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Ácido 12-hidroxieicosatetraenoico
Ácido 12-hidroxieicosatetraenoico.png
Nombres
Nombre IUPAC preferido
Ácido (5 Z , 8 Z , 10 E , 12 S , 14 Z ) -12-hidroxiicosa-5,8,10,14-tetraenoico
Otros nombres
12-HETE; 12 (S) -HETE
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
CHEBI
ChemSpider
  • EnChI = 1S / C20H32O3 / c1-2-3-4-5-10-13-16-19 (21) 17-14-11-8-6-7-9-12-15-18-20 (22) 23 / h7-11,13-14,17,19,21H, 2-6,12,15-16,18H2,1H3, (H, 22,23) / b9-7-, 11-8-, 13- 10-, 17-14 + / t19- / m0 / s1 chequeY
    Clave: ZNHVWPKMFKADKW-LQWMCKPYSA-N chequeY
  • EnChI = 1 / C20H32O3 / c1-2-3-4-5-10-13-16-19 (21) 17-14-11-8-6-7-9-12-15-18-20 (22) 23 / h7-11,13-14,17,19,21H, 2-6,12,15-16,18H2,1H3, (H, 22,23) / b9-7-, 11-8-, 13- 10-, 17-14 + / t19- / m0 / s1
    Clave: ZNHVWPKMFKADKW-LQWMCKPYBD
  • CCCCC / C = C \ C [C @@ H] (/ C = C / C = C \ C / C = C \ CCCC (= O) O) O
  • O = C (O) CCC \ C = C / C / C = C \ C = C \ [C @@ H] (O) C \ C = C / CCCCC
Propiedades
C 20 H 32 O 3
Masa molar320,473  g · mol −1
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referencias de Infobox

El ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ( 12-HETE ) es un derivado del ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos , el ácido araquidónico , que contiene un residuo hidroxilo en el carbono 12 y una configuración de isomería 5 Z , 8Z , 10 E , 14 Z Cis-trans (Z = cis, E = trans) en sus cuatro dobles enlaces. Se encontró por primera vez como un producto del metabolismo del ácido araquidónico producido por las plaquetas humanas y bovinas a través de su (s) enzima (s) 12 S - lipoxigenasa (es decir, ALOX12 ). [1] [2] Sin embargo, el término 12-HETE es ambiguo en el sentido de que se ha utilizado para indicar no solo el estereoisómero "S" detectado inicialmente , 12 S -hidroxi-5 Z , 8Z , 10 E , 14 Z -ácido eicosatetraenoico (12 ( S ) -HETE o 12 S -HETE), producido por plaquetas, pero también el estereoisómero "R" detectado más tarde, 12 ( R ) -hidroxi-5 Z , 8Z , 10 E , 14 Z -ácido eicosatetraenoico (también denominado 12 ( R ) -HETE o 12 R -HETE) producidos por otros tejidos a través de su enzima 12 R -lipoxigenasa,ALOX12B . Se ha sugerido que los dos isómeros, ya sea directamente o después de ser metabolizados adicionalmente, están involucrados en una variedad de reacciones fisiológicas y patológicas humanas. A diferencia de las hormonas que son secretadas por las células, viajan en la circulación para alterar el comportamiento de las células distantes y, por lo tanto, actúan como agentes de señalización endocrina , estos metabolitos del ácido araquidónico actúan localmente como agentes de señalización autocrina y / o paracrina para regular el comportamiento de sus células. de origen o de células cercanas, respectivamente. En estos roles, pueden amplificar o amortiguar, expandir o contraer las respuestas celulares y tisulares a las alteraciones.

Producción [ editar ]

En los seres humanos, la araquidonato 12-lipoxigenasa (12-LO, 12-LOX, ALO12 o 12-lipoxigenasa de tipo plaquetario) está codificada por el gen ALOX12 y se expresa principalmente en plaquetas y piel. ALOX12 metaboliza el ácido araquidónico casi exclusivamente a ácido 12 ( S ) -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 10 E , 14 Z -eicosatetraenoico (12 ( S ) -HpETE o 12 S -HpETE). [3] Araquidonato 15-lipoxigenasa -1 (15-LO-1, 15-LOX-1, ALOX15), que se expresa en muchos más tejidos que ALOX12, metaboliza el ácido araquidónico principalmente a 15 ( S ) -HpETE junto con otros metabolitos de ElFamilia del ácido 15-hidroxiicosatetraenoico ; durante este metabolismo, sin embargo, ALOX15 también forma 12 ( S ) -HpETE como producto secundario. [4] La araquidonato 12-lipoxigenasa, tipo 12R, también denominada 12RLOX y codificada por el gen ALOX12B , se expresa principalmente en la piel y la córnea; metaboliza el ácido araquidónico a 12 ( R ) -HpETE. [5] [6] Las enzimas del citocromo P450 convierten el ácido araquidónico en una variedad de derivados hidroperoxi, epoxi y dihidroxi, incluidas mezclas racémicas de 12 ( S ) -HpETE y 12 ( R ) -HpETE o 12 ( S ) -HETE y 12 ( R ) -HETE; la Rel estereoisómero predomina en estas mezclas. [5] [7] [8] Los productos iniciales 12 ( S ) -HpETE y 12 ( R ) -HpETE, independientemente de su vía de formación, se reducen rápidamente a 12 ( S ) -HETE y 12 ( R ) -HETE , respectivamente, por ubicuas peroxidasas celulares, incluyendo en particular glutatión peroxidasas [9] o, alternativamente, se metabolizan adicionalmente como se describe a continuación.

Los mamíferos subprimate, como el ratón, la rata, el conejo, la vaca y el cerdo, expresan la 12-lipoxigenasa de plaquetas pero también una 12-lipoxigenasa de leucocitos (también denominada 12/15-lipoxigenasa, 12/15-LOX o 12 / 15-LO) que es un ortólogo y metabólicamente equivalente al 15-LO-1 humano en el sentido de que forma predominantemente 15 ( S ) -HpETE con 12 ( S ) -HpETE como producto secundario. [3] [10] Los ratones también expresan una 15-lipoxigenasa de tipo epidérmico (e-12LO) que tiene 50,8% de identidad de secuencia de aminoácidos con 15-LOX-2 humana y 49,3% de identidad de secuencia con Araquidonato 8-lipoxigenasa de ratón . [11] El ratón e-12LO metaboliza el ácido araquidónico predominantemente a 12 ( S) -HETE y en menor medida 15 ( S ) -HETE. [12]

Los primates subhumanos, aunque no se han examinado exhaustivamente, parecen tener patrones de expresión de 12-lipoxigenasa que se asemejan a los de los mamíferos subprimate o los humanos, dependiendo de la proximidad de su relación genética con estas especies. [13]

Mayor metabolismo [ editar ]

En la epidermis de la piel humana (y de ratón), la 12 ( R ) -HpETE es metabolizada por la lipoxigenasa de tipo epidermis, es decir, eLOX3 (codificada por el gen ALOXE3 ), a dos productos: a) una hepoxilina específica , 8 R -hidroxi-11 R , 12 R -epoxi-5 Z , 9 E , 14 Z -ácido eicosatetraenoico (es decir, 8 R -hidroxi-11 R , 12 R -epoxi-hepoxilina A3 o 8 R -OH-11 R , 12 R -epoxi-hepoxilina A3 ) yb) 12-oxo-5 Z , 8Z , 10 E , 14 Z-ácido eicosatetraenoico (12-oxo-HETE, 12-oxoETE, 12-Keto-ETE o 12-KETE); 8 R -hidroxi-11 R , 12 R -epoxi-hepoxilina A3 se metaboliza adicionalmente por la epóxido hidrolasa 2 soluble (sEH) a 8 R , 11 R , 12 R -trihidroxi-5 Z , 9 E , 14 Z -ácido eicosatetraenoico. [14] 12 ( R ) -HpETE también se descompone espontáneamente en una mezcla de hepoxilinas y ácidos trihidroxi-eicosatetraenoicos que poseen residuos R o S hidroxi y epoxi en varios sitios mientras que 8 R -hidroxi-11 R , 12La R -epoxi-hepoxilina A3 se descompone espontáneamente en ácido 8 R , 11 R , 12 R -trihidroxi-5 Z , 9 E , 14 Z -eicosatetraenoico. [14] Estas descomposiciones pueden ocurrir durante los procedimientos de aislamiento de tejidos. Estudios recientes indican que el metabolismo por ALOXE3 del estereoisómero R de 12-HpETE producido por ALOX12B y, por lo tanto, posiblemente el estereoisómero S de 12-HpETE producido por ALOX12 o ALOX15 es responsable de la formación de varias hepoxilinas en la epidermis de la piel y lengua humana y de ratón. y posiblemente otros tejidos. [15] [16]

La piel humana metaboliza la 12 ( S ) -HpETE en reacciones estrictamente análogas a las de la 12 ( R ) -HpETE; metabolizó 12 ( S ) -HpETE por eLOX3 a 8 R -hidroxi-11 S , 12 S -epoxi-5 Z , 9 E , 14 Z -ácido eicosatetraenoico y 12-oxo-ETE, siendo luego metabolizado el primer producto por sEH a 8 R , 11 S , 12 S -trihidroxi-5 Z , 9 E , 14 Z -ácido eicosatetraenoico. 12 ( S) -HpETE también se descompone espontáneamente en una mezcla de hepoxilinas y ácidos trihidroxi-eicosatetraenoicos (trioxilinas) que poseen R o S hidroxi y R , S o S , R residuos de epóxido en varios sitios mientras que 8 R -hidroxi-11 S , 12 S - La epoxi-hepoxilina A3 se descompone espontáneamente en ácido 8 R , 11 S , 12 S -trihidroxi-5 Z , 9 E , 14 Z -eicosatetraenoico. [14]

En otros tejidos y especies animales, se forman numerosas hepoxilinas, pero la actividad de la hepoxilina sintasa responsable de su formación es variable. (Hepoxilina A3 [8 R / S -hidroxi-11,12-epoxi-5 Z , 9 E , 14 Z -ácido eicosatrienoico] y hepoxilina B3 [10 R / S -hidroxi-11,12-epxoy-5 Z , 8 Z , 14 Z -ácido eicosatrienoico] se refieren a una mezcla de diastereómeros y / o enantiómeros derivados del ácido araquidónico. [9] [15] ) Células de insulinoma de rata RINm5F cultivadas convierten 12 ( S) -HpETE a hepoxilina A3 en una reacción que es completamente dependiente y co-localiza con el leucocito tipo 12-LOX de las células; además, el leucocito recombinante de rata y porcino de tipo 12-LOX, así como el de plaquetas humanas de tipo 12-LOX, metabolizan la 12 ( S ) -HpETE a hepoxilina A3. [17] Sin embargo, la transfección de células renales embrionarias humanas HEK293 con cada una de las 6 lipoxigenasas de rata, incluida la eLOX3 de rata, encontró que la producción de hepoxilina B3 requería eLOX3; además, el desarrollo de hipersensibilidad al dolor táctil inducida por inflamación (hiperestesia; alodinia táctil ) en ratas requirió la producción de hepoxilina B3 dependiente de eLOX3 por el tejido espinal. [18] Por lo tanto, la producción de hepoxilinas a partir de 12 (S) -HpETE puede resultar de la actividad intrínseca de las plaquetas o leucocitos tipo 12-LOX, requerir eLOX3, o incluso resultar de la descomposición espontánea (y quizás artefactual) de 12 ( S ) -HpETE durante el aislamiento. . La mayoría de los informes sobre la formación de hepoxilina no han definido las vías evolucionadas.

Las enzimas del citocromo P450 de humanos y otros mamíferos convierten 12 ( S ) -HpETE en 12-oxo-ETE.

12-HETE (estereoisómero no determinado), 12 ( S ) -HETE, 12-oxo-ETE, hepoxilina B3 y trioxilina B3 se encuentran en la posición sn -2 de los fosfolípidos aislados de la epidermis humana normal y escamas psoriásicas humanas. [19] [20] Esto indica que los metabolitos se acilan en la posición sn -2 después de formarse y / o producirse directamente por el metabolismo del ácido araquidónico en la posición sn -2 de estos fosfolípidos. Estas reacciones de acilación pueden secuestrar y por lo tanto inactivar o almacenar los metabolitos para su liberación durante la estimulación celular. [21]

12 ( S ) -HETE y 12 ( R ) -HETE se convierten en 12-oxo-ETE por la 12-hidroxieicosanoide deshidrogenasa microsomal dependiente de NAD + en leucocitos polimofonucleares porcinos; una vía similar puede estar activa en el epitelio corneal de conejo, epitelio corneal de vaca y queratinocitos de ratón, aunque esta vía no se ha descrito en tejidos humanos. [22]

La 12-oxo-ETE es metabolizada por la 12-oxoeicosinoide Δ10-reductasa citosólica dependiente de NADH a ácido 12-oxo-5 Z , 8 Z , 14 Z -eicosatrienoico (12-oxo-ETrE); La 12-cetoreductasa puede entonces reducir esta 12-oxo-ETrE a 12 ( R ) -hidroxi-5 Z , 8 Z , 14 Z -ácido eicosatrienoico (12 ( R ) -HETrE) y en menor grado 12 ( S ) -hidroxi -5 Z , 8 Z , 14 Z -ácido eicosatrienoico (12 ( S ) -HETrE). [22]

Mecanismos de acción y objetivos de los receptores [ editar ]

El receptor acoplado a proteína G , GPR31, clonado a partir de la línea celular de cáncer de próstata humano PC3 , es un receptor de alta afinidad (Kd = 4,8 nM) para 12 ( S ) -HETE; GPR31 no se une a 12 ( R ) -HETE y tiene relativamente poca afinidad por 5 ( S ) -HETE o 15 ( S ) -HETE. [23] El ARNm de GPR31 se expresa a niveles bajos en varias líneas celulares humanas, incluidas las células K562 (línea celular de leucemia mielógena humana), células Jurkat (línea celular de linfocitos T), células Hut78 (línea celular de linfoma de células T), células HEK 293(línea celular de riñón embrionario primario), células MCF7 (línea celular de adenocarcinoma mamario) y células EJ (línea celular de carcinoma de vejiga). Este ARNm parece estar más expresado en las líneas celulares de cáncer de próstata PC3 y DU145 , así como en las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC), las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC), las células endoteliales microvasculares del cerebro humano (HBMEC) y las células endoteliales pulmonares humanas. células endoteliales aórticas (HPAC). [23] En las células de cáncer de próstata PC-3, el receptor GPR31 media la acción de 12 ( S ) -HETE en la activación de la proteína quinasa quinasa activada por mitógeno / quinasas reguladas por señales extracelulares -1/2 vía y NFκBvía que conduce al crecimiento celular y otras funciones. [23] Los estudios aún no han determinado el papel, si lo hay, del receptor GPR31 en la acción del 12 ( S ) -HETE en otros tipos de células.

El receptor acoplado a proteínas AG para el metabolito 5 ( S ), 12 ( R ) -dihidroxi del ácido aracidónico, leucotrieno B4 , vis., Receptor 2 del leucotrieno B4 (BLT2), pero no su receptor 1 del leucotrieno B4 , media las respuestas a 12 ( S ) -HETE, 12 ( R ) -HETE y 12-oxo-ETE en muchos tipos de células. [24] Según los efectos de los antagonistas del receptor LTB4, por ejemplo, el receptor 2 del leucotrieno B4 media: el aumento de la concentración citosólica de Ca 2+ (una señal clave para la activación celular) en neutrófilos humanos [25] [26] [27] y el aumento del Ca 2+ citosólicoconcentración y quimiotaxis en células de ovario de hámster chino [28] estimuladas por 12 ( S ) -HETE, 12 ( R ) -HETE y / o 12-oxo-ETE; la respuesta de picazón a 12 ( S ) -HETE [29] y la respuesta de infiltración inflamatoria de PMN a 12 ( R ) -HETE [30] desencadenada por la inyección de estos metabolitos en la piel de ratones y cobayas, respectivamente; y una respuesta angiogénica in vitro de las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) y una respuesta angiogénica in vivo de los ratones al 12 ( S ) -HETE. [31]El receptor BLT2, en contraste con el receptor GPR31, parece expresarse a un alto nivel en una amplia gama de tejidos, incluidos neutrófilos , eosinófilos , monocitos , bazo, hígado y ovario. [32] Sin embargo, ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico (es decir, ácido 12- ( S ) -hidroxi-5 Z , 8 E , 10 E -heptadecatrienoico o 12-HHT), un producto elaborado cuando la prostaglandina H2 se metaboliza a tromboxano A2 por la tromboxano sintasa o se reorganiza espontáneamente de forma no enzimática (ver Ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico) es el agonista del receptor BLT2 más potente detectado hasta la fecha. [33] Para aclarar la función de los receptores BLT2 frente a los receptores GPC31 en las respuestas a 12 ( S ) -HETE, y la función o funciones de LTB4, 12 ( S ) -HETE, frente a 12-HHT en las respuestas mediadas por BLT2, Será necesario determinar: a) si el leucotrieno B4 interactúa con el receptor GPR31; b) si los antagonistas del receptor BLT2 interfieren con el receptor GPR31; yc) las concentraciones relativas y la disponibilidad de LTB4, 12 ( S ) -HETE y 12-HHT en tejidos que presentan respuestas dependientes de BLT2. En última instancia, tanto los receptores como los tres ligandos pueden resultar responsables de algunas respuestas tisulares in vivo.

12 ( S ) -HETE y 12 ( R ) -HETE se unen y actúan como antagonistas competitivos del receptor de tromboxano que media las acciones del tromboxano A2 y la prostaglandina H2 . [34] [35] Esta actividad antagonista fue responsable de la capacidad de 12 ( S ) -HETE y 12 ( R ) -HETE para relajar las arterias mesentéricas de ratón preconstrictas con un mimético de tromboxano A2, U46619 . [36]

El 12 ( S ) -HETE se une con alta afinidad a una subunidad de 50 kilodalton (Kda) de un complejo proteico nuclear y citosólico de 650 kDa. [37]

Actividades y posible importancia clínica [ editar ]

Inflamación y enfermedades inflamatorias [ editar ]

12 ( S ) -HpETE, 12 ( R ) -HETE, mezclas racémicas de estos 12-HETE y / o 12-oxo-ETE estimulan: a) la migración dirigida ( quimiotaxis ) de neutrófilos humanos, de rata y de conejo también como macrófagos de conejo ; [38] [39] [40] b) que los neutrófilos humanos se adhieran entre sí (es decir, agregados) y en cooperación con el factor de necrosis tumoral alfa o el factor activador de plaquetas , para liberar sus enzimas unidas a los gránulos; [41] c) la unión de células epiteliales vasculares humanas a monocitos humanos; [42] [43]d) síntesis de ADN y mitogénesis en la línea celular de queratinocitos humanos inmortalizados HaCaT ; [44] ye) cuando se inyecta en la piel de voluntarios humanos, la extravasación y acumulación local de neutrófilos sanguíneos circulantes y células mononucleares. [45] [46] Estos resultados sugieren que estos metabolitos contribuyen a la inflamación que ocurre como sitios donde se forman en cantidades anormales, como en la artritis reumatoide humana , enfermedad inflamatoria intestinal , dermatitis de contacto , psoriasis , diversas formas de ictiosis, incluida la eritrodermia ictiosiforme congénita. y enfermedades inflamatorias de la córnea.[15] [47] [48] [49] [50] [51] Dado que BLT2 parece mediar las respuestas de los leucocitos a 12 ( S ) -HpETE, 12 ( S ) -HETE, 12 ( R ) -HETE y 12-oxo-ETE pero GPR31 es expresado por varias otras células (por ejemplo, endotelio vascular) involucradas en la inflamación, las acciones proinflamatorias de 12-HETE en humanos pueden involucrar ambos tipos de receptores acoplados a proteína G.

Percepción de picazón [ editar ]

12 ( S ) -HpETE y 12 ( S ) -HETE inducen respuestas de picazón cuando se inyectan en la piel de ratones; esto ha llevado a la sugerencia de que estos metabolitos contribuyen al picor (es decir, prurito clínico ) que acompaña a enfermedades como dermatitis atópica , dermatitis de contacto , urticaria , insuficiencia renal crónica y colestasis . [29] [52] Dado que media la picazón inducida por 12 ( S ) -HETE en el modelo de ratón, [29] BLT2 en lugar de GPR31 puede mediar la picazón humana en estas reacciones.

Cáncer [ editar ]

Cáncer de próstata [ editar ]

El 12-HETE (estereoisómero no definido) es el metabolito del ácido araquidónico dominante en células de cáncer de próstata humano PC3 cultivadas y sus niveles en tejido de cáncer de próstata humano superan en> 9 veces sus niveles en tejido de próstata humano normal. [53] Además, 12 ( S ) -HETE a) aumenta la expresión de la molécula de adhesión a la superficie celular Alfa-v beta-5 y, asociada con esto, la supervivencia de las células PC3 cultivadas; [54] b) promueve la fosforilación de la proteína del retinoblastoma para inhibir su función supresora de tumores mientras promueve la proliferación de células PC3 cultivadas; [55] c) estimula las células PC3 para activar laProteína quinasa quinasa activada por mitógenos / quinasas reguladas por señal extracelular -1/2 ruta y las rutas NFκB que conducen a la proliferación celular; [23] d) invierte el efecto inductor de apoptosis (es decir, destrucción de células) de la inhibición farmacológica de 12-LO en células de cáncer de próstata humano DU145 cultivadas ; [56] e) promueve la inducción de ciclooxigenasa-1 y, por lo tanto, la síntesis del metabolito del ácido araquidónico promotor del crecimiento de esta enzima, PGE2 , en células de cáncer de próstata humanas PC3 y LNCaP cultivadas; [57] yf) induce a las células PC3 cultivadas a expresar el factor de crecimiento endotelial vascular(VEGF), una proteína que estimula la formación de la microvasclatura que ayuda en la metástasis del cáncer. [58] Estos resultados sugieren que el 12 ( S ) -HETE producido por los tejidos del cáncer de próstata sirve para promover el crecimiento y la diseminación de este cáncer. Dado que media la acción de 12 ( S ) -HETE en la estimulación de las células PC3 cultivadas para activar la proteína quinasa quinasa quinasa activada por mitógenos / Vía -1/2 de quinasas reguladas por señal extracelular y vías NFκB , el receptor GPR31 puede contribuir a la actividad maligna de 12 ( S) -HETE. Sin embargo, las células LNCaP y PC3 también expresan receptores BLT2; en las células LNCaP, los receptores BLT2 están unidos positivamente (es decir, estimulan la expresión de) al receptor de andrógenos que promueve el crecimiento y la metástasis; [59] en las células PC3, los receptores BLT2 estimulan la vía NF-κB para inhibir la apoptosis causada por el desprendimiento celular de las superficies (es decir, Anoikis ; [60] y, en las células prostáticas no malignas PWR-1E que sobreexpresan BLT2, 12 ( S ) -HETE disminuye la apoptosis inducida por anoikis. [60] Esto ocurre. Por lo tanto, el papel de 12 ( S ) -HETE en el cáncer de próstata humano, si lo hay, puede implicar la activación de uno o ambos receptores GPR31 y BLT2.

Otros cánceres [ editar ]

Estudios de laboratorio preclínicos análogos a los llevados a cabo sobre los efectos pro-malignos del 12 ( S ) -HETE y los efectos inhibidores del crecimiento del bloqueo de la producción de 12-HETE en líneas celulares de cáncer de próstata cultivadas, han implicado al 12-HETE (estereoisómero a veces indefinido) en el cáncer. líneas celulares de varios otros tejidos humanos, incluidos los del hígado, [61] [62] epitelio intestinal, [63] [64] pulmón, [65] mama, [66] [67] piel ( melanoma ), [68] ovario , [69] páncreas, [70] [71] y posiblemente vejiga. [72] Estos estudios implican la interacción de 12-HETE con los receptores BLT2 en las células cancerosas del epitelio intestinal [64] y los receptores BLT2 en las células cancerosas de mama, ovario, páncreas y vejiga. [72] [73] [74] Si bien los estudios sobre estos tejidos no han sido tan frecuentes o diversos como los de las líneas celulares de cáncer de próstata, se sugiere que indiquen que el 12-HETE contribuye al crecimiento o diseminación del cáncer correspondiente en humanos.

Diabetes [ editar ]

12 (S) -HETE, 12 ( S ) -HpETE, y con mucha menos potencia, el 12 ( R ) -HETE redujo la secreción de insulina y provocó apoptosis en líneas celulares beta que secretan insulina pancreática humana cultivadas e islotes pancreáticos preparados . [75] [76] TNFα , IL-1β e IFNγ también redujeron la secreción de insulina en células de páncreas humanas INS-1 beta cultivadas, aparentemente al inducir la expresión de NOX1 (NADPH oxidasa 1) y, por lo tanto, a la producción de reactivos tóxicos para las células. especies de oxígeno ; Estos efectos de las citocinas eran completamente dependientes de la 12-lipoxigenasa y eran imitados por 12 ( S ) -HETE pero no 12 ( R ) -HETE. [77] Los ratones knockout para la 12-lipoxigenasa (es decir, los ratones manipulados genéticamente para eliminar el Alox12 [es decir, el gen de la 12-lipoxigenasa, ver lipoxigenasa # lipoxigenasas de ratón ) son resistentes a a) la estreptozotocina inducida, b) la dieta rica en grasas y c) diabetes autoinmune. [4] [78] Estudios adicionales en modelos animales sugieren que el 12 S- HETE producido por las células beta pancreáticas (o posiblemente las células alfau otros tipos de células autóctonas o que invaden las islas pancreáticas) orquestan una respuesta inmunitaria local que da como resultado la lesión y, cuando es extrema, la muerte de las células beta. [4] Estos resultados sugieren que la vía de la 12-lipoxigenasa-12S-HETE es un factor que contribuye a la diabetes tipo I basada en la inmunidad, así como a la diabetes tipo II con baja producción de insulina .

Presión arterial [ editar ]

12 ( S ) -HETE y 12 ( S ) -HpETE estimulan la dilatación de las arterias mesentéricas de rata; [79] [80] 12 ( S ) -HETE estimula la dilatación de microvasos coronarios en cerdos y las arterias mesentéricas de ratones, [81] uno o más de estos tres metabolitos están implicados en la vasodilatación de la arteria basilar de rata , [82] El 12 ( R ) -HETE y en un grado ligeramente menor el 12 ( S ) -HETE contraen la arteria renal de los perros [83] y el 12-HETE (estereoisómero indeterminado) está implicado en la respuesta de hipertensión arterial inducida por angiotensina II de la placenta humana. [84] El efecto vasodilatador sobre las arterias mesentéricas del ratón aparece debido a la capacidad de 12 S- HETE para actuar como un antagonista del receptor de tromboxano y, por lo tanto, bloquear las acciones vasoconstrictoras del tromboxano A2 . [85] Estos resultados indican que los metabolitos citados tienen efectos dilatadores o de constricción que dependen del sitio vascular arterial o de la especie de animal examinada; su papel en la regulación de la presión arterial humana no está claro.

Efectos tóxicos [ editar ]

La producción excesiva de 12-HETE está implicada en la psoriasis . [47]

Ver también [ editar ]

  • Ácido 5-hidroxieicosatetraenoico
  • Ácido 15-hidroxieicosatetraenoico

Referencias [ editar ]

  1. ^ Hamberg, M; Samuelsson, B (1974). "Endoperóxidos de prostaglandinas. Nuevas transformaciones del ácido araquidónico en plaquetas humanas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 71 (9): 3400–4. Código bibliográfico : 1974PNAS ... 71.3400H . doi : 10.1073 / pnas.71.9.3400 . PMC  433780 . PMID  4215079 .
  2. ^ Nugteren, DH (1975). "Araquidonato lipoxigenasa en plaquetas sanguíneas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lípidos y metabolismo de lípidos . 380 (2): 299-307. doi : 10.1016 / 0005-2760 (75) 90016-8 . PMID 804329 . 
  3. ^ a b Yoshimoto, T; Takahashi, Y (2002). "Araquidonato 12-lipoxigenasas". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 68–69: 245–62. doi : 10.1016 / s0090-6980 (02) 00034-5 . PMID 12432922 . 
  4. ^ a b c Dobrian, AD; Lieb, DC; Cole, BK; Taylor-Fishwick, DA; Chakrabarti, SK; Nadler, JL (2011). "Roles funcionales y patológicos de las 12 y 15 lipoxigenasas" . Progreso en la investigación de lípidos . 50 (1): 115–31. doi : 10.1016 / j.plipres.2010.10.005 . PMC 3012140 . PMID 20970452 .  
  5. ↑ a b Oliw, EH (1993). "Hidroxilación bis-alílica de ácido linoleico y ácido araquidónico por monooxigenasas hepáticas humanas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lípidos y metabolismo de lípidos . 1166 (2–3): 258–63. doi : 10.1016 / 0005-2760 (93) 90106-j . PMID 8443245 . 
  6. ^ Schneider, C; Boeglin, WE; Brash, AR (2002). Análisis de interacciones ciclooxigenasa-sustrato utilizando ácidos araquidónicos marcados estereoespecíficamente . Avances en Medicina y Biología Experimental . 507 . págs. 49–53. doi : 10.1007 / 978-1-4615-0193-0_8 . ISBN 978-1-4613-4960-0. PMID  12664563 .
  7. ^ Bylund, J; Kunz, T; Valmsen, K; Oliw, EH (1998). "Citocromos P450 con actividad de hidroxilación bisalílica sobre ácidos araquidónico y linoleico estudiados con enzimas recombinantes humanas y con microsomas hepáticos humanos y de rata". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 284 (1): 51–60. PMID 9435160 . 
  8. ^ Panigrahy, D; Kaipainen, A; Greene, ER; Huang, S (2010). "Eicosanoides derivados del citocromo P450: la vía desatendida en el cáncer" . Reseñas de cáncer y metástasis . 29 (4): 723–35. doi : 10.1007 / s10555-010-9264-x . PMC 2962793 . PMID 20941528 .  
  9. ↑ a b Pace-Asciak, CR (2015). "Fisiopatología de las hepoxilinas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1851 (4): 383–96. doi : 10.1016 / j.bbalip.2014.09.007 . PMID 25240838 . 
  10. ^ Collins, JF; Hu, Z; Ranganathan, PN; Feng, D; Garrick, LM; Garrick, MD; Browne, RW (2008). "La inducción de araquidonato 12-lipoxigenasa (Alox15) en el intestino de ratas con deficiencia de hierro se correlaciona con la producción de mediadores lipídicos biológicamente activos". AJP: Fisiología gastrointestinal y hepática . 294 (4): G948–62. doi : 10.1152 / ajpgi.00274.2007 . PMID 18258795 . 
  11. ^ Krieg, P; Kinzig, A; Heidt, M; Marcas, F; Fürstenberger, G (1998). "Clonación de CDNA de una 8-lipoxigenasa y una nueva lipoxigenasa de tipo epidermis de piel de ratón tratada con éster de forbol". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lípidos y metabolismo de lípidos . 1391 (1): 7–12. doi : 10.1016 / s0005-2760 (97) 00214-2 . PMID 9518531 . 
  12. ^ McDonnell, M; Davis Jr, W; Li, H; Funk, CD (2001). "Caracterización de la 12/15-lipoxigenasa epidérmica murina". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 63 (3): 93-107. doi : 10.1016 / s0090-6980 (00) 00100-3 . PMID 11204741 . 
  13. ^ Johannesson, M; Backman, L; Claesson, HE; Forsell, PK (2010). "Clonación, purificación y caracterización de 12/15-lipoxigenasas de primates no humanos". Prostaglandinas, Leucotrienos y Ácidos Grasos Esenciales . 82 (2–3): 121–9. doi : 10.1016 / j.plefa.2009.11.006 . PMID 20106647 . 
  14. ^ a b c Valmsen, K; Boeglin, WE; Järving, R; Järving, yo; Varvas, K; Brash, AR; Samel, N (2007). "Un papel crítico de los residuos del sitio no activo en las hélices 5 y 6 de la ciclooxigenasa en el control de la estereoquímica de las prostaglandinas en el carbono 15" . Revista de Química Biológica . 282 (38): 28157–63. doi : 10.1074 / jbc.M704950200 . PMID 17652088 . 
  15. ^ a b c Muñoz-García, A; Thomas, CP; Keeney, DS; Zheng, Y; Brash, AR (2014). "La importancia de la vía lipoxigenasa-hepoxilina en la barrera epidérmica de mamíferos" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1841 (3): 401–8. doi : 10.1016 / j.bbalip.2013.08.020 . PMC 4116325 . PMID 24021977 .  
  16. ^ Krieg, P; Fürstenberger, G (2014). "El papel de las lipoxigenasas en la epidermis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1841 (3): 390–400. doi : 10.1016 / j.bbalip.2013.08.005 . PMID 23954555 . 
  17. ^ Nigam, S; Patabhiraman, S; Ciccoli, R; Ishdorj, G; Schwarz, K; Petrucev, B; Kühn, H; Haeggström, JZ (2004). "La 12-lipoxigenasa de tipo leucocito de rata exhibe una actividad intrínseca de hepoxilina A3 sintasa" . Revista de Química Biológica . 279 (28): 29023-30. doi : 10.1074 / jbc.M307576200 . PMID 15123652 . 
  18. ^ Gregus, AM; Dumlao, DS; Wei, SC; Norris, PC; Catella, LC; Meyerstein, FG; Buczynski, MW; Steinauer, JJ; Fitzsimmons, BL; Yaksh, TL; Dennis, EA (2013). "El análisis sistemático de las enzimas 12/15-lipoxigenasa de rata revela un papel crítico para la actividad de la hepoxilina sintasa de eLOX3 espinal en la hiperalgesia inflamatoria" . El diario FASEB . 27 (5): 1939–49. doi : 10.1096 / fj.12-217414 . PMC 3633813 . PMID 23382512 .  
  19. ^ Stenson, WF; Parker, CW (1979). "El ácido 12-L-hidroxi-5,8,10,14-eicosatetraenoico, un ácido graso quimiotáctico, se incorpora a los fosfolípidos y triglicéridos de los neutrófilos". Prostaglandinas . 18 (2): 285–92. doi : 10.1016 / 0090-6980 (79) 90115-1 . PMID 118490 . 
  20. ^ Antón, R; Camacho, M; Puig, L; Vila, L (2002). "La hepoxilina B3 y su derivado trioxilina B3 formado enzimáticamente se incorporan a los fosfolípidos en las lesiones psoriásicas". Revista de Dermatología Investigativa . 118 (1): 139–46. doi : 10.1046 / j.0022-202x.2001.01593.x . PMID 11851887 . 
  21. ^ Joulain, C; Meskini, N; Anker, G; Lagarde, M; Prigent, AF (1995). "Esterificación del ácido 12 (S) -hidroxi-5,8,10,14-eicosatetraenoico en los fosfolípidos de células mononucleares de sangre periférica humana: inhibición de la respuesta proliferativa". Revista de fisiología celular . 164 (1): 154–63. doi : 10.1002 / jcp.1041640120 . PMID 7790387 . S2CID 34318830 .  
  22. ^ a b Powell, WS; Rokach, J (2015). "Biosíntesis, efectos biológicos y receptores de ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETEs) y ácidos oxoeicosatetraenoicos (oxo-ETEs) derivados del ácido araquidónico" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1851 (4): 340–55. doi : 10.1016 / j.bbalip.2014.10.008 . PMC 5710736 . PMID 25449650 .  
  23. ^ a b c d Guo, Y; Zhang, W; Giroux, C; Cai, Y; Ekambaram, P; Dilly, AK; Hsu, A; Zhou, S; Maddipati, KR; Liu, J; Joshi, S; Tucker, SC; Lee, MJ; Honn, KV (2011). "Identificación del receptor GPR31 acoplado a proteína G huérfano como receptor del ácido 12- (S) -hidroxieicosatetraenoico" . Revista de Química Biológica . 286 (39): 33832–40. doi : 10.1074 / jbc.M110.216564 . PMC 3190773 . PMID 21712392 .  
  24. ^ Yokomizo, T; Kato, K; Hagiya, H; Izumi, T; Shimizu, T (2001). "Los hidroxieicosanoides se unen y activan el receptor de leucotrienos B4 de baja afinidad, BLT2" . Revista de Química Biológica . 276 (15): 12454–9. doi : 10.1074 / jbc.M011361200 . PMID 11278893 . 
  25. ^ Sarau, HM; Foley, JJ; Schmidt, DB; Martin, LD; Webb, EF; Tzimas, MN; Breton, JJ; Chabot-Fletcher, M; Underwood, DC; Hay, DW; Kingsbury, WD; Chambers, PA; Pendrak, yo; Jakas, DR; Sathe, GM; Van Horn, S; Daines, RA; Griswold, DE (1999). "Caracterización farmacológica in vitro e in vivo de SB 201993, un antagonista del receptor LTB4 de tipo eicosanoide con actividad antiinflamatoria". Prostaglandinas, leucotrienos y ácidos grasos esenciales . 61 (1): 55–64. doi : 10.1054 / plef.1999.0074 . PMID 10477044 . 
  26. ^ Naccache, PH; Leblanc, Y; Rokach, J; Patrignani, P; Fruteau De Laclos, B; Borgeat, P (1991). "Movilización de calcio y respuestas de dispersión de luz en ángulo recto a 12-oxo-derivados del ácido araquidónico en neutrófilos: evidencia de la participación del receptor de leucotrienos B4". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1133 (1): 102–6. doi : 10.1016 / 0167-4889 (91) 90247-u . PMID 1661162 . 
  27. ^ O'Flaherty, JT; Cordes, JF; Lee, SL; Samuel, M; Thomas, MJ (1994). "Caracterización química y biológica de ácidos oxo-eicosatetraenoicos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 1201 (3): 505-15. doi : 10.1016 / 0304-4165 (94) 90083-3 . PMID 7803484 . 
  28. ^ Yokomizo, T; Kato, K; Hagiya, H; Izumi, T; Shimizu, T (2001). "Los hidroxieicosanoides se unen y activan el receptor de leucotrienos B4 de baja afinidad, BLT2" . Revista de Química Biológica . 276 (15): 12454–9. doi : 10.1074 / jbc.M011361200 . PMID 11278893 . 
  29. ^ a b c Kim, HJ; Kim, DK; Kim, H; Koh, JY; Kim, KM; Noh, MS; Lee, S; Kim, S; Park, SH; Kim, JJ; Kim, SY; Lee, CH (2008). "Participación del receptor BLT2 en el rascado asociado a picazón inducido por productos de 12- (S) -lipoxigenasa en ratones ICR" . Revista británica de farmacología . 154 (5): 1073–8. doi : 10.1038 / bjp.2008.220 . PMC 2451041 . PMID 18536755 .  
  30. ^ Fretland, DJ; Anglin, CP; Bremer, M; Isakson, P; Widomski, DL; Paulson, SK; Docter, SH; Djuric, SW; Penning, TD; Yu, S (1995). "Efectos antiinflamatorios del antagonista del receptor de leucotrienos B4 de segunda generación, SC-53228: Impacto sobre eventos mediados por leucotrienos B4 y 12 (R) -HETE". La inflamación . 19 (2): 193-205. doi : 10.1007 / bf01534461 . PMID 7601505 . S2CID 25122723 .  
  31. ^ Kim, GY; Lee, JW; Cho, SH; Seo, JM; Kim, JH (2009). "Papel del receptor BLT2 del leucotrieno B4 de baja afinidad en la angiogénesis inducida por VEGF" . Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 29 (6): 915-20. doi : 10.1161 / ATVBAHA.109.185793 . PMID 19286633 . 
  32. ^ Yokomizo, T; Kato, K; Hagiya, H; Izumi, T; Shimizu, T (2001). "Los hidroxieicosanoides se unen y activan el receptor de leucotrienos B4 de baja afinidad, BLT2" . Revista de Química Biológica . 276 (15): 12454–9. doi : 10.1074 / jbc.M011361200 . PMID 11278893 . 
  33. ^ Okuno, T; Iizuka, Y; Okazaki, H; Yokomizo, T; Taguchi, R; Shimizu, T (2008). "El ácido 12 (S) -hidroxiheptadeca-5Z, 8E, 10E-trienoico es un ligando natural para el receptor 2 del leucotrieno B4" . La Revista de Medicina Experimental . 205 (4): 759–66. doi : 10.1084 / jem.20072329 . PMC 2292216 . PMID 18378794 .  
  34. ^ Mais, DE; Saussy Jr., DL; Magee, DE; Bolos, NL (1990). "Interacción de 5-HETE, 12-HETE, 15-HETE y 5,12-diHETE en el receptor de tromboxano A2 / prostaglandina H2 de plaquetas humanas". Eicosanoides . 3 (2): 121–4. PMID 2169775 . 
  35. ^ Fonlupt, P; Croset, M; Lagarde, M. (1991). "12-HETE inhibe la unión de ligandos del receptor PGH2 / TXA2 en plaquetas humanas". Investigación sobre trombosis . 63 (2): 239–48. doi : 10.1016 / 0049-3848 (91) 90287-7 . PMID 1837628 . 
  36. ^ Siangjong, L; Gauthier, KM; Pfister, SL; Smyth, EM; Campbell, WB (2013). "La vasorrelajación endotelial 12 (S) -HETE está mediada por la inhibición del receptor de tromboxano en las arterias mesentéricas de ratón" . AJP: Fisiología cardíaca y circulatoria . 304 (3): H382–92. doi : 10.1152 / ajpheart.00690.2012 . PMC 3774504 . PMID 23203967 .  
  37. ^ Herbertsson H, Kühme T, Hammarström S (julio de 1999). "El complejo de unión del ácido 12 (S) -hidroxieicosatetraenoico de 650 kDa: presencia en plaquetas humanas, identificación de hsp90 como constituyente y propiedades de unión de su subunidad de 50 kDa". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 367 (1): 33–8. doi : 10.1006 / abbi.1999.1233 . PMID 10375396 . 
  38. ^ Sahu, S; Lynn, WS (1977). "Quimiotaxinas lipídicas aisladas de filtrados de cultivo de Escherichia coli y de lípidos oxidados". La inflamación . 2 (1): 47–54. doi : 10.1007 / bf00920874 . PMID 367961 . S2CID 8701131 .  
  39. ^ Goetzl, EJ; Hill, HR; Gorman, RR (1980). "Aspectos únicos de la modulación de la función de los neutrófilos humanos por el ácido 12-L-hidroperoxi-5,8,10,14-eicosatetraenoico". Prostaglandinas . 19 (1): 71–85. doi : 10.1016 / 0090-6980 (80) 90155-0 . PMID 6247746 . 
  40. ^ Palmer, RM; Stepney, RJ; Higgs, GA; Eakins, KE (1980). "Actividad quimiocinética de los productos araquidónicos y lipoxigenasa en leuocitos de diferentes especies". Prostaglandinas . 20 (2): 411–8. doi : 10.1016 / s0090-6980 (80) 80058-x . PMID 6251514 . 
  41. ^ O'Flaherty, JT; Thomas, MJ; Lees, CJ; McCall, CE (1981). "Actividad de agregación de neutrófilos de ácidos monohidroxieicosatetraenoicos" . La Revista Estadounidense de Patología . 104 (1): 55–62. PMC 1903737 . PMID 7258296 .  
  42. ^ Huber, J; Fürnkranz, A; Bochkov, VN; Patricia, MK; Lee, H; Hedrick, CC; Berliner, JA; Aglutinante, BR; Leitinger, N (2006). "La adhesión específica de monocitos a células endoteliales inducida por fosfolípidos oxidados implica la activación de cPLA2 y lipoxigenasa" . The Journal of Lipid Research . 47 (5): 1054–62. doi : 10.1194 / jlr.M500555-JLR200 . PMID 16461778 . 
  43. ^ Honda, HM; Leitinger, N; Frankel, M; Goldhaber, JI; Natarajan, R; Nadler, JL; Weiss, JN; Berliner, JA (1999). "Inducción de la unión de monocitos a las células endoteliales por MM-LDL: papel de los metabolitos de la lipoxigenasa" . Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 19 (3): 680–6. doi : 10.1161 / 01.atv.19.3.680 . PMID 10073973 . 
  44. ^ Yoo, H; Kim, SJ; Kim, Y; Lee, H; Kim, TY (2007). "El factor de crecimiento similar a la insulina-II regula la expresión del gen de la 12-lipoxigenasa y promueve la proliferación celular en los queratinocitos humanos a través de las vías de la quinasa reguladora extracelular y la fosfatidilinositol 3-quinasa". La Revista Internacional de Bioquímica y Biología Celular . 39 (6): 1248–59. doi : 10.1016 / j.biocel.2007.04.009 . PMID 17521953 . 
  45. ^ Dowd, PM; Kobza Black, A; Woollard, PM; Camp, RD; Greaves, MW (1985). "Respuestas cutáneas al ácido 12-hidroxi-5,8,10,14-eicosatetraenoico (12-HETE)" . La Revista de Dermatología Investigativa . 84 (6): 537–41. doi : 10.1111 / 1523-1747.ep12273537 . PMID 3998504 . 
  46. ^ Wollard, PM; Cunnigham, FM; Murphy, GM; Camp, RD; Derm, FF; Greaves, MW (1989). "Una comparación de los efectos proinflamatorios del ácido 12 (R) - y 12 (S) -hidroxi-5,8,10,14-eicosatetraenoico en la piel humana". Prostaglandinas . 38 (4): 465–71. doi : 10.1016 / 0090-6980 (89) 90129-9 . PMID 2813813 . 
  47. ↑ a b Voorhees, JJ (1983). "Leucotrienos y otros productos lipoxigenasa en la patogénesis y terapia de la psoriasis y otras dermatosis". Archivos de Dermatología . 119 (7): 541–7. doi : 10.1001 / archderm.1983.01650310003001 . PMID 6305285 . 
  48. ^ Wollard, PM; Cunnigham, FM; Murphy, GM; Camp, RD; Derm, FF; Greaves, MW (1989). "Una comparación de los efectos proinflamatorios del ácido 12 (R) - y 12 (S) -hidroxi-5,8,10,14-eicosatetraenoico en la piel humana". Prostaglandinas . 38 (4): 465–71. doi : 10.1016 / 0090-6980 (89) 90129-9 . PMID 2813813 . 
  49. ^ Kragballe, K; Voorhees, JJ (1985). "Ácido araquidónico en psoriasis. Papel patogénico y regulación farmacológica". Acta Dermato-venereologica. Supplementum . 120 : 12–7. PMID 3010612 . 
  50. ^ Fretland, DJ; Anglin, CP; Bremer, M; Isakson, P; Widomski, DL; Paulson, SK; Docter, SH; Djuric, SW; Penning, TD; Yu, S (1995). "Efectos antiinflamatorios del antagonista del receptor de leucotrienos B4 de segunda generación, SC-53228: Impacto sobre eventos mediados por leucotrienos B4 y 12 (R) -HETE". La inflamación . 19 (2): 193-205. doi : 10.1007 / bf01534461 . PMID 7601505 . S2CID 25122723 .  
  51. ^ Fox, T; Gotlinger, KH; Dunn, MW; Lee, OL; Milman, T; Zaidman, G; Schwartzman, ML; Bellner, L. (2013). "Sistema hemo oxigenasa-ferritina desregulado en la patogénesis del pterigión" . Córnea . 32 (9): 1276–82. doi : 10.1097 / ICO.0b013e3182936915 . PMC 3740074 . PMID 23792437 .  
  52. ^ Kim, DK; Kim, HJ; Sung, KS; Kim, H; Cho, SA; Kim, KM; Lee, CH; Kim, JJ (2007). "12 (S) -HPETE induce rasguños asociados con picazón en ratones". Revista europea de farmacología . 554 (1): 30–3. doi : 10.1016 / j.ejphar.2006.09.057 . PMID 17112507 . 
  53. ^ Yang, P; Cartwright, CA; Li, J; Wen, S; Prokhorova, IN; Shureiqi, yo; Troncoso, P; Navone, NM; Newman, RA; Kim, J (2012). "Metabolismo del ácido araquidónico en el cáncer de próstata humano" . Revista Internacional de Oncología . 41 (4): 1495–503. doi : 10.3892 / ijo.2012.1588 . PMC 3982713 . PMID 22895552 .  
  54. ^ Pidgeon, GP; Tang, K; Cai, YL; Piasentin, E; Honn, KV (2003). "La sobreexpresión de la 12-lipoxigenasa de tipo plaquetario promueve la supervivencia de las células tumorales al mejorar la expresión de la integrina alfa (v) beta (3) y alfa (v) beta (5)". Investigación del cáncer . 63 (14): 4258–67. PMID 12874035 . 
  55. ^ Yang, P; Cartwright, C; Chan, D; Vijjeswarapu, M; Ding, J; Newman, RA (2007). "Inhibición mediada por Zyflamend de la proliferación de células PC3 de cáncer de próstata humano: efectos sobre la fosforilación de proteínas 12-LOX y Rb" . Biología y terapia del cáncer . 6 (2): 228–36. doi : 10.4161 / cbt.6.2.3624 . PMID 17218785 . 
  56. ^ Pidgeon, GP; Kandouz, M; Meram, A; Honn, KV (2002). "Mecanismos que controlan la detención del ciclo celular y la inducción de la apoptosis después de la inhibición de la 12-lipoxigenasa en células de cáncer de próstata". Investigación del cáncer . 62 (9): 2721–7. PMID 11980674 . 
  57. ^ PC3 y LNCaP
  58. ^ Nie, D; Krishnamoorthy, S; Jin, R; Tang, K; Chen, Y; Qiao, Y; Zacharek, A; Guo, Y; Milanini, J; Páginas, G; Honn, KV (2006). "Mecanismos que regulan la angiogénesis tumoral por 12-lipoxigenasa en células de cáncer de próstata" . Revista de Química Biológica . 281 (27): 18601–9. doi : 10.1074 / jbc.M601887200 . PMID 16638750 . 
  59. ^ Lee, JW; Kim, GY; Kim, JH (2012). "El receptor de andrógenos está regulado por una vía ligada a BLT2 para contribuir a la progresión del cáncer de próstata". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 420 (2): 428–33. doi : 10.1016 / j.bbrc.2012.03.012 . PMID 22426480 . 
  60. ^ a b Lee, JW; Kim, JH (2013). "La activación de la cascada de especies de oxígeno reactivas del receptor 2 del leucotrieno B4 (BLT2-ROS) después del desprendimiento confiere resistencia a anoikis en células de cáncer de próstata" . Revista de Química Biológica . 288 (42): 30054–63. doi : 10.1074 / jbc.M113.481283 . PMC 3798474 . PMID 23986446 .  
  61. ^ Xu, XM; Yuan, GJ; Deng, JJ; Guo, HT; Xiang, M; Yang, F; Ge, W; Chen, SY (2012). "La inhibición de la 12-lipoxigenasa reduce la proliferación e induce la apoptosis de las células del carcinoma hepatocelular in vitro e in vivo". Internacional de Enfermedades Hepatobiliares y Pancreáticas: HBPD INT . 11 (2): 193–202. doi : 10.1016 / s1499-3872 (12) 60147-7 . PMID 22484589 . 
  62. ^ Fitian, AI; Nelson, DR; Liu, C; Xu, Y; Ararat, M; Cabrera, R (2014). "Perfil metabolómico integrado del carcinoma hepatocelular en la cirrosis de hepatitis C a través de GC / MS y UPLC / MS-MS" . Liver International . 34 (9): 1428–44. doi : 10.1111 / liv.12541 . PMC 4169337 . PMID 24661807 .  
  63. ↑ Bortuzzo, C; Hanif, R; Kashfi, K; Staiano-Coico, L; Shiff, SJ; Rigas, B (1996). "El efecto de los leucotrienos B y HETE seleccionados sobre la proliferación de células de cáncer de colon". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lípidos y metabolismo de lípidos . 1300 (3): 240–6. doi : 10.1016 / 0005-2760 (96) 00003-3 . PMID 8679690 . 
  64. ^ a b Cabral, M; Martín-Venegas, R; Moreno, JJ (2013). "Papel de los metabolitos del ácido araquidónico en el control del crecimiento de células epiteliales intestinales no diferenciadas". La Revista Internacional de Bioquímica y Biología Celular . 45 (8): 1620–8. doi : 10.1016 / j.biocel.2013.05.009 . PMID 23685077 . 
  65. ^ Kudryavtsev, IA; Gudkova, MV; Pavlova, OM; Oreshkin, AE; Myasishcheva, NV (2005). "Vía de la lipoxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico en el control del crecimiento de células tumorales de diferente tipo". Bioquímica. Biokhimiia . 70 (12): 1396–403. doi : 10.1007 / s10541-005-0275-0 . PMID 16417464 . S2CID 55873 .  
  66. ^ Tong, WG; Ding, XZ; Adrian, TE (2002). "Los mecanismos de la apoptosis inducida por el inhibidor de la lipoxigenasa en células de cáncer de mama humano". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 296 (4): 942–8. doi : 10.1016 / s0006-291x (02) 02014-4 . PMID 12200139 . 
  67. ↑ Vonach, C; Viola, K; Giessrigl, B; Huttary, N; Raab, yo; Kalt, R; Krieger, S; Vo, TP; Madlener, S; Bauer, S; Marian, B; Hämmerle, M; Kretschy, N; Teichmann, M; Hantusch, B; Stary, S; Unger, C; Seelinger, M; Eger, A; Mader, R; Jäger, W; Schmidt, W; Grusch, M; Dolznig, H; Mikulits, W; Krupitza, G (2011). "NF-κB media la transición endotelial a mesenquimal inducida por 12 (S) -HETE de células linfendoteliales durante la intravasación de células de carcinoma de mama" . Revista británica de cáncer . 105 (2): 263–71. doi : 10.1038 / bjc.2011.194 . PMC 3142797 . PMID 21629247 .  
  68. ^ Winer, yo; Normolle, DP; Shureiqi, yo; Sondak, VK; Johnson, T; Su, L; Brenner, DE (2002). "Expresión de 12-lipoxigenasa como biomarcador de carcinogénesis de melanoma". Investigación del melanoma . 12 (5): 429–34. doi : 10.1097 / 00008390-200209000-00003 . PMID 12394183 . S2CID 27336312 .  
  69. ^ Guo, AM; Liu, X; Al-Wahab, Z; Maddippati, KR; Ali-Fehmi, R; Scicli, AG; Munkarah, AR (2011). "Papel de la 12-lipoxigenasa en la regulación de la proliferación y supervivencia de células de cáncer de ovario". Quimioterapia y farmacología del cáncer . 68 (5): 1273–83. doi : 10.1007 / s00280-011-1595-y . PMID 21442472 . S2CID 30242522 .  
  70. ^ Ding, XZ; Iversen, P; Cluck, MW; Knezetic, JA; Adrian, TE (1999). "Los inhibidores de la lipoxigenasa suprimen la proliferación de células de cáncer de páncreas humano". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 261 (1): 218-23. doi : 10.1006 / bbrc.1999.1012 . PMID 10405349 . 
  71. ^ Ding, XZ; Tong, WG; Adrian, TE (2001). "El metabolito 12-lipoxigenasa 12 (S) -HETE estimula la proliferación de células de cáncer de páncreas humano mediante fosforilación de proteínas tirosina y activación de ERK" . Revista Internacional de Cáncer . 94 (5): 630–6. doi : 10.1002 / ijc.1527 . PMID 11745456 . S2CID 31317515 .  
  72. ^ a b Seo, JM; Cho, KJ; Kim, EY; Choi, MH; Chung, BC; Kim, JH (2011). "La regulación positiva de BLT2 es fundamental para la supervivencia de las células cancerosas de vejiga" . Medicina experimental y molecular . 43 (3): 129–37. doi : 10.3858 / emm.2011.43.3.014 . PMC 3068295 . PMID 21252614 .  
  73. ^ Cho, NK; Joo, YC; Wei, JD; Park, JI; Kim, JH (2013). "BLT2 es un mediador pro-tumorigénico durante la progresión del cáncer y un objetivo terapéutico para el desarrollo de fármacos contra el cáncer" . Revista estadounidense de investigación del cáncer . 3 (4): 347–55. PMC 3744015 . PMID 23977445 .  
  74. ^ Hennig, R; Osman, T; Esposito, yo; Giese, N; Rao, SM; Ding, XZ; Tong, WG; Büchler, MW; Yokomizo, T; Friess, H; Adrian, TE (2008). "BLT2 se expresa en PanINs, IPMNs, cáncer de páncreas y estimula la proliferación de células tumorales" . Revista británica de cáncer . 99 (7): 1064–73. doi : 10.1038 / sj.bjc.6604655 . PMC 2567081 . PMID 18781173 .  
  75. ^ Chen, M; Yang, ZD; Smith, KM; Carter, JD; Nadler, JL (2005). "Activación de 12-lipoxigenasa en toxicidad de células beta mediada por citocinas proinflamatorias" . Diabetologia . 48 (3): 486–95. doi : 10.1007 / s00125-005-1673-y . PMID 15729574 . 
  76. ^ Ma, K; Nunemaker, CS; Wu, R; Chakrabarti, SK; Taylor-Fishwick, DA; Nadler, JL (2010). "Los productos de 12-lipoxigenasa reducen la secreción de insulina y la viabilidad de las células {beta} en los islotes humanos" . La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 95 (2): 887–93. doi : 10.1210 / jc.2009-1102 . PMC 2840856 . PMID 20089617 .  
  77. ^ Weaver, JR; Holman, TR; Imai, Y; Jadhav, A; Kenyon, V; Maloney, DJ; Nadler, JL; Rai, G; Simeonov, A; Taylor-Fishwick, DA (2012). "Integración de citocinas proinflamatorias, 12-lipoxigenasa y NOX-1 en la disfunción de las células beta de los islotes pancreáticos". Endocrinología molecular y celular . 358 (1): 88–95. doi : 10.1016 / j.mce.2012.03.004 . PMID 22502743 . S2CID 29097709 .  
  78. ^ Bleich, D; Chen, S; Zipser, B; Sol, D; Funk, CD; Nadler, JL (1999). "Resistencia a la inducción de diabetes tipo 1 en ratones knockout de 12-lipoxigenasa" . Revista de investigación clínica . 103 (10): 1431–6. doi : 10.1172 / JCI5241 . PMC 408453 . PMID 10330425 .  
  79. ^ Zhou, W; Wang, XL; Kaduce, TL; Spector, AA; Lee, HC (2005). "Dilatación alterada mediada por ácido araquidónico de pequeñas arterias mesentéricas en ratas grasas diabéticas Zucker". AJP: Fisiología cardíaca y circulatoria . 288 (5): H2210–8. doi : 10.1152 / ajpheart.00704.2004 . PMID 15626691 . 
  80. ^ Miller, AW; Katakam, PV; Lee, HC; Tulbert, CD; Busija, DW; Weintraub, NL (2003). "La vasodilatación inducida por ácido araquidónico de arterias mesentéricas pequeñas de rata depende de la lipoxigenasa". Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 304 (1): 139–44. doi : 10.1124 / jpet.102.041780 . PMID 12490584 . S2CID 8284990 .  
  81. ^ Zink, MH; Oltman, CL; Lu, T; Katakam, PV; Kaduce, TL; Lee, H; Dellsperger, KC; Spector, AA; Myers, PR; Weintraub, NL (2001). "12-lipoxigenasa en microcirculación coronaria porcina: implicaciones para la vasorregulación coronaria". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología cardíaca y circulatoria . 280 (2): H693–704. doi : 10.1152 / ajpheart.2001.280.2.h693 . PMID 11158968 . 
  82. ^ Faraci, FM; Sobey, CG; Chrissobolis, S; Lund, DD; Heistad, DD; Weintraub, NL (2001). "Araquidonato dilata la arteria basilar por mecanismo dependiente de lipoxigenasa y activación de canales de K (+)". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología reguladora, integradora y comparada . 281 (1): R246–53. doi : 10.1152 / ajpregu.2001.281.1.R246 . PMID 11404300 . 
  83. ^ Ma, YH; Más duro, DR; Clark, JE; Roman, RJ (1991). "Efectos de 12-HETE en arterias arqueadas renales de perro aislado". La Revista Estadounidense de Fisiología . 261 (2 Pt 2): H451–6. doi : 10.1152 / ajpheart.1991.261.2.H451 . PMID 1908641 . 
  84. ^ Kisch, ES; Jaffe, A; Knoll, E; Stern, N. (1997). "Papel de la vía de la lipoxigenasa en la vasoconstricción inducida por angiotensina II en la placenta humana". La hipertensión . 29 (3): 796–801. doi : 10.1161 / 01.hyp.29.3.796 . PMID 9052898 . 
  85. ^ Porro, B; Songia, P; Squellerio, yo; Tremoli, E; Cavalca, V (2014). "Análisis, significado fisiológico y clínico de 12-HETE: un producto de 12-lipoxigenasa derivado de plaquetas desatendido". Journal of Chromatography B . 964 : 26–40. doi : 10.1016 / j.jchromb.2014.03.015 . PMID 24685839 .