ALOX12B

ALOX12B
Identificadores
Alias	ALOX12B , 12R-LOX, ARCI2, araquidonato 12-lipoxigenasa, tipo 12R
Identificaciones externas	OMIM : 603741 MGI : 1274782 HomoloGene : 884 GeneCards : ALOX12B
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 17 (humano) [1] Banda 17p13.1 Comienzo 8.072.636 pb [1] Final 8.087.716 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 11 (ratón) [2] Banda 11 B3 | 11 42,38 cm Comienzo 69.156.989 pb [2] Final 69.169.792 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • Unión de iones de hierro • Actividad de araquidonato 12-lipoxigenasa • Actividad de dioxigenasa • Unión de iones metálicos • GO: Unión de proteínas 0001948 • Actividad catalítica • Actividad de oxidorreductasa • Actividad de oxidorreductasa, que actúa sobre donantes individuales con incorporación de oxígeno molecular, incorporación de dos átomos de oxígeno • actividad de linoleato 9S-lipoxigenasa Componente celular • citoplasma • citosol Proceso biológico • proceso metabólico ácido linoleico • establecimiento de barrera de la piel • metabolismo de los lípidos • ceramida proceso biosintético • proceso metabólico graso ácido • lipoxigenasa vía • hepoxilin proceso biosintético • regulación positiva de la expresión génica • lipidación proteína • regulación positiva de la secreción de moco • proceso de oxidación-reducción • proceso metabólico de esfingolípidos • regulación positiva de la cascada MAPK • proceso metabólico del ácido araquidónico Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	242	11686
Ensembl	ENSG00000179477	ENSMUSG00000032807
UniProt	O75342	O70582
RefSeq (ARNm)	NM_001139	NM_009659
RefSeq (proteína)	NP_001130	NP_033789
Ubicación (UCSC)	Crónicas 17: 8.07 - 8.09 Mb	Crónicas 11: 69,16 - 69,17 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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Araquidonato 12-lipoxigenasa, tipo 12R , también conocido como ALOX12B , 12 R -LOX , y arachiconate lipoygenase 3 , es una lipoxigenasa de tipo enzima compuesta de 701 amino ácidos y codificado por el ALOX12B gen . ^{[5] [6] [7]} El gen está ubicado en el cromosoma 17 en la posición 13.1 donde forma un grupo con otras dos lipoxigenasas, ALOXE3 y ALOX15B . ^[8] Entre las lipoxigenasas humanas, ALOX12B está más estrechamente relacionada (54% de identidad) en la secuencia de aminoácidos con ALOXE3 ^[9]

Actividad

ALOX12B oxigena el ácido araquidónico mediante la adición de oxígeno molecular (O ₂ ) en forma de un residuo de hidroperoxilo (HO ₂ ) a su 12 ° carbono, formando así el ácido 12 ( R ) -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 10 E , 14 Z -icosatetraenoico (también denominado 12 ( R ) -HpETE o 12 R -HpETE). ^{[6] [7]} Cuando se forma en las células, la 12 R -HpETE puede reducirse rápidamente a su análogo hidroxilo (OH), 12 ( R ) -hidroxi-5 ' Z , 8 Z , 10 E , 14Ácido Z- eicosatetraenoico (también denominado 12 ( R ) -HETE o 12 R -HETE), por enzimas ubicuas de tipo peroxidasa . Estas reacciones metabólicas secuenciales son:

ácido araquidónico + O ₂ 12 R -HpETE → 12 R -HETE${\displaystyle \rightleftharpoons }$

ALOX12B también es capaz de metabolizar libre de ácido linoleico a 9 ( R ) hidroperoxi-10 (E), 12 (Z) ácido -octadecadienoic (9 R HPODE), que también se convierte rápidamente en su derivado hidroxilo, ácido 9-Hydroxyoctadecadienoic ( 9 R -HODE). ^[10]

El ácido linoleico + O ₂ 9 R HPODE → 9 R -HODE${\displaystyle \rightleftharpoons }$

El estereoisómero S de 9 R -HODE, 9 S -HODE, tiene una gama de actividades biológicas relacionadas con el estrés oxidativo y la percepción del dolor (ver ácido 9-hidroxioctadecadienoico . Se sabe o es probable que 9 R -HODE posea al menos algunos de estos Por ejemplo, 9 R -HODE, similar a 9 S -HODE, media la percepción del dolor agudo y crónico inducido por el calor, la luz ultravioleta y la inflamación en la piel de los roedores (ver ácido 9-hidroxioctadecadienoico # 9-HODE como mediadores de la percepción del dolor). Sin embargo, la producción de estos metabolitos de LA no parece ser la función principal de ALOX12B; La función principal de ALOX12B parece ser la de metabolizar el ácido linoleico que no está libre sino esterificado a ciertos ^{[ cita requerida ]}

Actividad principal propuesta de ALOX12B

ALOX12B se dirige al ácido linoleico (LA). LA es el ácido graso abundante más en la piel epidermis , estando presente principalmente esterificada a la omega- hidroxilo residuo de amida -vinculada omega-hidroxilado ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFAs) en una clase única de ceramidas denomina esterificado omega-hydroxyacyl- esfingosina (EOS). EOS es un componente intermedio en una ruta metabólica de múltiples pasos propuesta que entrega VLCFA a la envoltura lipídica cornificada en el estrato córneo de la piel ; la presencia de estas cerasSe necesitan VLCFA hidrófobos similares a los de la piel para mantener la integridad y la funcionalidad de la piel como barrera de agua (ver Microbioma pulmonar # Papel de la barrera epitelial ). ^[11] ALOX12B metaboliza el LA en EOS a su derivado 9-hidroperoxi; ALOXE3 luego convierte este derivado en tres productos: a) 9 R , 10 R -trans- epóxido , 13 R -hidroxi-10 E -ácido octadecenoico, b) 9-ceto-10 E , 12 Z -ácido octadecadienoico yc) 9 R , 10 R -trans-epoxi-13-ceto-11 E ácido -octadecenoic.^[11] Estos productos oxidados con ALOX12B señalan la hidrólisis (es decir, la eliminación) de los productos oxidados de EOS; esto permite que la vía metabólica de múltiples pasos continúe en la entrega de los VLCFA a la envoltura lipídica cornificada en el estrato córneo de la piel. ^{[11] [12]}

Distribución de tejidos

La proteína ALOX12B se ha detectado en seres humanos que en los mismos tejidos expresan ALOXE3 y ALOX15B, es decir, las capas superiores de la piel y la lengua humanas y en las amígdalas. ^[8] Se ha detectado ARNm en tejidos adicionales como pulmón, testículo, glándula suprarrenal, ovario, próstata y piel, con niveles de abundancia más bajos detectados en glándulas salivales y tiroides, páncreas, cerebro y leucocitos sanguíneos plasmáticos. ^[8]

Importancia clínica

Eritrodema ictiosiforme congénito

Las deleciones de los genes Alox12b o AloxE2 en ratones causan una enfermedad cutánea escamosa congénita que se caracteriza por una función de barrera de agua de la piel muy reducida y es similar en otros aspectos a la enfermedad eritrodermia ictiosiforme congénita autosómica recesiva no ampollosa (ARCI) de los seres humanos. ^{[ cita requerida ]} Las mutaciones en muchos de los genes que codifican proteínas, incluyendo ALOX12B y ALOXE3, que llevan a cabo los pasos que traen y luego unen VLCFA a los estratos córneos están asociados con ARCI. ^{[ cita requerida ]} ARCI se refiere a ictiosis congénita no sindrómica (es decir, no asociada con otros signos o síntomas)incluyendo ictiosis arlequín , lamelar ictiosis , y congénita ictiosiforme eritrodermia . ^[11] ARCI tiene una incidencia de aproximadamente 1 / 200.000 en poblaciones europeas y norteamericanas; 40 mutaciones diferentes en ALOX12B y 13 mutaciones diferentes en los genes ALOXE3 representan un total de aproximadamente el 10% de los casos de ARCI; estas mutaciones causan uniformemente una pérdida total de la función ALOX12B o ALOXE3 (ver mutaciones ). ^[11]

Enfermedades proliferativas de la piel

En la psoriasis y otras enfermedades proliferativas de la piel tales como los eritrodermias subyacentes cáncer de pulmón, linfoma cutáneo de células T , y las reacciones a fármacos, y en lupus discoide , dermatitis seborreica , subaguda Lupus eritematoso cutáneo , y pénfigo foliáceo , los niveles cutáneas de ALOX12B mRNA y 12 R - HETE aumentan considerablemente. ^[8] No está claro si estos aumentos contribuyen a la enfermedad, por ejemplo, por la inducción de inflamación por 12 R- HETE, o son principalmente una consecuencia de la proliferación de la piel. ^[11]

Embriogénesis

La expresión de Alox12b y Aloxe3 mRNA en paralelos ratones, y se propone ser instrumentales para, el desarrollo de piel en ratones embriogénesis ; los ortólogos humanos de estos genes, es decir, ALOX12B y ALOXE3, pueden tener un papel similar en los seres humanos. ^[11]

Deficiencia de ácidos grasos esenciales

La deficiencia dietética severa de ácidos grasos omega 6 poliinsaturados conduce al síndrome de deficiencia de ácidos grasos esenciales que se caracteriza por piel escamosa y pérdida excesiva de agua; en modelos humanos y animales, el síndrome se revierte completamente con los ácidos grasos omega 6 de la dieta, en particular el ácido linoleico. ^[13] Se propone que esta enfermedad por deficiencia se parece y tiene una base similar al eritrodema ictiosiforme congénito; es decir, se debe al menos en parte a una deficiencia de ácido linoleico y, por lo tanto, a la liberación de VLCFA basada en EOS al estrato córneo. ^[11]

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000179477 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032807 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. "Gen Entrez: ALOX12B araquidonato 12-lipoxigenasa, tipo 12R" .
6. Boeglin WE, Kim RB, Brash AR (junio de 1998). "Una 12R-lipoxigenasa en piel humana: evidencia mecanicista, clonación molecular y expresión" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (12): 6744–9. Código Bibliográfico : 1998PNAS ... 95.6744B . doi : 10.1073 / pnas.95.12.6744 . PMC 22619 . PMID 9618483 .  
7. Sun D, ​​McDonnell M, Chen XS, Lakkis MM, Li H, Isaacs SN, Elsea SH, Patel PI, Funk CD (diciembre de 1998). "12 (R) -lipoxigenasa humana y el ortólogo de ratón. Clonación molecular, expresión y asignación cromosómica de genes" . La Revista de Química Biológica . 273 (50): 33540–7. doi : 10.1074 / jbc.273.50.33540 . PMID 9837935 . 
8. Schneider C, Brash AR (agosto de 2002). "Formación catalizada por lipoxigenasa de hidroperóxidos de configuración R". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 68–69: 291–301. doi : 10.1016 / s0090-6980 (02) 00041-2 . PMID 12432924 . 
9. Buczynski MW, Dumlao DS, Dennis EA (junio de 2009). "Serie de revisión temática: proteómica. Un análisis ómico integrado de la biología de los eicosanoides" . Revista de investigación de lípidos . 50 (6): 1015–38. doi : 10.1194 / jlr.R900004-JLR200 . PMC 2681385 . PMID 19244215 .  
10. Muñoz-Garcia A, Thomas CP, Keeney DS, Zheng Y, Brash AR (marzo de 2014). "La importancia de la vía lipoxigenasa-hepoxilina en la barrera epidérmica de mamíferos" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1841 (3): 401–8. doi : 10.1016 / j.bbalip.2013.08.020 . PMC 4116325 . PMID 24021977 .  
11. Krieg P, Fürstenberger G (marzo de 2014). "El papel de las lipoxigenasas en la epidermis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1841 (3): 390–400. doi : 10.1016 / j.bbalip.2013.08.005 . PMID 23954555 . 
12. Kuhn H, Banthiya S, van Leyen K (abril de 2015). "Lipoxigenasas de mamíferos y su relevancia biológica" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1851 (4): 308-30. doi : 10.1016 / j.bbalip.2014.10.002 . PMC 4370320 . PMID 25316652 .  
13. Spector AA, Kim HY (enero de 2015). "Descubrimiento de ácidos grasos esenciales" . Revista de investigación de lípidos . 56 (1): 11-21. doi : 10.1194 / jlr.R055095 . PMC 4274059 . PMID 25339684 .  

Lectura adicional

• Yu Z, Schneider C, Boeglin WE, Brash AR (junio de 2007). "Los productos de la lipoxigenasa epidérmica de la vía de la hepoxilina activan selectivamente el receptor nuclear PPARalpha". Lípidos . 42 (6): 491–7. doi : 10.1007 / s11745-007-3054-4 . PMID  17436029 . S2CID  4012229 .
• Lesueur F, Bouadjar B, Lefèvre C, Jobard F, Audebert S, Lakhdar H, Martin L, Tadini G, Karaduman A, Emre S, Saker S, Lathrop M, Fischer J (abril de 2007). "Nuevas mutaciones en ALOX12B en pacientes con ictiosis congénita autosómica recesiva y evidencia de heterogeneidad genética en el cromosoma 17p13". La Revista de Dermatología Investigativa . 127 (4): 829–34. doi : 10.1038 / sj.jid.5700640 . PMID  17139268 .
• Yu Z, Schneider C, Boeglin WE, Brash AR (enero de 2005). "Las mutaciones asociadas con una forma congénita de ictiosis (NCIE) inactivan las lipoxigenasas epidérmicas 12R-LOX y eLOX3". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1686 (3): 238–47. doi : 10.1016 / j.bbalip.2004.10.007 . PMID  15629692 .
• McDonnell M, Li H, Funk CD (2003). "Caracterización de las lipoxigenasas 12 (S) y 12 (R) epidérmicas". Avances en Medicina y Biología Experimental . 507 : 147–53. doi : 10.1007 / 978-1-4615-0193-0_23 . ISBN 978-1-4613-4960-0. PMID  12664578 .
• Schneider C, Keeney DS, Boeglin WE, Brash AR (febrero de 2001). "Detección y localización celular de 12R-lipoxigenasa en amígdalas humanas". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 386 (2): 268–74. doi : 10.1006 / abbi.2000.2217 . PMID  11368351 .
• Krieg P, Marks F, Fürstenberger G (mayo de 2001). "Un grupo de genes que codifican las lipoxigenasas de tipo epidermis humano en el cromosoma 17p13.1: clonación, mapeo físico y expresión". Genómica . 73 (3): 323–30. doi : 10.1006 / geno.2001.6519 . PMID  11350124 .
• Tang K, Finley RL, Nie D, Honn KV (marzo de 2000). "Identificación de la interacción de la 12-lipoxigenasa con proteínas celulares mediante el cribado de dos híbridos de levadura". Bioquímica . 39 (12): 3185–91. doi : 10.1021 / bi992664v . PMID  10727209 .
• Boeglin WE, Kim RB, Brash AR (junio de 1998). "Una 12R-lipoxigenasa en piel humana: evidencia mecanicista, clonación molecular y expresión" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (12): 6744–9. Código Bibliográfico : 1998PNAS ... 95.6744B . doi : 10.1073 / pnas.95.12.6744 . PMC  22619 . PMID  9618483 .

Enlaces externos

• Ubicación del genoma humano ALOX12B y página de detalles del gen ALOX12B en UCSC Genome Browser .