El síndrome de X frágil ( FXS ) es un trastorno genético caracterizado por una discapacidad intelectual de leve a moderada . [1] El coeficiente intelectual promedio en los hombres es menor de 55, mientras que alrededor de dos tercios de las mujeres afectadas tienen discapacidades intelectuales. [3] [4] Las características físicas pueden incluir una cara larga y estrecha, orejas grandes, dedos flexibles y testículos grandes . [1] Aproximadamente un tercio de los afectados tienen características de autismo , como problemas con las interacciones sociales y retraso en el habla. [1] La hiperactividad es común y las convulsiones ocurren en aproximadamente el 10%. [1]Los hombres suelen verse más afectados que las mujeres. [1]
Síndrome X frágil | |
---|---|
Otros nombres | Síndrome de Martin-Bell, [1] síndrome de Escalante |
Niño con orejas protuberantes características del síndrome de X frágil | |
Especialidad | Genética médica , pediatría , psiquiatría |
Síntomas | Discapacidad intelectual , rostro alargado y estrecho, orejas grandes, dedos flexibles, testículos grandes [1] |
Complicaciones | Características del autismo , convulsiones [1] |
Inicio habitual | Se nota a los 2 años [1] |
Duración | De por vida [2] |
Causas | Genético ( recesivo ligado al cromosoma X ) [1] |
Método de diagnóstico | Pruebas genéticas [2] |
Tratamiento | Atención de apoyo , intervenciones tempranas [2] |
Frecuencia | 1 de cada 4.000 (hombres), 1 de cada 8.000 (mujeres) [1] |
Este trastorno y hallazgo del síndrome de X frágil tiene una herencia recesiva ligada al cromosoma X. [1] Por lo general es causada por una expansión de la CGG repetición de triplete dentro del FMR1 (X frágil retraso mental 1) gen en el cromosoma X . [1] Esto da como resultado el silenciamiento ( metilación ) de esta parte del gen y una deficiencia de la proteína resultante (FMRP), que es necesaria para el desarrollo normal de las conexiones entre las neuronas . [1] El diagnóstico requiere pruebas genéticas para determinar la cantidad de repeticiones CGG en el gen FMR1 . [5] Normalmente, hay entre 5 y 40 repeticiones; El síndrome de X frágil ocurre con más de 200. [1] Se dice que una premutación está presente cuando el gen tiene entre 40 y 200 repeticiones; las mujeres con premutación tienen un mayor riesgo de tener un hijo afectado. [1] Las pruebas para portadores de premutación pueden permitir el asesoramiento genético . [5]
No existe cura. [2] Se recomienda la intervención temprana, ya que brinda la mayor oportunidad para desarrollar una gama completa de habilidades. [6] Estas intervenciones pueden incluir educación especial , terapia del habla , fisioterapia o terapia conductual . [2] [7] Se pueden usar medicamentos para tratar las convulsiones asociadas , los problemas del estado de ánimo, el comportamiento agresivo o el TDAH . [8] Se estima que el síndrome del cromosoma X frágil ocurre en 1.4 de cada 10,000 hombres y 0.9 de cada 10,000 mujeres. [9]
Signos y síntomas
La mayoría de los niños pequeños no muestran signos físicos de FXS. [10] No es hasta la pubertad que comienzan a desarrollarse las características físicas del FXS. [10] Aparte de la discapacidad intelectual, las características prominentes del síndrome pueden incluir una cara alargada, orejas grandes o protuberantes , pies planos, testículos más grandes ( macroorquidia ) y tono muscular bajo . [11] [12] La otitis media recurrente (infección del oído medio) y la sinusitis son comunes durante la primera infancia. El habla puede resultar confusa o nerviosa. Las características de comportamiento pueden incluir movimientos estereotipados (p. Ej., Batir de manos) y desarrollo social atípico, en particular timidez, contacto visual limitado, problemas de memoria y dificultad para codificar la cara. Algunas personas con síndrome de X frágil también cumplen con los criterios de diagnóstico del autismo .
Los machos con una mutación completa muestran una penetrancia prácticamente completa y, por lo tanto, casi siempre mostrarán síntomas de FXS, mientras que las mujeres con una mutación completa generalmente muestran una penetrancia de aproximadamente el 50% como resultado de tener un segundo cromosoma X normal. [13] Las mujeres con FXS pueden tener síntomas que van de leves a graves, aunque generalmente se ven menos afectadas que los hombres.
Fenotipo físico
- Orejas grandes y protuberantes (ambas)
- Cara larga ( exceso vertical maxilar )
- Paladar de arco alto (relacionado con lo anterior)
- Articulaciones de los dedos hiperextensibles
- Pulgares hiperextensibles ('de doble articulación')
- Pie plano
- Piel suave [ vaga ]
- Macroorquidismo pospubescente (testículos grandes en hombres después de la pubertad) [14]
- Hipotonía (tono muscular bajo) [15]
Desarrollo intelectual
Los individuos con FXS pueden presentarse en cualquier parte de un continuo, desde discapacidades de aprendizaje en el contexto de un cociente intelectual (CI) normal hasta una discapacidad intelectual grave , con un CI promedio de 40 en hombres que tienen silenciamiento completo del gen FMR1 . [12] Las mujeres, que tienden a verse menos afectadas, generalmente tienen un coeficiente intelectual que es normal o está al borde de las dificultades de aprendizaje. Las principales dificultades en las personas con FXS son la memoria de trabajo y a corto plazo, la función ejecutiva , la memoria visual, las relaciones visoespaciales y las matemáticas, y las habilidades verbales relativamente no se ven afectadas. [12] [16]
Los datos sobre el desarrollo intelectual en FXS son limitados. Sin embargo, existe alguna evidencia de que el coeficiente intelectual estandarizado disminuye con el tiempo en la mayoría de los casos, aparentemente como resultado de un desarrollo intelectual más lento. Un estudio longitudinal que analizó pares de hermanos en los que un niño se vio afectado y el otro no encontró que los niños afectados tuvieran una tasa de aprendizaje intelectual que fuera un 55% más lenta que los niños no afectados. [dieciséis]
Las personas con FXS a menudo demostraron problemas de lenguaje y comunicación. [17] Esto puede estar relacionado con la función muscular de la boca y los déficits del lóbulo frontal. [17]
Autismo
El síndrome del cromosoma X frágil coexiste con el autismo en muchos casos y se sospecha que es una causa genética del autismo en estos casos. [11] [18] Este hallazgo ha dado como resultado que la detección de la mutación FMR1 se considere obligatoria en los niños diagnosticados con autismo. [11] De las personas con síndrome de X frágil, se ha estimado que la prevalencia del trastorno del espectro autista concurrente (TEA) está entre el 15 y el 60%, con la variación debido a las diferencias en los métodos de diagnóstico y la alta frecuencia de características autistas en las personas con El síndrome X no cumple con los criterios del DSM para un TEA. [18]
Aunque las personas con FXS tienen dificultades para entablar amistades, las personas con FXS y TEA también suelen tener dificultades para conversar recíprocamente con sus compañeros. Los comportamientos de aislamiento social, incluida la evitación y la indiferencia, parecen ser los mejores predictores de TEA en el SXF, y la evitación parece estar más correlacionada con la ansiedad social, mientras que la indiferencia se correlaciona más fuertemente con el TEA. [18] Cuando tanto el autismo como el FXS están presentes, se observa un mayor déficit de lenguaje y un coeficiente intelectual más bajo en comparación con los niños con solo FXS. [19]
También se ha demostrado que los modelos genéticos de ratón de FXS tienen comportamientos autistas. [20] [21] [22] [23] [24]
Interacción social
El FXS se caracteriza por ansiedad social , que incluye un contacto visual deficiente, aversión a la mirada, tiempo prolongado para comenzar la interacción social y desafíos para formar relaciones con los compañeros. [25] La ansiedad social es una de las características más comunes asociadas con FXS, con hasta el 75% de los hombres en una serie caracterizados por tener timidez excesiva y el 50% por tener ataques de pánico. [18] La ansiedad social en las personas con FXS está relacionada con los desafíos con la codificación de rostros, la capacidad de reconocer un rostro que se ha visto antes. [26]
Parece que las personas con FXS están interesadas en la interacción social y muestran una mayor empatía que los grupos con otras causas de discapacidad intelectual, pero muestran ansiedad y retraimiento cuando se les coloca en situaciones desconocidas con personas desconocidas. [18] [25] Esto puede variar desde un aislamiento social leve, que se asocia predominantemente con la timidez, hasta un aislamiento social severo, que puede estar asociado con un trastorno del espectro autista coexistente. [18]
Las mujeres con FXS con frecuencia muestran timidez, ansiedad social y evitación o retraimiento social. [12] Además, se ha encontrado que la premutación en las mujeres está asociada con la ansiedad social.
Los individuos con FXS muestran una activación disminuida en las regiones prefrontales del cerebro.
Salud mental
El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) se encuentra en la mayoría de los hombres con FXS y en el 30% de las mujeres, lo que lo convierte en el diagnóstico psiquiátrico más común en las personas con FXS. [11] [25] Los niños con X frágil tienen períodos de atención muy cortos, son hiperactivos y muestran hipersensibilidad a los estímulos visuales, auditivos, táctiles y olfativos . Estos niños tienen dificultades en grandes multitudes debido a los ruidos fuertes y esto puede provocar rabietas debido a la hiperactividad . La hiperactividad y la conducta disruptiva alcanzan su punto máximo en los años preescolares y luego disminuyen gradualmente con la edad, aunque los síntomas de falta de atención generalmente duran toda la vida. [25]
Aparte de los rasgos característicos de la fobia social, una variedad de otros síntomas de ansiedad se asocian muy comúnmente con el SXF, con síntomas que generalmente abarcan varios diagnósticos psiquiátricos pero que no cumplen con ninguno de los criterios en su totalidad. [25] Los niños con FXS se alejan del tacto ligero y pueden encontrar irritantes las texturas de los materiales. Las transiciones de un lugar a otro pueden ser difíciles para los niños con FXS. La terapia conductual se puede utilizar para disminuir la sensibilidad del niño en algunos casos. [15] Comportamientos como aletear y morder las manos, así como la agresión, pueden ser una expresión de ansiedad.
La perseveración es una característica comunicativa y de comportamiento común en FXS. Los niños con FXS pueden repetir una determinada actividad ordinaria una y otra vez. En el habla, la tendencia no es solo repetir la misma frase sino también hablar continuamente del mismo tema. Discurso desordenado y el diálogo interno se observan con frecuencia. El diálogo interno incluye hablar con uno mismo usando diferentes tonos y tonos. [15] Aunque solo una minoría de los casos de FXS cumplirán los criterios para el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), una mayoría significativa tendrá síntomas de obsesión. Sin embargo, dado que los individuos con FXS generalmente encuentran estos comportamientos placenteros, a diferencia de los individuos con TOC, se les conoce con mayor frecuencia como comportamientos estereotipados.
Los síntomas del estado de ánimo en personas con FXS rara vez cumplen los criterios de diagnóstico para un trastorno del estado de ánimo importante, ya que generalmente no son de duración sostenida. [25] En cambio, estos suelen ser transitorios y relacionados con factores estresantes, y pueden implicar un estado de ánimo lábil (fluctuante), irritabilidad, autolesiones y agresión.
Es probable que las personas con síndrome de ataxia / temblor asociado al cromosoma X frágil (FXTAS) experimenten combinaciones de demencia , trastornos del estado de ánimo y de ansiedad . Se encontró que los hombres con la premutación FMR1 y evidencia clínica de FXTAS tenían una mayor incidencia de somatización , trastorno obsesivo-compulsivo , sensibilidad interpersonal, depresión, ansiedad fóbica y psicoticismo . [27]
Visión
Los problemas oftalmológicos incluyen estrabismo . Esto requiere una identificación temprana para evitar la ambliopía . La cirugía o el parche suelen ser necesarios para tratar el estrabismo si se diagnostica a tiempo. Los errores de refracción en pacientes con FXS también son comunes. [19]
Neurología
Las personas con FXS tienen un mayor riesgo de desarrollar convulsiones , con tasas entre el 10% y el 40% informadas en la literatura. [28] En poblaciones de estudio más grandes, la frecuencia varía entre 13% y 18%, [12] [28] en consonancia con una encuesta reciente de cuidadores que encontró que el 14% de los hombres y el 6% de las mujeres experimentaron convulsiones. [28] Las convulsiones tienden a ser parciales , generalmente no son frecuentes y son susceptibles de tratamiento con medicamentos.
Las personas que son portadoras de alelos de premutación corren el riesgo de desarrollar síndrome de ataxia / temblor asociado al cromosoma X frágil (FXTAS), una enfermedad neurodegenerativa progresiva. [13] [29] Se observa en aproximadamente la mitad de los portadores masculinos mayores de 70 años, mientras que la penetrancia en las mujeres es menor. Por lo general, el inicio del temblor ocurre en la sexta década de la vida, con progresión posterior a ataxia (pérdida de coordinación) y deterioro cognitivo gradual. [29]
Memoria de trabajo
A partir de los 40 años, los varones con FXS comienzan a desarrollar problemas progresivamente más graves para realizar tareas que requieren el ejecutivo central de la memoria de trabajo . La memoria de trabajo implica el almacenamiento temporal de información "en mente", mientras se procesa la misma u otra información. La memoria fonológica (o memoria de trabajo verbal) se deteriora con la edad en los hombres, mientras que la memoria visual-espacial no está directamente relacionada con la edad. Los hombres a menudo experimentan un deterioro en el funcionamiento del bucle fonológico. La longitud de CGG se correlaciona significativamente con el ejecutivo central y la memoria visual-espacial. Sin embargo, en un individuo en premutación, la longitud de CGG sólo se correlaciona significativamente con el ejecutivo central, no con la memoria fonológica ni con la memoria visual-espacial. [30]
Fertilidad
Aproximadamente el 20% de las mujeres portadoras de la premutación del cromosoma X frágil se ven afectadas por la insuficiencia ovárica primaria relacionada con el cromosoma X frágil (FXPOI), que se define como la menopausia antes de los 40 años. [13] [29] El número de repeticiones de CGG se correlaciona con penetrancia y edad de aparición. [13] Sin embargo, la menopausia prematura es más común en las portadoras de la premutación que en las mujeres con la mutación completa, y para las premutaciones con más de 100 repeticiones, el riesgo de FXPOI comienza a disminuir. [31] La insuficiencia ovárica primaria asociada al cromosoma X frágil (FXPOI) es uno de los tres trastornos asociados al cromosoma X frágil (FXD) causados por cambios en el gen FMR1. FXPOI afecta a mujeres portadoras de premutación del síndrome de X frágil, que es causado por el gen FMR1, cuando sus ovarios no funcionan correctamente. Las mujeres con FXPOI pueden desarrollar síntomas similares a los de la menopausia, pero en realidad no son menopáusicas. Las mujeres con FXPOI aún pueden quedar embarazadas en algunos casos porque sus ovarios ocasionalmente liberan óvulos viables . [32]
FMRP es una proteína de unión a cromatina que actúa en la respuesta al daño del ADN . [33] [34] La FMRP también ocupa sitios en los cromosomas meióticos y regula la dinámica de la maquinaria de respuesta al daño del ADN durante la espermatogénesis . [33]
Causas
El síndrome del X frágil es un trastorno genético que se produce como resultado de una mutación del gen 1 del retraso mental del X frágil ( FMR1 ) en el cromosoma X , más comúnmente un aumento en el número de repeticiones de trinucleótidos CGG en la región 5 'no traducida de FMR1. . [13] [29] La mutación en ese sitio se encuentra en 1 de cada 2000 hombres y 1 de cada 259 mujeres . La incidencia del trastorno en sí es de aproximadamente 1 de cada 3600 hombres y 1 de cada 4000 a 6000 mujeres. [35] Aunque esto representa más del 98% de los casos, el FXS también puede ocurrir como resultado de mutaciones puntuales que afectan a FMR1 . [13] [29]
En individuos no afectados, el gen FMR1 contiene 5-44 repeticiones de la secuencia CGG, más comúnmente 29 o 30 repeticiones. [13] [29] [36] Entre 45-54 repeticiones se considera una "zona gris", con un alelo de premutación generalmente considerado entre 55 y 200 repeticiones de longitud. Los individuos con síndrome de X frágil tienen una mutación completa del alelo FMR1 , con más de 200 repeticiones CGG. [11] [36] [37] En estos individuos con una expansión repetida mayor de 200, hay metilación de la expansión repetida CGG y del promotor FMR1 , lo que lleva al silenciamiento del gen FMR1 y la falta de su producto.
Se cree que esta metilación de FMR1 en la banda cromosómica Xq27.3 da como resultado la constricción del cromosoma X, que parece "frágil" bajo el microscopio en ese punto, un fenómeno que dio nombre al síndrome. Un estudio encontró que el silenciamiento de FMR1 está mediado por el ARNm de FMR1. El ARNm de FMR1 contiene el tracto de repetición CGG transcrito como parte de la región no traducida 5 ', que se hibrida con la porción de repetición CGG complementaria del gen FMR1 para formar un dúplex ARN · ADN. [38]
Un subconjunto de personas con discapacidad intelectual y síntomas que se asemejan al síndrome de X frágil presenta mutaciones puntuales en FMR1. Este subconjunto carecía de la expansión de repetición CGG en FMR1 tradicionalmente asociada con el síndrome de x frágil. [39]
Herencia
El síndrome del cromosoma X frágil se ha considerado tradicionalmente una condición recesiva ligada al cromosoma X con expresividad variable y posiblemente una penetrancia reducida . [12] Sin embargo, debido a la anticipación genética y la inactivación del cromosoma X en las mujeres, la herencia del síndrome del cromosoma X frágil no sigue el patrón habitual de herencia dominante ligada al cromosoma X, y algunos estudiosos han sugerido suspender el etiquetado de los trastornos ligados al cromosoma X como dominantes o recesivos. . [40] Las mujeres con mutaciones completas de FMR1 pueden tener un fenotipo más leve que los hombres debido a la variabilidad en la inactivación de X.
Antes de que se descubriera el gen FMR1 , el análisis de las genealogías mostraba la presencia de portadores masculinos que eran asintomáticos, con sus nietos afectados por la enfermedad en una tasa más alta que sus hermanos, lo que sugiere que se estaba produciendo una anticipación genética . [13] Esta tendencia de las generaciones futuras a verse afectadas con mayor frecuencia se conoció como la paradoja de Sherman después de su descripción en 1985. [13] [41] Debido a esto, los niños varones a menudo tienen un mayor grado de síntomas que sus madres. [42]
La explicación de este fenómeno es que los portadores masculinos transmiten su premutación a todas sus hijas, y la duración de la repetición FMR1 CGG no suele aumentar durante la meiosis , la división celular necesaria para producir espermatozoides. [13] [29] Por cierto, los machos con una mutación completa solo transmiten las premutaciones a sus hijas. [29] Sin embargo, las mujeres con una mutación completa pueden transmitir esta mutación completa, por lo que, en teoría, hay un 50% de posibilidades de que un niño se vea afectado. [29] [36] Además, la duración de la repetición CGG con frecuencia aumenta durante la meiosis en mujeres portadoras de premutación debido a la inestabilidad y, por lo tanto, dependiendo de la duración de su premutación, pueden transmitir una mutación completa a sus hijos que luego se verá afectado. Se considera que la expansión repetida es una consecuencia del deslizamiento de la hebra durante la replicación del ADN o la síntesis de reparación del ADN . [43]
Fisiopatología
La FMRP se encuentra en todo el cuerpo, pero en concentraciones más altas dentro del cerebro y los testículos. [11] [13] Parece ser el principal responsable de la unión selectiva a alrededor del 4% del ARNm en los cerebros de los mamíferos y de transportarlo fuera del núcleo celular y hacia las sinapsis de las neuronas . Se ha descubierto que la mayoría de estos objetivos de ARNm se encuentran en las dendritas de las neuronas, y el tejido cerebral de humanos con FXS y modelos de ratón muestra espinas dendríticas anormales , que son necesarias para aumentar el contacto con otras neuronas. Las anomalías subsiguientes en la formación y función de las sinapsis y el desarrollo de los circuitos neuronales dan como resultado una neuroplasticidad deteriorada , una parte integral de la memoria y el aprendizaje. [11] [13] [44] Se ha sospechado durante mucho tiempo que los cambios en el conectoma están involucrados en la fisiopatología sensorial [45] y, más recientemente, se ha demostrado una variedad de alteraciones en los circuitos, que incluyen una conectividad local estructuralmente aumentada y una conectividad de largo alcance funcionalmente disminuida. [46]
Además, FMRP se ha implicado en varias vías de señalización que están siendo el objetivo de una serie de fármacos que se someten a ensayos clínicos. La vía del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR) del grupo 1 , que incluye mGluR1 y mGluR5 , está involucrada en la depresión a largo plazo dependiente de mGluR (LTD) y la potenciación a largo plazo (LTP), los cuales son mecanismos importantes en el aprendizaje. [11] [13] La falta de FMRP, que reprime la producción de ARNm y, por lo tanto, la síntesis de proteínas, conduce a una LTD exagerada. La FMRP también parece afectar las vías de la dopamina en la corteza prefrontal, lo que se cree que da como resultado el déficit de atención, la hiperactividad y los problemas de control de los impulsos asociados con el FXS. [11] [13] [25] La regulación a la baja de las vías de GABA , que cumplen una función inhibidora y están involucradas en el aprendizaje y la memoria, puede ser un factor en los síntomas de ansiedad que se observan comúnmente en el FXS.
Diagnóstico
El análisis citogenético para el síndrome de X frágil estuvo disponible por primera vez a fines de la década de 1970, cuando el diagnóstico del síndrome y el estado de portador se podían determinar cultivando células en un medio deficiente en folato y luego evaluando los " sitios frágiles " (discontinuidad de la tinción en la región del trinucleótido repetir) en el brazo largo del cromosoma X. [47] Sin embargo, esta técnica demostró ser poco confiable, ya que el sitio frágil a menudo se veía en menos del 40% de las células de un individuo. Esto no fue un gran problema en los hombres, pero en las mujeres portadoras, donde el sitio frágil generalmente solo se podía ver en el 10% de las células, la mutación a menudo no se podía visualizar.
Desde la década de 1990, se han utilizado técnicas moleculares más sensibles para determinar el estado de portador. [47] La anomalía de X frágil ahora se determina directamente mediante el análisis del número de repeticiones de CGG mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y el estado de metilación mediante análisis de transferencia Southern . [12] Al determinar el número de repeticiones CGG en el cromosoma X, este método permite una evaluación más precisa del riesgo de portadores de premutación en términos de su propio riesgo de síndromes asociados al X frágil, así como su riesgo de tener hijos afectados. Debido a que este método solo prueba la expansión de la repetición CGG, los individuos con FXS debido a mutaciones sin sentido o deleciones que involucran FMR1 no serán diagnosticados usando esta prueba y, por lo tanto, deben someterse a la secuenciación del gen FMR1 si existe una sospecha clínica de FXS.
Las pruebas prenatales con muestreo de vellosidades coriónicas o amniocentesis permiten el diagnóstico de la mutación de FMR1 mientras el feto está en el útero y parece ser confiable. [12]
El diagnóstico temprano del síndrome de X frágil o el estado de portador es importante para brindar una intervención temprana en los niños o fetos con el síndrome y permitir el asesoramiento genético con respecto a la posibilidad de que los futuros hijos de una pareja se vean afectados. La mayoría de los padres notan retrasos en las habilidades del habla y el lenguaje, dificultades en los dominios sociales y emocionales, así como niveles de sensibilidad en ciertas situaciones con sus hijos. [48]
Gestión
No existe cura para los defectos subyacentes del FXS. [2] Gestión del SXF pueden incluir terapia del habla , terapia conductual , terapia ocupacional , educación especial , o planes educativos individualizados, y, cuando sea necesario, el tratamiento de anormalidades físicas. Se aconseja a las personas con síndrome de X frágil en sus antecedentes familiares que busquen asesoramiento genético para evaluar la probabilidad de tener hijos afectados y la gravedad de las deficiencias en los descendientes afectados. [49]
Medicamento
Las tendencias actuales en el tratamiento del trastorno incluyen medicamentos para tratamientos basados en síntomas que tienen como objetivo minimizar las características secundarias asociadas con el trastorno. Si a una persona se le diagnostica FXS, el primer paso fundamental es el asesoramiento genético para realizar pruebas a los miembros de la familia en riesgo de portar la mutación completa o la premutación. Debido a una mayor prevalencia de FXS en los niños, los medicamentos más comúnmente utilizados son los estimulantes que se dirigen a la hiperactividad, la impulsividad y los problemas de atención. [12] Para los trastornos comórbidos con FXS, se utilizan antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para tratar la ansiedad subyacente, las conductas obsesivo-compulsivas y los trastornos del estado de ánimo. Después de los antidepresivos, los antipsicóticos como la risperidona y la quetiapina se utilizan para tratar altas tasas de conductas autolesivas, agresivas y aberrantes en esta población (Bailey Jr et al., 2012). Los anticonvulsivos son otro conjunto de tratamientos farmacológicos que se utilizan para controlar las convulsiones y los cambios de humor en el 13% -18% de las personas que padecen FXS. Los medicamentos que se dirigen a los mGluR5 (receptores metabotrópicos de glutamato) que están relacionados con la plasticidad sináptica son especialmente beneficiosos para los síntomas específicos del FXS. [12] El litio también se está utilizando actualmente en ensayos clínicos con humanos, mostrando mejoras significativas en el funcionamiento conductual, el comportamiento adaptativo y la memoria verbal. Pocos estudios sugirieron el uso de ácido fólico, pero se necesitan más investigaciones debido a la baja calidad de esa evidencia. [50] Junto con los tratamientos farmacológicos, las influencias ambientales como el entorno del hogar y las habilidades de los padres, así como las intervenciones conductuales como la terapia del habla, la integración sensorial, etc., influyen en conjunto para promover el funcionamiento adaptativo de las personas con FXS. [49] Si bien la metformina puede reducir el peso corporal en personas con síndrome de X frágil, no se sabe si mejora los síntomas neurológicos o psiquiátricos. [51]
El tratamiento farmacológico actual se centra en el manejo de los problemas de conducta y los síntomas psiquiátricos asociados con el FXS. Sin embargo, dado que se han realizado muy pocas investigaciones en esta población específica, la evidencia que respalda el uso de estos medicamentos en personas con FXS es escasa. [52]
El TDAH , que afecta a la mayoría de los niños y al 30% de las niñas con FXS, se trata con frecuencia con estimulantes . [11] Sin embargo, el uso de estimulantes en la población con X frágil se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos que incluyen mayor ansiedad, irritabilidad y labilidad del estado de ánimo. [25] La ansiedad, así como el estado de ánimo y los síntomas obsesivo-compulsivos, pueden tratarse con ISRS , aunque también pueden agravar la hiperactividad y causar un comportamiento desinhibido. [12] [25] Se pueden usar antipsicóticos atípicos para estabilizar el estado de ánimo y controlar la agresión, especialmente en aquellos con TEA comórbido. Sin embargo, se requiere un seguimiento de los efectos secundarios metabólicos, incluido el aumento de peso y la diabetes, así como los trastornos del movimiento relacionados con los efectos secundarios extrapiramidales , como la discinesia tardía . Las personas con convulsiones coexistentes pueden requerir tratamiento con anticonvulsivos .
Pronóstico
Una revisión de 2013 indicó que la esperanza de vida para el FXS era 12 años menor que la de la población general y que las causas de muerte eran similares a las encontradas para la población general. [53]
Investigar
El síndrome del X frágil es el trastorno del desarrollo neurológico humano más "traducido" que se está estudiando. Por lo tanto, la investigación sobre la etiología del FXS ha dado lugar a muchos intentos de descubrimiento de fármacos. [54] La mayor comprensión de los mecanismos moleculares de la enfermedad en el FXS ha llevado al desarrollo de terapias dirigidas a las vías afectadas. La evidencia de modelos de ratón muestra que los antagonistas (bloqueadores) de mGluR5 pueden rescatar anomalías y convulsiones de la columna dendrítica, así como problemas cognitivos y de comportamiento, y pueden ser prometedores en el tratamiento del FXS. [11] [55] [56] Dos nuevos fármacos, AFQ-056 ( mavoglurant ) y dipraglurant , así como el fármaco reutilizado fenobam, se están sometiendo actualmente a ensayos en humanos para el tratamiento del FXS. [11] [57] También hay evidencia preliminar de la eficacia del arbaclofeno , un agonista de GABA B , para mejorar el aislamiento social en personas con FXS y TEA. [11] [18]
Además, hay pruebas de modelos de ratón de que la minociclina , un antibiótico utilizado para el tratamiento del acné , rescata las anomalías de las dendritas. Un ensayo abierto en humanos ha mostrado resultados prometedores, aunque actualmente no hay evidencia de ensayos controlados que respalde su uso. [11]
La primera secuencia de ADN completa de la expansión repetida en alguien con la mutación completa fue generada por científicos en 2012 usando secuenciación SMRT . [58]
Historia
En 1943, el neurólogo británico James Purdon Martin y la genetista británica Julia Bell describieron un pedigrí de discapacidad mental ligada al cromosoma X, sin considerar el macroorquidismo (testículos más grandes). [59] En 1969, Herbert Lubs avistó por primera vez un "cromosoma X marcador" inusual asociado con una discapacidad mental. [60] En 1970, Frederick Hecht acuñó el término "sitio frágil". Y, en 1985, Félix F. de la Cruz describió ampliamente las características físicas, psicológicas y citogenéticas de los afectados, además de las perspectivas de terapia. [61] La defensa continuada le valió más tarde un honor a través de la Fundación de Investigación FRAXA en diciembre de 1998. [62]
Referencias
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p "síndrome del X frágil" . Referencia casera de la genética . Abril de 2012. Archivado desde el original el 9 de octubre de 2016 . Consultado el 7 de octubre de 2016 .
- ^ a b c d e f "Hechos sobre el síndrome de X frágil" . Centro Nacional de Defectos de Nacimiento y Discapacidades del Desarrollo Inicio CDC . 2 de febrero de 2017. Archivado desde el original el 10 de mayo de 2017 . Consultado el 10 de mayo de 2017 .
- ^ Raspa M, Wheeler AC, Riley C (junio de 2017). "Revisión de la literatura de salud pública del síndrome de X frágil" . Pediatría . 139 (Supl. 3): S153 – S171. doi : 10.1542 / peds.2016-1159C . PMC 5621610 . PMID 28814537 .
- ^ "Datos y estadísticas del síndrome X frágil (FXS)" . Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades . 2018-08-09 . Consultado el 5 de noviembre de 2018 .
- ^ a b "Normas y directrices técnicas para el X frágil" . www.acmg.net . 2006. Archivado desde el original el 12 de octubre de 2016 . Consultado el 10 de mayo de 2017 .
- ^ "¿Cuáles son los tratamientos para el síndrome de X frágil?" . www.nichd.nih.gov . Archivado desde el original el 21 de noviembre de 2016 . Consultado el 21 de noviembre de 2016 .
- ^ "Tratamientos de terapia" . NICHD . Archivado desde el original el 5 de mayo de 2017 . Consultado el 10 de mayo de 2017 .
- ^ "Tratamientos con medicamentos" . NICHD . Archivado desde el original el 5 de mayo de 2017 . Consultado el 10 de mayo de 2017 .
- ^ "Datos y estadísticas del síndrome X frágil (FXS)" . Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades . 2018-08-09 . Consultado el 30 de septiembre de 2018 .
- ^ a b "¿Cuáles son los síntomas del síndrome de X frágil?" . www.nichd.nih.gov . Archivado desde el original el 21 de noviembre de 2016 . Consultado el 21 de noviembre de 2016 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l m n McLennan Y, Polussa J, Tassone F, Hagerman R (mayo de 2011). "Síndrome de X frágil" . Genómica actual . 12 (3): 216–24. doi : 10.2174 / 138920211795677886 . PMC 3137006 . PMID 22043169 .
- ^ a b c d e f g h yo j k Garber KB, Visootsak J, Warren ST (junio de 2008). "Síndrome del X frágil" . Revista europea de genética humana . 16 (6): 666–72. doi : 10.1038 / ejhg.2008.61 . PMC 4369150 . PMID 18398441 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l m n Santoro MR, Bray SM, Warren ST (2012). "Mecanismos moleculares del síndrome de X frágil: una perspectiva de veinte años". Revisión anual de patología . 7 : 219–45. doi : 10.1146 / annurev-pathol-011811-132457 . PMID 22017584 .
- ^ Jordan, Joseph A. Regezi, James J. Sciubba, Richard CK (2008). "15". Patología oral: correlaciones clínico-patológicas (5ª ed.). St. Louis, Missouri: Saunders / Elsevier. ISBN 978-1-4160-4570-0.Sección sobre el síndrome del cromosoma X frágil [ página necesaria ]
- ^ a b c Goldstein, Sam; Reynolds, Cecil R. (1999). Manual de trastornos genéticos y del neurodesarrollo en niños . Nueva York: Guilford Press. ISBN 978-1-57230-448-2.[ página necesaria ]
- ^ a b Hall SS, Burns DD, Lightbody AA, Reiss AL (agosto de 2008). "Cambios longitudinales en el desarrollo intelectual en niños con síndrome de X frágil" . Revista de psicología infantil anormal . 36 (6): 927–39. doi : 10.1007 / s10802-008-9223-y . PMC 4820329 . PMID 18347972 .
- ^ a b Abbeduto, Leonard; Hagerman, Randi Jenssen (1997). "Lenguaje y comunicación en el síndrome del X frágil". Revisiones de investigaciones sobre retraso mental y discapacidades del desarrollo . 3 (4): 313–322. doi : 10.1002 / (SICI) 1098-2779 (1997) 3: 4 <313 :: AID-MRDD6> 3.0.CO; 2-O . ISSN 1098-2779 .
- ^ a b c d e f g Budimirovic DB, Kaufmann WE (2011). "¿Qué podemos aprender sobre el autismo al estudiar el síndrome de X frágil?" . Neurociencia del desarrollo . 33 (5): 379–94. doi : 10.1159 / 000330213 . PMC 3254037 . PMID 21893949 .
- ^ a b Hagerman, Randi J. y Paul J. Hagerman. Síndrome del cromosoma X frágil: diagnóstico, tratamiento e investigación . 3, ed ilustrado. Baltimore, MD: JHU P, 2002. [ página necesaria ]
- ^ Pietropaolo S, Guilleminot A, Martin B, D'Amato FR, Crusio WE (febrero de 2011). "Modulación de fondo genético del núcleo y síntomas variables de tipo autista en ratones knock-out Fmr1" . PLOS ONE . 6 (2): e17073. Código bibliográfico : 2011PLoSO ... 617073P . doi : 10.1371 / journal.pone.0017073 . PMC 3043074 . PMID 21364941 .
- ^ Bernardet M, Crusio WE (septiembre de 2006). "Ratones Fmr1 KO como posible modelo de características autistas" . TheScientificWorldJournal . 6 : 1164–76. doi : 10.1100 / tsw.2006.220 . PMC 5917219 . PMID 16998604 .
- ^ Mineur YS, Huynh LX, Crusio WE (marzo de 2006). "Déficits de comportamiento social en el ratón mutante Fmr1". Investigación del cerebro conductual . 168 (1): 172–5. doi : 10.1016 / j.bbr.2005.11.004 . PMID 16343653 . S2CID 45731129 .
- ^ Spencer CM, Alekseyenko O, Hamilton SM, Thomas AM, Serysheva E, Yuva-Paylor LA, Paylor R (febrero de 2011). "Modificación de fenotipos de comportamiento en ratones Fmr1KO: las diferencias de antecedentes genéticos revelan respuestas de tipo autista" . Investigación sobre el autismo . 4 (1): 40–56. doi : 10.1002 / aur.168 . PMC 3059810 . PMID 21268289 .
- ^ Spencer CM, Graham DF, Yuva-Paylor LA, Nelson DL, Paylor R (junio de 2008). "Comportamiento social en ratones knockout Fmr1 que llevan un transgén FMR1 humano". Neurociencia del comportamiento . 122 (3): 710–5. doi : 10.1037 / 0735-7044.122.3.710 . PMID 18513141 .
- ^ a b c d e f g h yo Tranfaglia MR (2011). "La presentación psiquiátrica del X frágil: evolución del diagnóstico y tratamiento de las comorbilidades psiquiátricas del síndrome del X frágil" . Neurociencia del desarrollo . 33 (5): 337–48. doi : 10.1159 / 000329421 . PMID 21893938 . S2CID 207554509 .
- ^ Holsen LM, Dalton KM, Johnstone T, Davidson RJ (noviembre de 2008). "Disfunción de la red de cognición social prefrontal subyacente a la codificación facial y la ansiedad social en el síndrome de X frágil" . NeuroImage . 43 (3): 592–604. doi : 10.1016 / j.neuroimage.2008.08.009 . PMC 2598775 . PMID 18778781 .
- ^ Bourgeois JA, Cogswell JB, Hessl D, Zhang L, Ono MY, Tassone F, et al. (2007). "Trastornos cognitivos, de ansiedad y del estado de ánimo en el síndrome de ataxia / temblor asociado a X frágil" . Psiquiatría Hospitalaria General . 29 (4): 349–56. doi : 10.1016 / j.genhosppsych.2007.03.003 . PMC 3991490 . PMID 17591512 .
- ^ a b c Berry-Kravis E, Raspa M, Loggin-Hester L, Bishop E, Holiday D, Bailey DB (noviembre de 2010). "Convulsiones en el síndrome de X frágil: características y diagnósticos comórbidos". Revista estadounidense sobre discapacidades intelectuales y del desarrollo . 115 (6): 461–72. doi : 10.1352 / 1944-7558-115.6.461 . PMID 20945999 .
- ^ a b c d e f g h yo Peprah E (marzo de 2012). "Síndrome de X frágil: la distribución repetida de FMR1 CGG entre las poblaciones mundiales" . Annals of Human Genetics . 76 (2): 178–91. doi : 10.1111 / j.1469-1809.2011.00694.x . PMC 3288311 . PMID 22188182 .
- ^ Cornish KM, Kogan CS, Li L, Turk J, Jacquemont S, Hagerman RJ (abril de 2009). "Cambios en la vida útil de la memoria de trabajo en varones con premutación X frágil" . Cerebro y cognición . 69 (3): 551–8. doi : 10.1016 / j.bandc.2008.11.006 . PMC 4158922 . PMID 19114290 .
- ^ Bibi G, Malcov M, Yuval Y, Reches A, Ben-Yosef D, Almog B, et al. (Agosto de 2010). "El efecto del número de repeticiones de CGG en la respuesta ovárica entre los portadores de premutación X frágil sometidos a diagnóstico genético preimplantacional". Fertilidad y esterilidad . 94 (3): 869–74. doi : 10.1016 / j.fertnstert.2009.04.047 . PMID 19481741 .
- ^ Sherman SL, Curnow EC, Easley CA, Jin P, Hukema RK, Tejada MI, et al. (2014). "Uso de sistemas modelo para comprender la etiología de la insuficiencia ovárica primaria asociada a X frágil (FXPOI)" . Revista de trastornos del desarrollo neurológico . 6 (1): 26. doi : 10.1186 / 1866-1955-6-26 . PMC 4139715 . PMID 25147583 .
- ^ a b Alpatov R, Lesch BJ, Nakamoto-Kinoshita M, Blanco A, Chen S, Stützer A, et al. (Mayo de 2014). "Un papel dependiente de la cromatina de la proteína de retraso mental X frágil FMRP en la respuesta al daño del ADN" . Celular . 157 (4): 869–81. doi : 10.1016 / j.cell.2014.03.040 . PMC 4038154 . PMID 24813610 .
- ^ Dockendorff TC, Labrador M (enero de 2019). "La función del genoma y la proteína X frágil". Neurobiología molecular . 56 (1): 711–721. doi : 10.1007 / s12035-018-1122-9 . PMID 29796988 . S2CID 44159474 .
- ^ "Enfermedades monogénicas" . Genómica humana en la salud global . Organización Mundial de la Salud.
- ^ a b c Maddalena A, Richards CS, McGinniss MJ, Brothman A, Desnick RJ, Grier RE, et al. (2001). "Normas y directrices técnicas para X frágil: el primero de una serie de suplementos específicos de enfermedades de las Normas y directrices para laboratorios de genética clínica del Colegio Americano de Genética Médica. Subcomité de Garantía de Calidad del Comité de Práctica de Laboratorio" . Genética en Medicina . 3 (3): 200–5. doi : 10.1097 / 00125817-200105000-00010 . PMC 3110344 . PMID 11388762 .
- ^ Nolin SL, Brown WT, Glicksman A, Houck GE, Gargano AD, Sullivan A y col. (Febrero de 2003). "Expansión de la repetición frágil X CGG en mujeres con premutación o alelos intermedios" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 72 (2): 454–64. doi : 10.1086 / 367713 . PMC 379237 . PMID 12529854 .
- ^ Colak D, Zaninovic N, Cohen MS, Rosenwaks Z, Yang WY, Gerhardt J, et al. (Febrero 2014). "El ARNm repetido del trinucleótido unido al promotor impulsa el silenciamiento epigenético en el síndrome de X frágil" . Ciencia . 343 (6174): 1002–5. Código Bibliográfico : 2014Sci ... 343.1002C . doi : 10.1126 / science.1245831 . PMC 4357282 . PMID 24578575 .
- ^ Sitzmann AF, Hagelstrom RT, Tassone F, Hagerman RJ, Butler MG (enero de 2018). "Raras mutaciones del gen FMR1 que causan el síndrome de X frágil: una revisión" . Revista Estadounidense de Genética Médica. Parte A . 176 (1): 11–18. doi : 10.1002 / ajmg.a.38504 . PMC 6697153 . PMID 29178241 .
- ^ Dobyns WB, Filauro A, Tomson BN, Chan AS, Ho AW, Ting NT, et al. (Agosto de 2004). "La herencia de la mayoría de los rasgos ligados al cromosoma X no es dominante ni recesiva, solo ligados al cromosoma X". Revista Estadounidense de Genética Médica. Parte A . 129A (2): 136–43. doi : 10.1002 / ajmg.a.30123 . PMID 15316978 . S2CID 42108591 .
- ^ Sherman SL, Jacobs PA, Morton NE, Froster-Iskenius U, Howard-Peebles PN, Nielsen KB, et al. (1985). "Más análisis de segregación del síndrome de X frágil con especial referencia a los machos transmisores". Genética humana . 69 (4): 289–99. doi : 10.1007 / BF00291644 . PMID 3838733 . S2CID 23299935 .
- ^ Marco EJ, Skuse DH (diciembre de 2006). "Lecciones de autismo del cromosoma X" . Neurociencia social cognitiva y afectiva . 1 (3): 183–93. doi : 10.1093 / scan / nsl028 . PMC 2555419 . PMID 18985105 .
- ^ Usdin K, House NC, Freudenreich CH (2015). "Repetir la inestabilidad durante la reparación del ADN: conocimientos de los sistemas modelo" . Revisiones críticas en bioquímica y biología molecular . 50 (2): 142–67. doi : 10.3109 / 10409238.2014.999192 . PMC 4454471 . PMID 25608779 .
- ^ Bassell GJ, Warren ST (octubre de 2008). "Síndrome de X frágil: la pérdida de la regulación local del ARNm altera el desarrollo y la función sináptica" . Neurona . 60 (2): 201-14. doi : 10.1016 / j.neuron.2008.10.004 . PMC 3691995 . PMID 18957214 .
- ^ Bureau I, Shepherd GM, Svoboda K (mayo de 2008). "Circuito y defectos de plasticidad en el desarrollo de la corteza somatosensorial de ratones knock-out FMR1" . La Revista de Neurociencia . 28 (20): 5178–88. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.1076-08.2008 . PMC 2696604 . PMID 18480274 .
- ^ Haberl MG, Zerbi V, Veltien A, Ginger M, Heerschap A, Frick A (noviembre de 2015). "Déficits de conectividad estructural-funcional de circuitos neocorticales en el modelo de ratón Fmr1 (- / y) de autismo" . Avances científicos . 1 (10): e1500775. Código bibliográfico : 2015SciA .... 1E0775H . doi : 10.1126 / sciadv.1500775 . PMC 4681325 . PMID 26702437 .
- ^ a b Hogan AJ (junio de 2012). "Visualización del estado de portador: síndrome de X frágil y diagnóstico genético desde la década de 1940" . Esfuerzo . 36 (2): 77–84. doi : 10.1016 / j.endeavour.2011.12.002 . PMID 22257912 .
- ^ "¿Cómo diagnostican los proveedores de atención médica el síndrome del X frágil?" . www.nichd.nih.gov . Archivado desde el original el 21 de noviembre de 2016 . Consultado el 21 de noviembre de 2016 .
- ^ a b Hagerman RJ, Berry-Kravis E, Kaufmann WE, Ono MY, Tartaglia N, Lachiewicz A, et al. (Enero de 2009). "Avances en el tratamiento del síndrome de X frágil" . Pediatría . 123 (1): 378–90. doi : 10.1542 / peds.2008-0317 . PMC 2888470 . PMID 19117905 .
- ^ Rueda JR, Ballesteros J, Guillen V, Tejada MI, Solà I (mayo de 2011). "Ácido fólico para el síndrome de X frágil". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (5): CD008476. doi : 10.1002 / 14651858.CD008476.pub2 . PMID 21563169 .
- ^ Gantois I, Popic J, Khoutorsky A, Sonenberg N (enero de 2019). "Metformina para el tratamiento del síndrome de X frágil y otros trastornos neurológicos". Revisión anual de medicina . 70 : 167-181. doi : 10.1146 / annurev-med-081117-041238 . PMID 30365357 .
- ^ Rueda JR, Ballesteros J, Tejada MI (octubre de 2009). "Revisión sistemática de tratamientos farmacológicos en el síndrome de X frágil" . Neurología BMC . 9 : 53. doi : 10.1186 / 1471-2377-9-53 . PMC 2770029 . PMID 19822023 .
- ^ Coppus AM (1 de agosto de 2013). "Personas con discapacidad intelectual: ¿qué sabemos sobre la edad adulta y la esperanza de vida?". Revisiones de investigaciones sobre discapacidades del desarrollo . 18 (1): 6–16. doi : 10.1002 / ddrr.1123 . PMID 23949824 .
- ^ Duy PQ, Budimirovic DB (enero de 2017). "Síndrome de X frágil: lecciones aprendidas del trastorno del neurodesarrollo más traducido en ensayos clínicos" . Neurociencia traslacional . 8 (1): 7–8. doi : 10.1515 / tnsci-2017-0002 . PMC 5382936 . PMID 28400977 .
- ^ Dölen G, Osterweil E, Rao BS, Smith GB, Auerbach BD, Chattarji S, Bear MF (diciembre de 2007). "Corrección del síndrome de X frágil en ratones" . Neurona . 56 (6): 955–62. doi : 10.1016 / j.neuron.2007.12.001 . PMC 2199268 . PMID 18093519 .
- ^ Dölen G, Carpenter RL, Ocain TD, Bear MF (julio de 2010). "Enfoques basados en mecanismos para el tratamiento de X frágil". Farmacología y terapéutica . 127 (1): 78–93. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2010.02.008 . PMID 20303363 .
- ^ Cole P (2012). "Mavoglurant". Drogas del futuro . 37 (1): 7–12. doi : 10.1358 / dof.2012.037.01.1772147 .
- ^ Loomis EW, Eid JS, Peluso P, Yin J, Hickey L, Rank D, et al. (Enero 2013). "Secuenciación de lo insecuenciable: alelos de repetición CGG expandidos del gen X frágil" . Investigación del genoma . 23 (1): 121–8. doi : 10.1101 / gr.141705.112 . PMC 3530672 . PMID 23064752 .
- ^ Martin JP, Bell J (julio de 1943). "Un pedigrí de defecto mental que muestra vínculo sexual" . Revista de Neurología y Psiquiatría . 6 (3–4): 154–7. doi : 10.1136 / jnnp.6.3-4.154 . PMC 1090429 . PMID 21611430 .
- ^ Lubs HA (mayo de 1969). "Un cromosoma X marcador" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 21 (3): 231–44. PMC 1706424 . PMID 5794013 .
- ^ de la Cruz, Felix F. (1985). "Síndrome X frágil". Revista Estadounidense de Deficiencia Mental . 90 (2): 119–23. PMID 3901755 .
- ^ "Actualización de miembros de FRAXA (tres números: primavera de 1999, verano de 1999, otoño de 1999)" (PDF) (boletín). Newburyport, Massachusetts : Fundación de Investigación FRAXA. Archivado (PDF) desde el original el 15 de diciembre de 2010 . Consultado el 14 de diciembre de 2017 .
enlaces externos
- Centro Nacional de Defectos de Nacimiento y Discapacidades del Desarrollo de los CDC
- Reseñas de genes
Clasificación | D
|
---|---|
Recursos externos |
|