácidos 1 - 203 y tiene un tallo más largo que la segunda subunidad (S) que contiene los residuos 1 - 178.

Los dominios globulares N-terminales de cada subunidad son idénticos. Se componen de dos láminas beta antiparalelas que se enfrentan entre sí en una estructura similar a un sándwich beta (es decir, un barril beta "aplanado" ) y están separadas por dos hélices alfa en un lado. El extremo N comienza con una hoja beta compuesta por las hebras 1, 2, 3 y 4, seguida de un motivo de hélice-vuelta-hélice de las dos hélices alfa, αA y αB, que continúa en las hebras 5, 6, 7, y termina con un tallo alfa helicoidal en el extremo C. αA y αB son perpendiculares entre sí, y debido a que un extremo de αB está parcialmente insertado entre las dos hojas beta, hace que se abran una de la otra. La estructura de sándwich beta se mantiene unida a través de tres enlaces de hidrógeno entre las hebras antiparalelas 4 y 7 y un enlace de hidrógeno entre las hebras 1 y 5.

Los dos tallos helicoidales entre las subunidades L y S se entrelazan con un solo cruce a la izquierda en una espiral en la parte superior, cerca de los dominios globulares formando una configuración de palmera. Esta región interactúa con las dos hélices alfa del segundo dímero en una orientación opuesta para formar un haz de cuatro hélices y el tetrámero en forma de mancuerna. ^[15]

Modificaciones postraduccionales

Para que XRCC4 sea secuestrado del citoplasma al núcleo para reparar un DSB durante NHEJ o para completar la recombinación V (D) J , modificación postraduccional en lisina 210 con un pequeño modificador relacionado con ubiquitina (SUMO), o sumoilación , se requiere. La modificación SUMO de diversos tipos de proteínas de reparación de ADN se puede encontrar en topoisomerasas , glicosilasa TDG de escisión de bases , Ku70 / 80 y helicasa BLM . Un motivo conservado común suele ser un objetivo de la modificación SUMO, ΨKXE (donde Ψ es un aminoácido hidrofóbico voluminoso). En el caso de la proteína XRCC4, la secuencia consenso que rodea a la lisina 210 es IKQE. Las células de ovario de hámster chino , CHO, que expresan la forma mutada de XRCC4 en K210 no se pueden modificar con SUMO, fallan en el reclutamiento en el núcleo y en su lugar se acumulan en el citoplasma. Además, estas células son sensibles a la radiación y no completan con éxito la recombinación V (D) J. ^[7]

Interacciones

Interacción de XRCC4 con otros componentes del complejo NHEJ

Tras la generación de un DSB, las proteínas Ku se moverán a través del citoplasma hasta que encuentren el sitio de la ruptura y se unan a él. ^[16] Ku recluta XRCC4 y Cer-XLF y ambas proteínas interactúan cooperativamente entre sí a través de residuos específicos para formar un complejo de poros de nucleoproteína que envuelve el ADN. Cer-XLF es un homodímero que es muy similar a XRCC4 en la estructura y tamaño de sus dominios N-terminal y C-terminal . Los residuos de arginina 64, leucina 65 y leucina 115 en Cer-XLF interactúan con las lisinas 65 y 99 en XRCC4 dentro de sus dominios N-terminales. Juntos forman un haz de filamentos que envuelve el ADN en un patrón alterno. Hiper-La fosforilación de los dominios helicoidales alfa C-terminales de XRCC4 por DNA-PKcs facilita esta interacción. El dímero XRCC4 se une a un segundo dímero en una hebra de ADN adyacente para crear un tetrámero para el puente de ADN desde el principio en NHEJ. Antes de la ligadura , Lig IV se une al tallo C-terminal de XRCC4 en el sitio de la rotura y desplaza el segundo dímero XRCC4. ^[9] El dominio BRCT2 de los enlaces de hidrógeno de Lig IV con XRCC4 en este dominio a través de múltiples residuos e introduce un nudo en las dos colas alfa helicoidales. La abrazadera helix-loop-helix conectada al BRCT-linker también hace contactos extensos. ^[17]

Mecanismo

NHEJ

El proceso de NHEJ involucra a XRCC4 y una serie de proteínas estrechamente acopladas que actúan en concierto para reparar el DSB. El sistema comienza con la unión de una proteína heterodimérica llamada Ku70 / 80 a cada extremo del DSB para mantenerlos juntos en preparación para la ligadura y prevenir su degradación. ^{[8] [18]} Ku70 / 80 luego secuestra una subunidad catalítica de proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PKcs) a los extremos del ADN para permitir la unión de la proteína Artemisa a un extremo de cada ADN-PKcs. ^{[8] [9] [17]} Un extremo del ADN-PKcs se une para estabilizar la proximidad del DSB y permitir que se hibriden regiones muy cortas de complementariedad del ADN. ^{[8] [9]} DNA-PKcs luego fosforilaArtemisa en una serina / treonina para activar su actividad exonucleasa y escindir los nucleótidos en las colas de una sola hebra que no se hibridan en una dirección 5 'a 3'. ^{[8] [17]} Dos proteínas XRCC4 se modifican postraduccionalmente para su reconocimiento y localización en Ku70 / 80 (5). Las dos proteínas XRCC4 se dimerizan juntas y se unen a Ku70 / 80 en los extremos de las cadenas de ADN para promover la ligadura. Luego, XRCC4 forma un complejo fuerte con la ADN ligasa IV, LigIV, que se ve reforzada por el factor Cernunnos similar a XRCC4, Cer-XLF. ^{[9] [17]} Cer-XLF solo se une a XRCC4 sin interacción directa con LigIV. Luego, LigIV se une a los extremos del ADN catalizando un enlace fosfodiéster covalente . ^{[8] [17]}

V (D) J recombinación

La recombinación V (D) J es el reordenamiento de múltiples segmentos de genes distintos en el ADN de la línea germinal para producir los dominios proteicos únicos de las células inmunitarias , las células B y las células T , que reconocerán específicamente antígenos extraños como virus , bacterias y patógenos. eucariotas. Las células B producen anticuerpos que se secretan en el torrente sanguíneo y las células T producen receptores que una vez traducidos se transportan a la bicapa lipídica externa.de la celda. Los anticuerpos están compuestos por dos cadenas ligeras y dos pesadas. El sitio de unión al antígeno consta de dos regiones variables, VL y VH. El resto de la estructura del anticuerpo está formado por regiones constantes, CL, CH, CH2 y CH3. El locus Kappa en el ratón codifica una cadena ligera de anticuerpo y contiene aproximadamente 300 segmentos génicos para la región variable, V, cuatro segmentos J que codifican una región proteica corta y un segmento constante, C. Para producir una cadena ligera con un tipo único de VL, cuando las células B se están diferenciando, el ADN se reordena para incorporar una combinación única de los segmentos V y J. El empalme de ARN une la región recombinada con el segmento C. El gen de la cadena pesada también contiene numerosos segmentos de diversidad, D, y múltiples segmentos constantes, Cμ, Cδ, Cγ, Cε, Cα. Recombinaciónocurre en una región específica del gen que se encuentra entre dos motivos de secuencia conservados llamados secuencias señal de recombinación. Cada motivo está flanqueado por una secuencia de 7 pb y 9 pb que está separada por un espaciador de 12 pb, denominado clase 1, o un espaciador de 23 pb, denominado clase 2. Una recombinasa formada por subunidades RAG1 y RAG2 siempre se escinde entre estos dos sitios. La escisión da como resultado dos estructuras en horquilla para los segmentos V y J, respectivamente, y la región no codificante, ahora está separada de los segmentos V y J por un DSB. La región de codificación de la horquilla pasa por el proceso de NHEJ donde el extremo cerrado se corta y repara. La región no codificante está circularizada y degradada. ^{[6] [8]} Por lo tanto, NHEJ también es importante en el desarrollo del sistema inmunológico a través de su papel en la recombinación V (D) J. ^[19]

Patología

Estudios recientes han demostrado una asociación entre XRCC4 y la susceptibilidad potencial a una variedad de patologías. El vínculo observado con más frecuencia es entre las mutaciones XRCC4 y la susceptibilidad a cánceres como el cáncer de vejiga, el cáncer de mama y los linfomas. Los estudios también han señalado un vínculo potencial entre la mutación XRCC4 y la endometriosis. También se está estudiando la autoinmunidad a este respecto. El vínculo entre las mutaciones de XRCC4 y ciertas patologías puede proporcionar una base para los biomarcadores de diagnóstico y, eventualmente, el desarrollo potencial de nuevas terapias.

Susceptibilidad al cáncer

Los polimorfismos XRCC4 se han relacionado con un riesgo de susceptibilidad a cánceres como el cáncer de vejiga , ^[20] cáncer de mama , ^[21] cáncer de próstata , carcinoma hepatocelular , linfomas y mieloma múltiple . ^[22] Con respecto al cáncer de vejiga, por ejemplo, el vínculo entre XRCC4 y el riesgo de susceptibilidad al cáncer se basó en estudios histológicos de casos y controles realizados en hospitales de variantes genéticas de XRCC4 y XRCC3 y su posible asociación con el riesgo de cáncer de vejiga urotelial . El vínculo con el riesgo de susceptibilidad al cáncer de vejiga urotelial se demostró para XRCC4, pero no para XRCC3 ^[20]. Con respecto al cáncer de mama, el vínculo con "mayor riesgo de cáncer de mama" se basó en un examen de polimorfismos funcionales del gen XRCC4 realizado en relación con un metanálisis de cinco estudios de casos y controles. ^[21] También hay al menos un estudio histológico de casos y controles en un hospital que indica que los polimorfismos en XRCC4 pueden tener una "influencia" en la susceptibilidad al cáncer de próstata. ^[23] La deleción condicional (mediada por CD21-cre) del gen XRCC4 NHEJ en células B periféricas de ratón deficientes en p53 dio lugar a linfomas de células B de superficie negativa para Ig, y estos linfomas a menudo tenían una "translocación cromosómica recíproca" que fusionaba IgH con Mi c(y también tenía "grandes deleciones o translocaciones cromosómicas" que implican IgK o IgL , con IgL "fusionándose" con oncogenes o con IgH ). ^{[24] Los} linfomas pro-B deficientes en XRCC4 y p53 "activan rutinariamente c-myc mediante amplificación de genes"; y además, los linfomas de células B periféricas deficientes en XRCC4 y p53 "activan ectópicamente de forma rutinaria" una única copia de c-myc. ^[24] De hecho, en vista de la observación de algunos de que "las enzimas de reparación del ADN son correctivos para el daño del ADN inducido por carcinógenos y medicamentos contra el cáncer", ^[25] no debería sorprender que "los SNP en los genes de reparación del ADN puedan desempeñar un papel importante ”En la susceptibilidad al cáncer. ^[25] Además de los cánceres identificados anteriormente, se ha identificado que los polimorfismos de XRCC4 tienen un vínculo potencial con varios cánceres adicionales como el cáncer oral , el cáncer de pulmón , el cáncer gástrico y los gliomas . ^[25]

Senectud

La disminución de la capacidad de reparar las roturas de la doble cadena del ADN por parte del NHEJ puede ser un factor importante en el proceso de envejecimiento . Li y col. ^[26] encontró que, en humanos, la eficiencia de la reparación de NHEJ disminuye entre los 16 y los 75 años. Su estudio indicó que la expresión disminuida de XRCC4 y otras proteínas NHEJ impulsa una disminución asociada con la edad en la eficiencia y fidelidad de NHEJ. Sugirieron que la disminución relacionada con la edad en la expresión de XRCC4 puede contribuir a la senescencia celular.

Autoinmunidad

Basado en los hallazgos de que (1) varios polipéptidos en la vía NHEJ son "objetivos potenciales de autoanticuerpos" y (2) "uno de los epítopos autoinmunes en XRCC4 coincide con una secuencia que es un nexo para eventos reguladores inducidos por radiación", Se ha sugerido que la exposición a agentes que introducen roturas de doble cadena de ADN "puede ser uno de los factores" que median las respuestas autoinmunes. ^{[27] [28]}

Susceptibilidad a la endometriosis

Se ha especulado que "los genotipos y alelos relacionados con el codón 247 * A de XRCC4 y el promotor XRCC4 -1394 * T ... podrían estar asociados con una mayor patogenia y susceptibilidad a la endometriosis". ^[29]

Uso potencial como biomarcador del cáncer

En vista de las posibles asociaciones de los polimorfismos de XRCC4 con el riesgo de susceptibilidad al cáncer (ver discusión anterior), XRCC4 podría usarse como un biomarcador para la detección del cáncer , particularmente con respecto al cáncer de próstata, cáncer de mama y cáncer de vejiga. ^[20] De hecho, los polimorfismos XRCC4 se identificaron específicamente por tener el potencial de ser nuevos marcadores útiles para la "prevención primaria e intervención contra el cáncer" en el caso del cáncer de vejiga urotelial. ^[20]

Radiosensibilización de células tumorales

En vista del papel de XRCC4 en la reparación de roturas de doble cadena del ADN , se ha investigado la relación entre la función alterada de XRCC4 y la radiosensibilización de las células tumorales. Por ejemplo, se ha informado de que "el direccionamiento mediado por ARNi de secuencias no codificantes y codificantes en mensajes de genes de reparación de ADN radiosensibiliza eficazmente las células tumorales humanas". ^[30]

Papel potencial en terapéutica

Ha habido discusión en la literatura sobre el papel potencial de XRCC4 en el desarrollo de terapias novedosas. Por ejemplo, Wu et al. han sugerido que dado que el gen XRCC4 es "crítico en NHEJ" y está "positivamente asociado con la susceptibilidad al cáncer", algunos SNP de XRCC4 como G-1394T (rs6869366) "pueden servir como un SNP común para detectar y predecir varios cánceres (hasta ahora para cánceres de mama, gástrico y de próstata ...) "; y, aunque se necesitan más investigaciones, "pueden servir como dianas candidatas para fármacos antineoplásicos personalizados". ^[25] También se ha mencionado la posibilidad de detectar la endometriosis sobre esta base, y esto también puede conducir al eventual desarrollo de tratamientos. ^{[25] [29]} Al evaluar otras posibilidades de tratamientos contra el cáncer, Wu et al . también comentó sobre la importancia de los “co-tratamientos de los agentes que dañan el ADN y la radiación”. ^[25] Específicamente, Wu et al . señaló que el "equilibrio entre el daño del ADN y la capacidad de los mecanismos de reparación del ADN determina el resultado terapéutico final" y "la capacidad de las células cancerosas para completar los mecanismos de reparación del ADN es importante para la resistencia terapéutica y tiene un impacto negativo en la eficacia terapéutica", y por lo tanto teorizó que "la inhibición farmacológica de dianas de reparación del ADN detectadas recientemente con varios compuestos de moléculas pequeñas ... tiene el potencial de mejorar la citotoxicidad de los agentes anticancerígenos". ^[25]

Enanismo primordial microcefálico

En los seres humanos, las mutaciones en el gen XRCC4 causan enanismo primordial microcefálico, un fenotipo caracterizado por una marcada microcefalia, dismorfismo facial, retraso en el desarrollo y baja estatura. ^[31] Aunque la diversidad de la unión de las inmunoglobulinas está alterada, estos individuos no muestran un fenotipo inmunológico reconocible. ^{[31] [32]} A diferencia de las personas con una mutación LIG4, no se observa pancitopenia que provoca insuficiencia de la médula ósea en las personas con deficiencia de XRCC4. ^[32] A nivel celular, la alteración de XRCC4 induce hipersensibilidad a agentes que inducen roturas de doble hebra, reparación defectuosa de rotura de doble hebra y aumento de la apoptosis después de la inducción de daño en el ADN. ^[31]

Anticuerpos anti-XRCC4

Se han desarrollado anticuerpos anti-XRCC4 que incluyen anticuerpos fosfoespecíficos para pS260 y pS318 en XRCC4. ^{[33] [34]} Los anticuerpos contra XRCC4 pueden tener una variedad de usos, incluido el uso en inmunoensayos para realizar investigaciones en áreas como daño y reparación del ADN, unión de extremos no homólogos, factores de transcripción, epigenética y señalización nuclear. ^{[34] [35]}

Historia

La investigación llevada a cabo en la década de 1980 reveló que una célula mutante de ovario de hámster chino (CHO) llamada XR-1 era "extremadamente sensible" con respecto a la muerte por rayos gamma durante la parte G1 del ciclo celular pero, en los mismos estudios de investigación, mostró una "resistencia casi normal" al daño de los rayos gamma durante la fase S tardía; ^[36] y en el curso de esta investigación, la sensibilidad del ciclo celular de XR-1 se correlacionó con su incapacidad para reparar las roturas de doble hebra del ADN producidas por la radiación ionizante y las enzimas de restricción. ^{[36] [37] [38]} En particular, en un estudio que utilizó híbridos de células somáticas de células XR-1 y fibroblastos humanos, Giaccia et al. (1989) mostró que la mutación XR-1 era una mutación recesiva; ^[38] y en seguimiento de este trabajo, Giaccia et al. (1990) llevaron a cabo más estudios examinando la mutación XR-1 (nuevamente usando híbridos de células somáticas formados entre XR-1 y fibroblastos humanos) y pudieron mapear el gen complementario humano en el cromosoma 5 usando análisis de segregación cromosómica. ^[39] Giaccia et al , asignaron tentativamente a este gen humano el nombre "XRCC4" (una abreviatura de "gen 4 del hámster chino que complementa los rayos X") y determinaron que (a) el gen XRCC4 recientemente nombrado restauró bioquímicamente el defecto del hámster a niveles normales de resistencia a la radiación de rayos gamma y bleomicina y (b) el gen XRCC4 restauró la habilidad para reparar los DSB del ADN. ^[39] Con base en estos hallazgos, Giaccia et al.propuso que XRCC4, como un solo gen, era responsable del fenotipo XR-1. ^[39]

Referencias

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2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000021615 - Ensembl , mayo de 2017
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enlaces externos

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• Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q13426 (proteína de reparación del ADN XRCC4) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .