Ying-Hui Fu ( chino :傅 嫈 惠) es un biólogo y genetista humano taiwanés-estadounidense que ha hecho importantes contribuciones a la comprensión de la genética de muchos trastornos neurológicos. Sus principales descubrimientos incluyen la descripción de los fenotipos del sueño mendeliano, la identificación de genes y mutaciones causantes de los trastornos del ritmo circadiano y la caracterización de las formas genéticas de los trastornos degenerativos desmielinizantes . Fu es actualmente profesor de neurología en la Universidad de California en San Francisco . Fue elegida miembro de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU. En 2018. [1]
Ying-Hui Fu | |
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傅 嫈 惠 | |
Nació | Taiwán |
Esposos) | Louis Ptáček |
Carrera científica | |
Campos | Neurociencia , Genética , Neurociencia del sueño |
Instituciones | UCSF |
Sitio web | http://www.neugenes.org/outreach.htm |
Antecedentes y educación
Carrera temprana
En 1980, Fu recibió una licenciatura en ciencias alimentarias de la Universidad Nacional Chung-Hsing en Taiwán. En sus estudios de ciencias de los alimentos, conoció la bioquímica y la microbiología, lo que la llevó a estudiar la manipulación del ADN. Luego recibió su Ph.D. en bioquímica y biología molecular de la Universidad Estatal de Ohio en 1986. Continuó trabajando en OSU durante tres años más en un puesto postdoctoral estudiando la regulación de genes en hongos. Durante su tiempo en OSU, clonó numerosos genes importantes para el metabolismo del nitrógeno y el azufre en Neurospora . Uno de estos genes, cys-3, codifica una proteína de cremallera de leucina. Se planteó la hipótesis de que las cremalleras de leucina eran elementos de unión al ADN. La primera prueba de esto en los organismos vivos fue una mutación en la cremallera de leucina cys-3, que provocó un defecto en el metabolismo del azufre. Después de estudiar la mutación, Fu demostró que la cys-3 mutada no podía unirse al ADN. [2]
En 1989, Fu se trasladó a la Facultad de Medicina de Baylor como becario postdoctoral para estudiar genética humana. [3] Mientras estuvo allí, formó parte del equipo que identificó el gen del síndrome del X frágil. El gen contiene una repetición polimórfica de trinucleótidos CGG en su secuencia de ADN; la repetición varió de 6 a 54 en individuos con cromosomas X normales. La transición de estable a inestable se produjo entre 46 y 52 repeticiones. La inestabilidad aumenta la probabilidad de retraso mental X frágil. [4] Las repeticiones tienden a expandirse en la transmisión a través de la meiosis. El tamaño de la repetición se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. [5] Fu clonó uno de los genes responsables de una forma de distrofia muscular llamada distrofia miotónica , y mostró que una repetición de trinucleótidos expandida en este gen también era inestable y causaba la enfermedad. Juntos, estos descubrimientos caracterizaron la base molecular de la "anticipación" genética, el fenómeno de empeoramiento de la gravedad en las generaciones posteriores, debido a repeticiones de trinucleótidos expandidas e inestables. [6]
Industria biomédica
Después de su puesto de posdoctorado, Fu trabajó en la industria biotecnológica durante cuatro años antes de regresar a la academia. Trabajó primero durante dos años, de enero de 1993 a 1995, en Millennium Pharmaceutical Corporation , una empresa biofarmacéutica centrada en la oncología y la inflamación (más tarde adquirida por Takeda Pharmaceutical Company ). Después de dejar Millennium Pharmaceutical, de 1995 a agosto de 1997, Fu trabajó para Darwin Molecular Corporation durante dos años y participó en la búsqueda de las mutaciones responsables del envejecimiento prematuro (síndrome de Werner) y la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana (presinilina 2). [2]
Carrera reciente
En 1997, Fu regresó a la academia y ocupó el puesto de profesor asociado de investigación en la Universidad de Utah . Luego, Fu fue reclutada para la Universidad de California, San Francisco en 2002, donde es co-investigadora principal (IP) con su colaborador, Louis Ptacek. [3] Los proyectos actuales del laboratorio incluyen: localizar genes humanos del sueño, descubrir los mecanismos moleculares de la regulación del sueño humano y los ritmos circadianos humanos, investigar modelos de ratón con enfermedad desmielinizante y clasificar miARN que contribuyen a la mielina saludable.
Intereses de investigación
Comportamientos humanos del sueño
Ritmos circadianos y metabolismo
Fu tenía su formación en biología molecular y genética humana, pero se interesó por los ritmos circadianos en 1996 cuando una mujer llegó a una clínica del sueño en la Universidad de Utah y se quejó de que tenía que irse a la cama muy temprano y que se despertaba muy temprano. . Esta mujer y su familia se convertirían en el tema de estudio de Fu y su colaborador Louis Ptacek para el síndrome familiar de fase avanzada del sueño (FASPS). Clonaron el gen / mutación causante y estudiaron las consecuencias bioquímicas in vitro de la mutación, culminando en un artículo de 2001 [7] Una mutación del sitio de fosforilación h Per2 en el síndrome familiar de fase avanzada del sueño, informando la primera mutación del gen circadiano en humanos. [8]
Síndrome familiar de la fase avanzada del sueño
En 2001, Fu y los laboratorios de su colaborador publicaron un artículo que explicaba un fenotipo de los que se levantan extremadamente temprano en los seres humanos llamado Síndrome de la fase avanzada del sueño familiar (FASPS). [9] Los seres humanos con esta enfermedad autosómica dominante generalmente se acuestan alrededor de las 7:00 p.m. y se despiertan a las 3:00 a.m. El laboratorio estudió los genomas de personas con este rasgo y encontró una mutación puntual en el gen PER2 que probablemente causa el comportamiento fenotipo.
Fenotipo de sueño corto
En 2009, el grupo de Fu publicó un artículo que explicaba los mecanismos de un fenotipo de sueño corto en humanos. [10] En una familia, los portadores del fenotipo autosómico dominante duermen 6.25 horas en comparación con los miembros de la familia que no lo portan, que duermen más de 8 horas por noche. Fu rastreó el fenotipo hasta una mutación puntual en un gen llamado DEC2 que está asociado con el fenotipo de sueño corto en humanos. El DEC2 mutante tiene una prolina -a-- arginina interruptor en la posición de aminoácido 384, lo que provoca el fenotipo sueño corto. Los ratones transgénicos y las moscas con el mutante DEC2 mostraron fenotipos similares. Actualmente no se sabe con qué otras moléculas interactúa DEC2 para producir el fenotipo de sueño corto.
Neurodegeneración
Expansiones de repetición de trinucleótidos y enfermedades neurológicas
Cuando Fu hizo su trabajo postdoctoral en Baylor College, fue parte del equipo que estaba clonando posicionalmente el gen del síndrome del X frágil. Allí, estudió las expansiones de la secuencia de repetición de trinucleótidos, las mutaciones responsables del síndrome del X frágil y su correlación con la gravedad de la enfermedad y la edad de inicio. Este trabajo condujo al descubrimiento de un mecanismo molecular subyacente para la anticipación genética. Tras este trabajo, clonó el gen responsable de la distrofia miotónica basándose en la hipótesis de que la anticipación genética en la distrofia miotónica también es causada por la expansión de la repetición de trinucleótidos en el ADN del paciente. Ahora se sabe que este mecanismo mutacional causa no solo el síndrome de X frágil y la distrofia miotónica, sino también la enfermedad de Huntington y muchas de las ataxias espinocerebelosas. Por tanto, es un mecanismo mutacional común en enfermedades neurológicas hereditarias. [11]
Leucodistrofia autosómica dominante (ADLD)
En 2006, el laboratorio de Fu publicó un artículo que caracterizaba una mutación que condujo a ADLD en humanos. La leucodistrofia autosómica dominante de inicio en el adulto (ADLD) es un trastorno neurológico que se asocia con una pérdida generalizada de mielina en el sistema nervioso central. El laboratorio de Fu rastreó el fenotipo hasta los individuos con una copia adicional de la proteína laminar nuclear lamin B1, lo que convierte a la ADLD en una de las enfermedades denominadas "laminopatías". [12]
Premios
- Premio a la ciencia del sueño de la Academia Estadounidense de Neurología (2006)
- Invitado distinguido del Coloquio de la Fundación Bauer, Brandeis University, Boston, MA (2006)
- Invitado distinguido, Simposio Bollum, Universidad de Minnesota, Minneapolis, MN (2008)
- Profesor invitado distinguido, Universidad de Tamkang, Taiwán (2009)
- Conferencia de Investigación de la Facultad en Investigación Básica, UCSF (2012)
- Conferencia presidencial, Universidad de Vermont (2012)
- Miembro electo, Academia Nacional de Ciencias (2018)
- Miembro electo, Academia Nacional de Medicina , 2018 [13]
Publicaciones Seleccionadas
- Toh, KL; Jones, CR; Oye; Eide, EJ; Hinz, WA; Virshup, DM; Ptáček, LJ; Fu, YH (2001). "Una mutación del sitio de fosforilación de h Per2 en el síndrome familiar de fase avanzada del sueño" . Ciencia . 291 (5506): 1040–3. Código Bibliográfico : 2001Sci ... 291.1040T . doi : 10.1126 / science.1057499 . PMID 11232563 . S2CID 1848310 .
- Xu, Y; Padiath, QS; Shapiro, RE; Jones, CR; Wu, SC; Saigoh, N; Saigoh, K; Ptáček, LJ; Fu, YH (2005). "Consecuencias funcionales de una mutación CKIδ que causa el síndrome familiar de fase avanzada del sueño" . Naturaleza . 434 (7033): 640–4. Código Bib : 2005Natur.434..640X . doi : 10.1038 / nature03453 . PMID 15800623 . S2CID 4416575 .
- Padiath, QS; Saigoh, K; Schiffman, R; Asahara, H; Koeppen, A; Hogan, K; Ptáček, LJ; Fu, YH (2006). "Las duplicaciones de Lamin B1 causan leucodistrofia autosómica dominante" . Nat Genet . 38 (10): 1114–23. doi : 10.1038 / ng1872 . PMID 16951681 . S2CID 25336497 .
- Oye; Jones, CR; Fujiki, N; Xu, Y; Guo, B; Titular, J; Nishino, S; Fu, YH (2009). "El supresor transcripcional DEC2 es un regulador de la homeostasis del sueño humano" . Ciencia . 325 (5942): 866–70. doi : 10.1126 / science.1174443 . PMC 2884988 . PMID 19679812 .
- Fu, YH; Marzluf, GA (1990). "cys-3, el gen regulador de azufre de acción positiva de Neurospora crassa , codifica una proteína de unión al ADN de secuencia específica" . J Biol Chem . 265 (20): 11942-11947. doi : 10.1016 / S0021-9258 (19) 38491-1 . PMID 2142156 .
- Fu, YH; Kuhl, DP; Pizzuti; et al. (1991). "La variación de la repetición CGG en el sitio X frágil resulta en inestabilidad genética: resolución de la paradoja de Sherman" . Celular . 67 (6): 1047–1058. doi : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90283-5 . PMID 1760838 . S2CID 21970859 .
- Fu, YH; Pizzuti, A .; Fenwick, RG; Jr; et al. (1992). "Un triplete inestable se repite en un gen relacionado con la distrofia muscular miotónica" . Ciencia . 255 (5049): 1256-1258. Código Bibliográfico : 1992Sci ... 255.1256F . doi : 10.1126 / science.1546326 . PMID 1546326 .
- Yu, CE; Oshima, J .; Fu, YH; et al. (1996). "Clonación posicional del gen del síndrome de Werner". Ciencia . 272 (5259): 258–262. Código Bibliográfico : 1996Sci ... 272..258Y . doi : 10.1126 / science.272.5259.258 . PMID 8602509 . S2CID 18172607 .
- Exacción; Lahad, E; Wasco, W; Poorkaj, P; Romano, DM; Oshima, J; Pettingell, WH; Yu, C; Jondro, PD; Schmidt, SD; Wang, K; Crowley, AC; Fu, YH; Guenette, SY; Galas, D; Nemens, E; Wejsman, EM; Bird, TD; Schellenberg, GD; Tanzi, RE (1995). "Gen candidato para el locus de la enfermedad de Alzheimer familiar del cromosoma 1". Ciencia . 269 (5226): 973–977. Código Bibliográfico : 1995Sci ... 269..973L . doi : 10.1126 / science.7638622 . PMID 7638622 . S2CID 27296868 .
- Xu, Y; Toh, KL; Jones, CR; Shin, JY; Fu, YH; Ptáček, LJ (2007). "El modelado de una mutación circadiana humana proporciona información sobre la regulación del reloj por PER2" . Celular . 128 (1): 59–70. doi : 10.1016 / j.cell.2006.11.043 . PMC 1828903 . PMID 17218255 .
- Kaasik, K; Kivimae, S; Allen, JJ; Chalkley, RJ; Huang, Y; Baer, K; Kissel, H; Burlingame, AL; Shokat, KM; Ptáček, LJ; Fu, YH (febrero de 2013). "Coordenadas de O-GlcNAcylation del sensor de glucosa con fosforilación para regular el reloj circadiano" . Cell Metab . 17 (2): 291-302. doi : 10.1016 / j.cmet.2012.12.017 . PMC 3597447 . PMID 23395175 .
- Brennan, KC; Bates, EA; Shapiro, RE; Zyuzin, J; Reliquias, WC; Huang, Y; Lee, HY; Jones, CR; Fu, YH; Charles, AC; Ptacek, LJ (2013). "Mutaciones de caseína quinasa iδ en migraña familiar y fase avanzada del sueño" . Mag . Transicional de Ciencias 183 (5): 183ra56, 1-11. doi : 10.1126 / scitranslmed.3005784 . PMC 4220792 . PMID 23636092 .
- Oye; Jones, CR; Fujiki, N; Xu, Y; Guo, B; Titular, J; Nishino, S; Fu, YH (2009). "El supresor transcripcional DEC2 es un regulador de la homeostasis del sueño humano" . Ciencia . 325 (5942): 866–70. doi : 10.1126 / science.1174443 . PMC 2884988 . PMID 19679812 .
- Kaasik, K; Kivimae, S; Allen, JJ; Chalkley, RJ; Huang, Y; Baer, K; Kissel, H; Burlingame, AL; Shokat, KM; Ptáček, LJ; Fu, YH (2013). "El sensor de glucosa O-GlcNAcylation coordina con la fosforilación para regular el reloj circadiano" . Cell Metab . 17 (2): 291-302. doi : 10.1016 / j.cmet.2012.12.017 . PMC 3597447 . PMID 23395175 .
Ver también
- Neurociencia del sueño
Referencias
- ^ Bai, Nina (2 de mayo de 2018). "2 profesores de UCSF elegidos para la Academia Nacional de Ciencias para 2018" . UC San Francisco . Consultado el 14 de octubre de 2018 .
- ^ a b "Ciencia del sueño - biografía" . Ciencia del sueño .
- ^ a b "Neurogenética: Ying-Hui Fu" . www.neugenes.org . Consultado el 9 de abril de 2015 .
- ^ Schepens, Bert; Tinton, Sandrine A .; Bruynooghe, Yanik; Beyaert, Rudi; Cornelis, Sigrid (1 de enero de 2005). "La proteína de unión al tracto de polipirimidina estimula la traducción mediada por HIF-1α IRES durante la hipoxia" . Investigación de ácidos nucleicos . 33 (21): 6884–6894. doi : 10.1093 / nar / gki1000 . ISSN 0305-1048 . PMC 1310900 . PMID 16396835 .
- ^ HOLLMAN, A (27 de abril de 2017). "El Dr. Carey Coombs y su infarto cardíaco inexistente" . Corazón . 83 (5): 582 h – 582. doi : 10.1136 / corazón.83.5.582h . ISSN 1355-6037 . PMC 1760838 . PMID 10836841 .
- ^ Plassart, E .; Fontaine, B. (1994). "Genes con triplete se repite: una nueva clase de mutaciones que causan enfermedades neurológicas". Biomedicina y Farmacoterapia . 48 (5-6): 191-197. doi : 10.1016 / 0753-3322 (94) 90133-3 . ISSN 0753-3322 . PMID 7999979 .
- ^ Toh, KL; Jones, CR; Oye; et al. (Febrero de 2001). "Una mutación del sitio de fosforilación de hPer2 en el síndrome familiar de fase avanzada del sueño". Ciencia . 291 (5506): 1040–3. Código Bibliográfico : 2001Sci ... 291.1040T . doi : 10.1126 / science.1057499 . PMID 11232563 . S2CID 1848310 .
- ^ Reddy, Sumathi (9 de junio de 2014). "Los científicos buscan los mejores durmientes" . Wall Street Journal . ISSN 0099-9660 . Consultado el 21 de abril de 2015 .
- ^ Toh, KL (2001). "Una mutación del sitio de fosforilación de hPer2 en el síndrome familiar de fase avanzada del sueño". Ciencia . 291 (5506): 1040–3. Código Bibliográfico : 2001Sci ... 291.1040T . CiteSeerX 10.1.1.722.460 . doi : 10.1126 / science.1057499 . PMID 11232563 . S2CID 1848310 .
- ^ Él, Y (2009). "El supresor transcripcional DEC2 es un regulador de la homeostasis del sueño humano" . Ciencia . 325 (5942): 866–870. doi : 10.1126 / science.1174443 . PMC 2884988 . PMID 19679812 .
- ^ Macdonald, M (26 de marzo de 1993). "Un gen novedoso que contiene una repetición de trinucleótidos que se expande e inestable en los cromosomas de la enfermedad de Huntington. El Grupo de Investigación Colaborativa de la Enfermedad de Huntington" (PDF) . Celular . 72 (6): 971–983. doi : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90585-e . hdl : 2027.42 / 30901 . ISSN 0092-8674 . PMID 8458085 . S2CID 802885 .
- ^ Padiath, Quasar Saleem; Fu, Ying-Hui (2010). Leucodistrofia autosómica dominante causada por duplicaciones de lamin B1 un estudio de caso clínico y molecular de función nuclear alterada y enfermedad . Métodos en biología celular . 98 . págs. 337–357. doi : 10.1016 / S0091-679X (10) 98014-X . ISBN 9780123810090. ISSN 0091-679X . PMID 20816241 .
- ^ "Academia Nacional de Medicina elige a 85 nuevos miembros" . Academia Nacional de Medicina . 15 de octubre de 2018 . Consultado el 2 de mayo de 2019 .
enlaces externos
- Perfil oficial de la Universidad de California
- Perfil de laboratorio oficial en colaboración con el laboratorio de Louis Ptacek en UCSF
- Sitio web personal de Fu