La xilosiltransferasa 1 es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen XYLT1 . [4] [5]
La xilosiltransferasa (XT; EC 2.4.2.26) cataliza la transferencia de UDP-xilosa a residuos de serina dentro de las secuencias de reconocimiento XT de las proteínas diana. La adición de esta xilosa a la proteína central es necesaria para la biosíntesis de las cadenas de glicosaminoglicanos características de los proteoglicanos . [Suministrado por OMIM] [5]
Relevancia clínica
Síndrome de Baratela-Scott
En 2012 se identificó el síndrome de Baratela-Scott en humanos. [6] Una expansión repetida de GGC y la metilación del exón 1 de XYLT1 es una variante patogénica común en el síndrome de Baratela-Scott. [7]
Los pacientes con síndrome de Bartarlla-Scott presentan un desarrollo anormal del esqueleto , rasgos faciales característicos y retraso en el desarrollo cognitivo. Los problemas esqueléticos incluyen la rótula en la posición incorrecta , huesos cortos y largos con cambios leves en la parte estrecha , huesos cortos de la palma con pulgares cortos , cuellos cortos de los muslos , cavidades de las caderas poco profundas y malformaciones de la columna. Los rasgos faciales característicos incluyen una cara media aplanada con un puente nasal ancho , paladar hendido y uniceja . El síndrome también causa el inicio preescolar de un retraso en el desarrollo cognitivo, con un período de atención más corto. Parte del retraso cognitivo está enmascarado por una personalidad cálida y atractiva.
Extensión de axón
Las neuronas utilizan la presencia de moléculas de la matriz extracelular como pistas para promover o suprimir la extensión de los axones. Los proteoglicanos de condroitín sulfato suprimen la extensión de los axones sobre la cicatriz glial, una barrera que se desarrolla después de lesionar la médula espinal. Los proteoglicanos constan de un núcleo de proteína relativamente pequeño y grandes cadenas laterales de glicosaminoglicanos unidas. Para bloquear la formación misma de estas cadenas laterales, la xilosiltransferasa (XYLT1), que une la xilosa a una serina del núcleo de la proteína como iniciación para la extensión de la cadena de glicosaminoglicanos, fue dirigida por una clase de moléculas de ADN diseñadas. Estas moléculas se denominan enzimas de ADN que fueron diseñadas para escindir específicamente el ARNm de XYLT1 dentro de las células. Las células de mamíferos absorben fácilmente las enzimas de ADN, pero son más estables y requieren concentraciones mucho más bajas que el ARNip. La enzima de ADN XTYL1 en cocultivos de neuronas con células secretoras de neurocanos mostró un marcado aumento de la excrecencia de axones. Las ratas con lesiones definidas de la médula espinal, por ejemplo, la lesión por contusión clínicamente relevante, tratadas con la enzima de ADN XTYL1 administrada por bombas de microinfusión o lograron mejoras sistémicas en la tarea de escalera horizontal, mayor plasticidad axonal, crecimiento del tracto corticoespinal, sin efecto sobre la neuropática. dolor al usar pruebas de alodinia mecánica y térmica y sin efectos secundarios toxicológicos o patológicos en comparación con los animales de control. {{Oudega M, Chao OY, Avison DL, Bronson RT, Buchser WJ, Hurtado A, Grimpe B. (2012) Administración sistémica de un El ARNm de desoxirribozima a xilosiltransferasa-1 promueve la recuperación después de una lesión de la médula espinal Exp Neurol. Septiembre; 237 (1): 170-9. doi: 10.1016 / j.expneurol.2012.06.006. PMID: 22721770}}
Referencias
- ^ a b c ENSG00000285395 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000103489, ENSG00000285395 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Gotting C, Kuhn J, Zahn R, Brinkmann T, Kleesiek K (enero de 2001). "Clonación molecular y expresión de UDP-d-xilosa humana: proteína central de proteoglicano beta-d-xilosiltransferasa y su primera isoforma XT-II". J Mol Biol . 304 (4): 517-28. doi : 10.1006 / jmbi.2000.4261 . PMID 11099377 .
- ^ a b "Entrez Gene: XYLT1 xylosyltransferase I" .
- ^ Baratela, Wagner AR; Bober, Michael B .; Tiller, George E .; Okenfuss, Ericka; Ditro, Colleen; Duker, Angela; Cracovia, Deborah; Estable, Deborah L .; Sol-Iglesia, Katia; Mackenzie, William; Lachman, Ralph; Scott, Charles I. (agosto de 2012). "Un síndrome recientemente reconocido con rasgos faciales característicos, displasia esquelética y retraso en el desarrollo" . American Journal of Medical Genetics Parte A . 158A (8): 1815–1822. doi : 10.1002 / ajmg.a.35445 . PMC 4164294 . PMID 22711505 .
- ^ LaCroix, Amy J .; Estable, Deborah; Sahraoui, Rebecca; Adam, Margaret P .; Mehaffey, Michele; Kernan, Kelly; Myers, Candace T .; Fagerstrom, Carrie; Anadiotis, George; Akkari, Yassmine M .; Robbins, Katherine M .; Gripp, Karen W .; Baratela, Wagner AR; Bober, Michael B .; Duker, Angela L .; Doherty, Dan; Dempsey, Jennifer C .; Miller, Daniel G .; Kircher, Martin; Bamshad, Michael J .; Nickerson, Deborah A .; Mefford, Heather C .; Sol-Church, Katia (enero de 2019). "La expansión de repetición de GGC y la metilación del exón 1 de XYLT1 es una variante patogénica común en el síndrome de Baratela-Scott" . La Revista Estadounidense de Genética Humana . 104 (1): 35–44. doi : 10.1016 / j.ajhg.2018.11.005 . PMID 30554721 .
Otras lecturas
- Götting C, Sollberg S, Kuhn J y col. (1999). "Xilosiltransferasa sérica: un nuevo marcador bioquímico del proceso esclerótico en la esclerosis sistémica" . J. Invest. Dermatol . 112 (6): 919–24. doi : 10.1046 / j.1523-1747.1999.00590.x . PMID 10383739 .
- Kuhn J, Götting C, Schnölzer M y col. (2001). "Primer aislamiento de UDP-D-xilosa humana: proteína central de proteoglicano beta-D-xilosiltransferasa secretada de células de coriocarcinoma JAR cultivadas" . J. Biol. Chem . 276 (7): 4940–7. doi : 10.1074 / jbc.M005111200 . PMID 11087729 .
- Götting C, Kuhn J, Brinkmann T, Kleesiek K (2002). "Actividad de xilosiltransferasa en plasma seminal de hombres infértiles". Clin. Chim. Acta . 317 (1–2): 199–202. doi : 10.1016 / S0009-8981 (01) 00793-8 . PMID 11814476 .
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH y col. (2003). "Generación y análisis inicial de más de 15.000 secuencias de ADNc humano y de ratón de longitud completa" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899–903. doi : 10.1073 / pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
- Götting C, Müller S, Schöttler M, et al. (2004). "Análisis de los motivos DXD en xilosiltransferasa humana I necesarios para la actividad enzimática" . J. Biol. Chem . 279 (41): 42566–73. doi : 10.1074 / jbc.M401340200 . PMID 15294915 .
- Müller S, Schöttler M, Schön S, et al. (2005). "Xilosiltransferasa humana I: caracterización funcional y bioquímica de los residuos de cisteína necesarios para la actividad enzimática" . Biochem. J . 386 (Parte 2): 227–36. doi : 10.1042 / BJ20041206 . PMC 1134786 . PMID 15461586 .
- Götting C, Hendig D, Adam A y col. (2006). "Actividades elevadas de xilosiltransferasa I en pacientes con pseudoxantoma elástico (PXE) como marcador de biosíntesis de proteoglicanos estimulada". J. Mol. Med . 83 (12): 984–92. doi : 10.1007 / s00109-005-0693-x . PMID 16133423 . S2CID 9907867 .
- Schön S, Prante C, Müller S, et al. (2005). "Impacto de los polimorfismos en los genes que codifican la xilosiltransferasa I y un homólogo en pacientes diabéticos tipo 1 con y sin nefropatía" . Riñón Int . 68 (4): 1483–90. doi : 10.1111 / j.1523-1755.2005.00561.x . PMID 16164625 .
- Müller S, Disse J, Schöttler M, et al. (2006). "Xilosiltransferasa I humana y formas truncadas N-terminales: caracterización funcional de la enzima central" . Biochem. J . 394 (Parte 1): 163–71. doi : 10.1042 / BJ20051606 . PMC 1386014 . PMID 16225459 .
- Schön S, Prante C, Bahr C y col. (2006). "Clonación y expresión recombinante de xilosiltransferasa I de longitud completa activa (XT-I) y caracterización de la localización subcelular de XT-I y XT-II" . J. Biol. Chem . 281 (20): 14224–31. doi : 10.1074 / jbc.M510690200 . PMID 16569644 .
- Schön S, Schulz V, Prante C, et al. (2007). "Los polimorfismos en los genes de la xilosiltransferasa provocan una mayor actividad de XT-I en suero en pacientes con pseudoxantoma elástico (PXE) y están implicados en un curso de enfermedad grave" . J. Med. Genet . 43 (9): 745–9. doi : 10.1136 / jmg.2006.040972 . PMC 2593031 . PMID 16571645 .
- Prante C, Bieback K, Funke C, et al. (2006). "La formación de matriz extracelular durante la diferenciación condrogénica de las células madre mesenquimales se correlaciona con un aumento de los niveles de xilosiltransferasa I.". Células madre . 24 (10): 2252–61. doi : 10.1634 / células madre.2005-0508 . PMID 16778156 .
- Schön S, Prante C, Bahr C y col. (2007). "El polimorfismo del gen de la xilosiltransferasa I c.343G> T (p.A125S) es un factor de riesgo para la nefropatía diabética en la diabetes tipo 1" . Cuidado de la diabetes . 29 (10): 2295–9. doi : 10.2337 / dc06-0344 . PMID 17003309 .
- Cuellar K, Chuong H, Hubbell SM, Hinsdale ME (2007). "La biosíntesis de condroitina y heparán sulfato en células de ovario de hámster chino depende de la xilosiltransferasa II" . J. Biol. Chem . 282 (8): 5195–200. doi : 10.1074 / jbc.M611048200 . PMID 17189266 .
- Prante C, Milting H, Kassner A y col. (2007). "Transformación de la actividad de xilosiltransferasa I regulada por factor de crecimiento beta1 en fibroblastos cardíacos humanos y su impacto para la remodelación del miocardio" . J. Biol. Chem . 282 (36): 26441–9. doi : 10.1074 / jbc.M702299200 . PMID 17635914 .
- Grimpe B, Pressman Y, Lupa MD, Horn KP, Bunge MB, Silver J (2005). "El papel de los proteoglicanos en las interacciones de células / astrocitos de Schwann y en el fracaso de la regeneración en las interfaces PNS / CNS". Neurociencia molecular y celular . 28 (1): 18-29. doi : 10.1016 / j.mcn.2004.06.010 . PMID 15607938 . S2CID 38001196 .
- Hurtado A, Podini H, Oudega M, Grimpe B (2008). "Derribo del ARNm de xilosiltransferasa-1 mediado por desoxirribozimas promueve el crecimiento de axones en la médula espinal de ratas adultas" . Cerebro . 131 (10): 2596–605. doi : 10.1093 / cerebro / awn206 . PMID 18765417 .
- Koenig B, Pape D, Chao O, Bauer J, Grimpe B (2016). "El estudio a largo plazo de la administración de desoxirribozima al ARNm de XT-1 promueve la regeneración del tracto cortioespinal y mejora el resultado conductual después de una lesión de la médula espinal". Neurología experimental . 276 : 51–58. doi : 10.1016 / j.expneurol.2015.09.015 . PMID 26428904 . S2CID 10575072 .
- Oudega M, Chao OY, Avison DL, Bronson RT, Buchser WJ, Hurtado A, Grimpe B (2012). "La administración sistémica de una desoxirribozima al ARNm de xilosiltransferasa-1 promueve la recuperación después de una lesión por contusión de la médula espinal". Neurología experimental . 237 (1): 170-179. doi : 10.1016 / j.expneurol.2012.06.006 . PMID 22721770 . S2CID 34942901 .