La xantina oxidasa ( XO , a veces ' XAO ' ) es una forma de xantina oxidorreductasa, un tipo de enzima que genera especies reactivas de oxígeno . [2] Estas enzimas catalizan la oxidación de hipoxantina a xantina y pueden catalizar aún más la oxidación de xantina a ácido úrico . Estas enzimas juegan un papel importante en el catabolismo de las purinas en algunas especies, incluidos los humanos. [3]
xantina oxidasa / deshidrogenasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.17.3.2 | |||||||
No CAS. | 9002-17-9 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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xantina oxidasa / deshidrogenasa | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | XDH | |||||
Gen NCBI | 7498 | |||||
HGNC | 12805 | |||||
OMIM | 607633 | |||||
PDB | 1FIQ | |||||
RefSeq | NM_000379 | |||||
UniProt | P47989 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 1.17.3.2 | |||||
Lugar | Chr. 2 p23.1 | |||||
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La xantina oxidasa se define como una actividad enzimática (EC 1.17.3.2). [4] La misma proteína, que en humanos tiene el gen XDH aprobado por HGNC , también puede tener actividad xantina deshidrogenasa (EC 1.17.1.4). [5] La mayor parte de la proteína en el hígado existe en una forma con actividad xantina deshidrogenasa, pero puede convertirse en xantina oxidasa por oxidación de sulfhidrilo reversible o por modificación proteolítica irreversible. [6] [7]
Reacción
Las siguientes reacciones químicas son catalizadas por la xantina oxidasa:
- hipoxantina + H 2 O + O 2 xantina + H 2 O 2
- xantina + H 2 O + O 2 ácido úrico + H 2 O 2
- La xantina oxidasa también puede actuar sobre otras purinas, pterinas y aldehídos. Por ejemplo, convierte de manera eficiente la 1-metilxantina (un metabolito de la cafeína ) en ácido 1-metilúrico, pero tiene poca actividad sobre la 3-metilxantina. [8]
- En algunas circunstancias puede producir ion superóxido RH + H 2 O + 2 O 2 ROH + 2 O 2 - + 2 H + . [5]
hipoxantina (un átomo de oxígeno)
xantina (dos oxígenos)
ácido úrico (tres oxígenos)
Otras reacciones
Debido a que XO es una enzima productora de superóxido, con baja especificidad general, [9] se puede combinar con otros compuestos y enzimas y crear oxidantes reactivos, así como oxidar otros sustratos.
Originalmente se pensó que la xantina oxidasa bovina (de la leche) tenía un sitio de unión para reducir el citocromo c , pero se ha encontrado que el mecanismo para reducir esta proteína es a través del subproducto aniónico superóxido de XO, con inhibición competitiva por la anhidrasa carbónica . [10]
Otra reacción catalizada por la xantina oxidasa es la descomposición de S-nitrosotioles (RSNO), una especie de nitrógeno reactivo, a óxido nítrico (NO), que reacciona con un anión superóxido para formar peroxinitrito en condiciones aeróbicas. [11]
También se ha encontrado que XO produce el anión radical carbonato oxidante fuerte de un electrón a partir de la oxidación con acetaldehído en presencia de catalasa y bicarbonato. Se sugirió que el radical carbonato probablemente se produjo en uno de los centros redox de la enzima con un intermedio peroximonocarbonato. [9]
Aquí hay un diagrama que destaca las vías catalizadas por la xantina oxidasa.
Se sugiere que la xantina oxidorreductasa, junto con otras enzimas, participa en la conversión de nitrato en nitrito en tejidos de mamíferos. [12]
Estructura proteica
La proteína es grande, tiene un peso molecular de 270 kDa y tiene 2 moléculas de flavina (unidas como FAD), 2 átomos de molibdeno y 8 átomos de hierro unidos por unidad enzimática. Los átomos de molibdeno están contenidos como cofactores de molibdopterina y son los sitios activos de la enzima. Los átomos de hierro son parte de los grupos de hierro-azufre de ferredoxina [2Fe-2S] y participan en reacciones de transferencia de electrones.
Mecanismo catalítico
El sitio activo de XO está compuesto por una unidad de molibdopterina con el átomo de molibdeno también coordinado por oxígeno terminal ( oxo ), átomos de azufre y un hidróxido terminal . En la reacción con la xantina para formar ácido úrico, se transfiere un átomo de oxígeno del molibdeno a la xantina, por lo que se supone que están involucrados varios intermedios. [3] La reforma del centro de molibdeno activo se produce mediante la adición de agua. Al igual que otras oxidorreductasas que contienen molibdeno conocidas, el átomo de oxígeno introducido en el sustrato por XO se origina a partir del agua y no del dioxígeno (O 2 ).
Significación clínica
La xantina oxidasa es una enzima productora de superóxido que se encuentra normalmente en el suero y los pulmones, y su actividad aumenta durante la infección por influenza A. [13]
Durante un daño hepático severo, la xantina oxidasa se libera en la sangre, por lo que un análisis de sangre para XO es una forma de determinar si ha ocurrido daño hepático . [14]
Debido a que la xantina oxidasa es una vía metabólica para la formación de ácido úrico , el inhibidor de la xantina oxidasa alopurinol se usa en el tratamiento de la gota . Dado que la xantina oxidasa participa en el metabolismo de la 6-mercaptopurina , se debe tener precaución antes de administrar alopurinol y 6-mercaptopurina, o su profármaco azatioprina , en conjunto.
La xantinuria es un trastorno genético poco común en el que la falta de xantina oxidasa conduce a una alta concentración de xantina en la sangre y puede causar problemas de salud como insuficiencia renal . No existe un tratamiento específico, los médicos recomiendan a los pacientes que eviten los alimentos con alto contenido de purina y que mantengan una ingesta elevada de líquidos. La xantinuria de tipo I se ha atribuido directamente a mutaciones del gen XDH que media la actividad de la xantina oxidasa. La xantinuria de tipo II puede resultar de una falla del mecanismo que inserta azufre en los sitios activos de la xantina oxidasa y la aldehído oxidasa , una enzima relacionada con algunas actividades superpuestas (como la conversión de alopurinol en oxipurinol ). [15]
Se ha propuesto la inhibición de la xantina oxidasa como un mecanismo para mejorar la salud cardiovascular. [16] Un estudio encontró que los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica ( EPOC ) tenían una disminución del estrés oxidativo, incluida la oxidación del glutatión y la peroxidación de lípidos, cuando se inhibía la xantina oxidasa con alopurinol. [17] El estrés oxidativo puede ser causado por radicales libres de hidroxilo y peróxido de hidrógeno, ambos subproductos de la actividad XO. [18]
El aumento de la concentración de ácido úrico en suero se ha investigado como indicador de factores de salud cardiovascular y se ha utilizado para predecir fuertemente la mortalidad, el trasplante de corazón y más en pacientes. [16] Pero no está claro si esto podría ser una asociación directa o casual o un vínculo entre la concentración sérica de ácido úrico (y por proxy, la actividad de la xantina oxidasa) y la salud cardiovascular. [19] Los estados de alto recambio celular e ingestión de alcohol son algunos de los casos más destacados de concentraciones elevadas de ácido úrico en suero. [18]
Se ha descubierto que las especies de nitrógeno reactivo, como el peroxinitrito que puede formar la xantina oxidasa, reaccionan con el ADN, las proteínas y las células, causando daño celular o incluso toxicidad. Se ha descubierto que la señalización de nitrógeno reactivo, junto con especies reactivas de oxígeno, es una parte central de la función miocárdica y vascular, lo que explica por qué se está investigando la xantina oxidasa en busca de vínculos con la salud cardiovascular. [20]
Tanto la xantina oxidasa como la xantina oxidorreductasa también están presentes en el epitelio y endotelio corneal y pueden estar involucradas en la lesión oxidativa del ojo. [21]
Inhibidores
Los inhibidores de XO incluyen alopurinol , [22] oxipurinol , [23] y ácido fítico . [24] También se ha descubierto que es inhibido por flavonoides , [25] incluidos los que se encuentran en las hojas de Bougainvillea spectabilis Willd ( Nyctaginaceae ) (con un IC50 de 7,23 μM), que se utilizan normalmente en la medicina popular . [26]
Ver también
- Xantina deshidrogenasa
- Molibdato de sodio
Referencias
- ^ PDB : 1FIQ ; Enroth C, Eger BT, Okamoto K, Nishino T, Nishino T, Pai EF (septiembre de 2000). "Estructuras cristalinas de la xantina deshidrogenasa de leche bovina y xantina oxidasa: mecanismo de conversión basado en la estructura" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (20): 10723–8. doi : 10.1073 / pnas.97.20.10723 . PMC 27090 . PMID 11005854 .
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enlaces externos
- Xantina + oxidasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .