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Ácido 15-hidroxieicosatetraenoico
15 (S) -HETE.svg
Nombres
Nombre IUPAC preferido
Ácido (5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E , 15 S ) -15-hidroxiicosa-5,8,11,13-tetraenoico
Otros nombres
15-HETE, 15 (S) -HETE, 15 ( S ) -HETE
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
ChemSpider
Tarjeta de información ECHA100.214.805 Edita esto en Wikidata
UNII
  • InChI=1S/C20H32O3/c1-2-3-13-16-19(21)17-14-11-9-7-5-4-6-8-10-12-15-18-20(22)23/h4-5,8-11,14,17,19,21H,2-3,6-7,12-13,15-16,18H2,1H3,(H,22,23)/b5-4-,10-8-,11-9-,17-14+/t19-/m0/s1
    Key: JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N
  • CCCCC[C@@H](/C=C/C=C\C/C=C\C/C=C\CCCC(=O)O)O
Propiedades
C 20 H 32 O 3
Masa molar320,473  g · mol −1
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Referencias de Infobox

El ácido 15-hidroxieicosatetraenoico (también denominado 15-HETE , 15 ( S ) -HETE y 15 S -HETE ) es un eicosanoide , es decir, un metabolito del ácido araquidónico . Varios tipos de células metabolizan el ácido araquidónico a ácido 15 ( S ) -hidroperoxieicosatetraenoico (15 ( S ) -HpETE). Este producto de hidroperóxido inicial tiene una vida extremadamente corta en las células: si no se metaboliza de otra manera, se reduce rápidamente a 15 (S) -HETE. Ambos metabolitos, dependiendo del tipo de célula que los forma, pueden metabolizarse más a ácido 15-oxo-eicosatetraenoico (15-oxo-ETE), 5 S, Ácido 15 S -dihidroxi-eicosatetraenoico (5 ( S ), 15 ( S ) -diHETE), ácido 5-oxo-15 ( S ) -hidroxieicosatetraenoico (5-oxo-15 ( S ) -HETE, un subconjunto de pro mediadores que resuelven, es decir, las lipoxinas , una clase de mediadores proinflamatorios, las eoxinas y otros productos que tienen actividades y funciones menos definidas. Así, 15 ( S ) -HETE y 15 ( S ) -HpETE, en además de tener actividades biológicas intrínsecas, son precursores clave de numerosos derivados biológicamente activos. [1] [2]

Algunos tipos de células (por ejemplo, plaquetas ) metabolizan el ácido araquidónico al estereoisómero de 15 ( S ) -HpETE, 15 ( R ) -HpETE. Ambos estereoisómeros también pueden formarse como resultado del metabolismo del ácido araquidónico por microsomas celulares o como resultado de la autooxidación del ácido araquidónico . De manera similar a los 15 ( S " ) -HpETE, el 15 ( R ) -HpETE puede reducirse rápidamente a 15 ( R ) -HETE. Estos estereoisómeros R, S difieren sólo en tener su residuo hidroxi en orientaciones opuestas. Mientras que los dos estereoisómeros R son a veces denominados 15-HpETE y 15-HETE, el uso adecuado debe identificarlos como Estereoisómeros R. 15 ( R ) -HpETE y 15 ( R ) -HETE carecen de parte de la actividad atribuida a sus estereoisómeros S, pero pueden metabolizarse más a productos bioactivos, es decir, la clase de lipoxinas 15 ( R ) (también denominadas epi-lipoxinas ) . [3]

Se cree que el 15 ( S ) -HETE, el 15 ( S ) -HpETE y muchos de sus metabolitos derivados tienen funciones fisiológicamente importantes. Parecen actuar como agentes de señalización autocrinos y paracrinos similares a las hormonas que participan en la regulación de las respuestas inflamatorias y quizás de otro tipo. [1] [2] [4] Clínicamente, los fármacos que son análogos estables y, por lo tanto, imitan las acciones antiinflamatorias de las lipoxinas y los fármacos que bloquean la producción o las acciones de las eoxinas proinflamatorias, pueden resultar útiles para el tratamiento de enfermedades agudas y crónicas. trastornos inflamatorios . [5]

Nomenclatura y estereoisómeros

15 ( S ) -HETE se designa inequívocamente mediante una versión abreviada de su nombre IUPAC, a saber, 15 ( S ) -hidroxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E -ácido eicosatetraenoico. En esta terminología, S se refiere a la configuración absoluta de la quiralidad del grupo funcional hidroxi en la posición 15 del carbono. Su enantiómero 15 ( R ) se denomina 15 ( R ) -hidroxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E -eicosatetraenoico ácido. Zy E dan la isomería cis-trans sobre cada resto de doble enlace en las posiciones de carbono 5, 8, 11 y 13, con Z indicando cis y E indicando isomería trans. Ambos estereoisómeros se producen a partir de sus correspondientes estereoisómeros S y R 15-HpETE, es decir, 15 ( S ) -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E -ácido eicosatetraenoico (15 (S) -HpETE) y (15 R ) -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E -ácido eicosatetraenoico (15 (R) -HpETE).

Producción

Las células humanas liberan ácido araquidónico (es decir , ácido eicosatetraenoico 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z ) de su sitio de almacenamiento en los fosfolípidos mediante reacciones que involucran a la fosfolipasa C y / o enzimas lipasa . Esta liberación es estimulada o mejorada por la estimulación celular. El ácido araquidónico liberado se convierte luego en productos 15-hidroperoxi / hidroxi mediante una o más de las siguientes cinco vías.

15-Lipoxigenasa-1 : las células metabolizan el ácido araquidónico con 15-lipoxigenasa-1 (es decir, 15-LO-1, ALOX15 ) para formar 15 ( S ) -HpETE como producto principal y 12 ( S ) -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 10 E , 15 Z -ácido eicosatetraenoico (12 ( S ) -HpETE) y 14 ( S ), 15 ( S ) - trans -óxido-5 Z , 8 Z , 11 Z -14,15-leucotrieno A4 como productos menores; 15 ( S ) -HpETE y 12 ( S ) -HpETE se convierten rápidamente en 15 ( S ) -HETE y 12 ( S)) -hidroxi-5 Z , 8 Z , 10 E , 15 Z -ácido eicosatetraenoico (ácido 12 ( S ) -hidroxieicosatetraenoico ), (es decir, 12 ( S ) -HETE), respectivamente, o metabolizado adicionalmente a través de otras rutas enzimáticas; 14 ( S ), 15 ( S ) - trans -óxido-5 Z , 8 Z , 11 Z -14,15-leucotrieno A 4 es metabolizado por 15-LO-1 a varios isómeros de 8,15 ( S ) -dihidroxi -5 S , 8 S , 11Z , 13 S -ácidos eicosatetraenoicos, p. Ej. 8,15 (S) -LTB4 's. [6] [7] [8] [9] [10]

15-Lipoxigenasa-2 : Las células también usaron 15-lipoxigenasa 2 (es decir, 15-LOX-2 o ALOX15B ) para producir 15 ( S ) -HpETE y 15 ( S ) -HETE. Sin embargo, esta enzima tiene preferencia por metabolizar el ácido linoleico en lugar del ácido araquidónico. Por lo tanto, forma metabolitos del ácido linoleico (por ejemplo, ácidos 13-hidroxiperoxi / hidroxi-octadecadienoico y 9-hidroperoxi / hidroxil-octadecadienoico ) en cantidades superiores a 15 ( S ) -HpETE y 15 ( S ) -HETE. 15-LOX-2 también difiere de 15-LOX-1 en que no produce 12 ( S ) -HpETE o el isómero del leucotrieno A 4 citado anteriormente. [10]

Cicloxigenasa : las células pueden usar prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 (es decir, ciclooxigenasa-1 o COX-1) y prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (COX-2) para metabolizar el ácido araquidónico principalmente a prostaglandinas pero también a pequeñas cantidades de 11 ( R ) -HETE y una mezcla racémica de 15-HETE compuesta de ~ 22% de 15 ( R ) -HETE y ~ 78% de 15 ( S ) -HETE. [11] Sin embargo, cuando se trata previamente con aspirina , la COX-1 está inactiva mientras que la COX-2 ataca al ácido araquidónico para producir casi exclusivamente 15 ( R ) -HETE junto con su presunto precursor 15 ( R ) -HpETE. [11][12] [13]

Metabolismo microsómico: El citocromo P450 microsómico humano y de rata , por ejemplo, CYP2C19, metaboliza el ácido araquidónico a una mezcla racémica de 15-HETE, es decir, 15 ( R , S ) -HETE,> 90% del cual es el estereoisómero 15 ( R ). [14] [15]

Autooxidación : La autooxidación espontánea y no inducida enzimáticamente del ácido araquidónico produce ácidos 15 ( R , S ) -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E -eicosatetraenoicos. Esta reacción no enzimática se promueve en las células que sufren estrés oxidativo . Las células que forman esta mezcla racémica de productos 15-hidroperoxi pueden convertirse luego en 15 ( R, S ) -HETE y otros productos. Sin embargo, la sobreproducción incontrolada de los productos de 15-hidroperoxi puede reaccionar con otros elementos para producir daño celular. [16] [17]

Mayor metabolismo

Los productos recién formados formados por las rutas citadas en la sección anterior son bioactivos, pero también pueden fluir hacia las rutas aguas abajo para formar otros metabolitos con diferentes conjuntos de bioactividad. La 15 ( S ) -HpETE inicialmente formada puede ser metabolizada adicionalmente por su célula madre o pasarla a la célula cercana mediante un proceso denominado metabolismo transcelular .

15 ( S ) -HpETE puede ser:

  • Rápidamente reducido a 15 ( S ) -HETE por reacciones de peroxidasa celular ubicuas , incluidas las poseídas por prostaglandina-endoperóxido sintasa -1 y -2, [18] prostaciclina sintasa , tromboxano sintasa , [19] y varias glutatión peroxidasas . [20]
  • Acilado en fosfolípidos de membrana , particularmente fosfatidilinositoles [21] [22] y fosfatidiletanolamina . [23] [24] El 15 (S) -HpETE se une principalmente en la posición sn -2 de estos fosfolípidos (ver Fosfolipasa ) y puede reducirse a 15 ( S ) -HETE [21] [22] [23] [ 24] formando así sus análogos de fosfolipoides unidos a 15 ( S ) -HETE. Los fosfolípidos de fosfotidilinositol con 15 ( S ) -HETE en la posición sn -2 pueden ser atacados por la fosfolipasa Cpara formar los correspondientes diglicéridos con 15 ( S ) -HETE en sus posiciones sn -2. [25]
  • Metabolizado por 15-LO-1 a su 14,15- trans -epóxido, 14,15-trans-epóxido oxido-5 Z , 8 Z , 10 E , 13 E ácido eicosatetraenoico (es decir, Eoxin A 4 o EXA 4 ) , y posteriormente a ácido 14 (R) -glutotionil-15 (S) hidroxi-5 Z , 8 Z , 10 E , 13 E- eicosatetraenoico (es decir, Eoxina C 4 o EXC 4 ) por leucotrieno C4 sintasa . [26] [27] [28] EXC 4 contiene glutatión(es decir, γ-L-glutamil-L-cisteinilglicina) unida en la configuración R al carbono 14. EXC 4 se metaboliza adicionalmente mediante la eliminación del residuo γ-L-glutamil para formar EXD 4, que a su vez se metaboliza adicionalmente mediante la eliminación del residuo de glicina para formar EXE 4 . [26] Estas transformaciones metabólicas son similares a las de la vía que metaboliza el ácido araquidónico a [[LTA 4 ]], [[LTC 4 ]], [[LTD 4 ]] y [[LTE 4 ]] y se presume que son conducido por las mismas enzimas [26] [28] [29] (Las eoxinas también se denominan 14,15-leucotrienos o 14,15-LT).
  • Metabolizado alternativamente por 15-LO-1 a diversas 8,15-diHETEs incluidos los dos 8 (R) y 8 (S) Los diastereómeros de 8,15 ( S )-5,9,11,13-eicosatetraenoico dihidroxi ácido (8 , 15-leucotrienos B4) y a dos ácidos eritro -14,15-dihidroxi-5-cis-8,10,12-eicosatetraenoicos isoméricos (14,15-leucotrienos B4). [30] [31] [32]
  • Metabolizado por 15-LOX-2 a 11 ( S ) -hidroxi-14 ( S ), 15 ( S ) -epoxi-5 ( Z ), 8 ( Z ), 12 ( E ) -eicosatrienoico ácido y 13 ( R ) - ácido hidroxi-14 ( S ), 15 ( S ) -epoxi-5 ( Z ), 8 ( Z ), 11 ( Z ) -eicosatrienoico; estos dos productos son nuevas Hepoxilinas producidas por ALOX15 en lugar de ALOX12, la enzima responsable de producir las otras hepoxilinas en humanos. [33] Las dos nuevas hepoxilinas se denominan respectivamente 14,15-HXA 3 y 14,15-HXB 3.. 14,15-HXA 3 puede ser metabolizado adicionalmente por glutatión transferasas a ácido 11 ( S ), 15 ( S ) -dihidroxi-14 ( R ) -glutatiónil - (5 Z ), 8 ( Z ), 12 ( E ) eicosatrienoico ( 14,15-HXA 3 C ) que luego se metaboliza a 11 ( S ), 15 ( S ) -dihidroxi-14 ( R ) -cisteinil-glicil- (5 Z ), 8 ( Z ), 12 ( E ) ácido eicosatrienoico ( 14,15-HXA 3 D ). [33]
  • Isomerizado a ácido 15 ( S ) -hidroxi-11,12-cis-epoxi-5 Z , 8 Z , 13 E- eicosatrienoico (es decir, 15-H-11,12-EETA) por una actividad hidroperóxido isomerasa y luego a 11 , 12,15-trihidroxi-5 Z , 8Z 12E -ácido eicosatrienoico (es decir, 11,12,15-THETA) y 11,14,15-trihidroxi-5 Z , 8 Z , 12 E -ácido eicosatrienoico (es decir, 11, 14,15-THETA) por una actividad epóxido hidrolasa soluble o, por ácido en una reacción no enzimática (no se ha definido la configuración R, S de los residuos hidroxi en los dos últimos metabolitos). [34]
  • Isomerizado a diastereoisómeros treo y eritro del ácido 13-hidroxi-14,15-cis-epoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z -eicosatrienoico (es decir, 15-H-11,12-EETA) por una actividad hidroperóxido isomerasa, posiblemente un Citocromo P450 , es decir, CYP2J2. [35]
  • Metabolizado por enzimas del citocromo P450 (CYP) como CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 y CYP2S1 a 15-oxo-ETE. [36]
  • Metabolizado en la epidermis de la piel por la lipoxigenasa 3 de tipo epidermis (eLOX3, codificado por el gen ALOXE3 ) para producir dos productos, hepoxilina A3 (HxA3, es decir, 13 R -hidroxi-14 S , 15 S -epoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z -ácido eicosatetraenoico) y 15-oxo-ETE). [37]
  • Convertido a su derivado de 14,15- epóxido , eoxina A4, y luego metabolizado a eoxina C4, eoxina D4 y eoxina E4 (no hay eoxina B4). [38]
  • Degradado no enzimáticamente a varios electrófilos que dañan las células , como 4-hidroxi-2 ( E ) -nonenal y 4-oxo-2 ( E ) -nonenal . [39]

15 ( S ) -HETE puede ser:

  • Oxidado a su análogo ceto , 15-oxo-ETE, por la misma enzima que convierte las prostaglandinas de las series A, E y F en sus análogos 15-ceto, es decir, 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa dependiente de NAD + ; 15-oxo-ETE, similar al 15 (S) -HETE, puede acilarse en la membrana de fosfatidiletanolamaína [23] [24] o, similar al 15 ( S ) -HpETE, conjugado con glutatión para formar un 13-cisteinil-glicil- aducto de glutamina a saber, 13-glutatione, 15-oxo-5 ( S ), 8 ( Z ), 11 ( E) -ácido eicosatrienoico; el último metabolito es atacado por la γ-glutamil-transferasa para formar ácido 13-cisteinil-glicina, 15-oxo-5 ( S ), 8 ( Z ), 11 ( E ) -eicosatrienoico. [40]
  • Acilado en fosfolípidos de membrana , particularmente fosfatidilinositol y fosfatidiletanolamina . Los productos de fosfolípidos contienen este 15 ( S ) -HETE muy probablemente en la posición sn -2. Los fosfolípidos que contienen 15 ( S ) -HETE también pueden prepararse directamente mediante la acción de 15-LO-1 sobre fosfatidilinositoles de membrana o fosfatidiletanolaminas que contienen ácido araquidónico en las posiciones sn -2. [21] [41] [42] [43] El 15-HETE unido a fosfatidiletanolamina puede convertirse en 15-oxo-ETE unido a fosfatidiletanolamina. [24]
  • Oxigenado por 5-lipoxigenasa ( ALOX5 para formar su derivado epóxido 5,6-trans que luego puede reorganizarse en las lipoxinas (LX), LXA 4 (es decir, 5 ( S ), 6 ( R ), 15 ( S ) -trihidroxi-7 E , 9 E , 11 Z , 13 E -ácido eicosatetraenoico) y LXB 4 (es decir, 5 ( S ), 14 ( R ), 15 ( S ) -trihidroxi-6 E , 8 Z , 10 E , 12 E -eicosatetraenoico ácido). [44] [3] o al 5 (S ), 15 (S ) -dihidroperoxi-6 E , 8 Z , 11 Z , 13 E -eicosatetraenoato (es decir, (5 (S), 15 (S) -diHETE). [44] [45] 5 (S), 15 (S) -diHETE puede oxidarse entonces a 5-oxo-15 ( S ) -hidroxi-6 E , 8 Z , 11 Z , 13 E -eicosatetraenoato (es decir, 5-oxo-15 ( S ) -hidroxi-ETE). También se pueden producir dos metabolitos mediante el metabolismo de 15-LO del ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (es decir, 5-HETE) y el ácido 5-oxo-eicosatetraenoico ) (es decir, 5-oxo-ETE), respectivamente. [46] [47]

15 ( R ) -HpETE puede ser:

  • Reducido a 15 ( R ) -HETE por la misma vía que reduce 5 ( S ) -HpETE a 15 ( S ) -HETE. [39]
  • Similar a 15 ( S ) -HpETE, sujeto a descomposición para formar varios electrófilos potencialmente tóxicos bifucionales como 4-hidroxi-2 ( E ) -nonenal y 4-oxo-2 ( E ) -nonenal. [39]

15 ( R ) -HETE puede ser:

  • Similar al 15 ( S ) -HETE, oxidado por la 5-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa dependiente de NAD para formar 15-oxo-ETE, cuyo producto puede convertirse en sus productos 13-cisteinil-glicil-glutamil y luego 13-cisteinil-glicina como se describió anteriormente para 5 ( S ) -HETE. [40]
  • Similar al 15 ( S ) -HETE, oxigenado por ALOX5 para formar su derivado 5,6-oxido que luego se reordena en los diastereómeros 15 ( R ) de LXA 4 y (LXB 4 a saber, 15-épico LXA 4 5 ( S ) , 6 ( R ), 15 ( R ) -trihidroxi-7 E , 9 E , 11 Z , 13 E -ácido eicosatetraenoico) y 15-epi-LXB 4 (es decir, 5 ( S ), 14 ( R ), 15 ( S ) -trihidroxi- 6 E, 8 Z , 10 E , 12 E-ácido eicosatetraenoico, respectivamente. [44] [3]

Actividades

15 ( S ) -HpETE y 15 ( S ) -HETE

La mayoría de los estudios han analizado la acción del 15 ( S ) -HETE pero no la de su precursor menos estable, el 15 ( S ) -HpETE. Dado que este precursor se convierte rápidamente en 15 ( S ) -HETE en las células, es probable que los dos metabolitos compartan actividades similares. En muchos estudios, sin embargo, no está claro que estas actividades reflejen su acción intrínseca o reflejen su conversión en los metabolitos ubicados arriba.

15 ( S ) -HpETE y 15 ( S ) -HETE se unen y activan el receptor acoplado a proteína G , el receptor 2 del leucotrieno B4 , es decir, BLT2. [48] Esta activación del receptor puede mediar, al menos en parte, ciertas actividades estimulantes de células de los dos metabolitos. BLT2 puede ser responsable en parte o en su totalidad de mediar las actividades de promoción del crecimiento y anti- apoptosis (es decir, anti-muerte celular) de 15 (S) -HETE en células de cáncer de mama humano cultivadas; [49] células cancerosas de colon humano, [50] células cancerosas hepatocelulares humanas HepG2 y SMMC7721; [51] células 3T3 de ratón (una línea celular de fibroblastos );[52] fibroblastos de adventicia PA de rata; [53] Células de riñón de crías de hámster ; [54] y diversos tipos de células endoteliales vasculares. [55] [56] [57] [58] Estos efectos estimulantes del crecimiento podrían contribuir a la progresión de los tipos de cáncer citados en modelos animales o incluso en humanos [49] [50] y al exceso de fibrosis que causa el estrechamiento de las arterias pulmonares en la hipertensión pulmonar inducida por hipoxia [52] o el estrechamiento de las arterias portales en la hipertensión portal que acompaña a la cirrosis hepática. [59] 15 ( S) -HETE también puede actuar a través de BLT2 para estimular una respuesta contráctil inmediata en las arterias pulmonares de rata [60] y su efecto angiogénico sobre las células endoteliales vasculares umbilicales [56] y dérmicas [55] humanas.

El 15 ( S ) -HpETE y el 15 ( S ) -HETE también se unen directamente y activan el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas . [61] Esta activación puede contribuir a la capacidad de 15 (S) -HETE para inhibir el crecimiento de líneas celulares PC-3 , LNCaP y DU145 de cáncer de próstata humano cultivadas y células prostáticas humanas no malignas; [62] [63] células A549 de adenocarcinoma de pulmón ; [64] células de cáncer colorrectal humano; [65] células epiteliales corneales; [66] y células de leucemia de células T de Jurkat . [67] La disminución del nivel de las enzimas formadoras de 15 ( S ) -HpETE y la consiguiente disminución de la producción celular de 15-HETE que se produce en las células de cáncer de próstata humano puede ser un mecanismo por el cual esta y quizás otras células cancerosas humanas (p. Ej., Las del colon , recto y pulmón) evitan las acciones inductoras de apoptosis de 15 ( S ) -HpETE y / o 15 ( S ) -HETE y por lo tanto proliferan y diseminan. [68] [69] En este escenario, el 15 (S) -HETE y una de sus enzimas formadoras, en particular el 15-LOX-2, parecen actuar como supresores de tumores.

Algunos de los efectos inhibidores de 15 ( S ) -HpETE y 15 ( S ) -HETE, particularmente cuando son inducidos por altas concentraciones (p. Ej.> 1-10 micromolar), pueden deberse a un mecanismo menos específico: 15 ( S ) -HpETE y en menor grado el 15 ( S ) -HETE induce la generación de especies reactivas de oxígeno . Estas especies provocan que las células activen sus programas de muerte, es decir , apoptosis , y / o son abiertamente tóxicas para las células. [70] [71] [67] [72] [73] 15 ( S) -HpETE y 15 (S) -HETE inhiben la angiogénesis y el crecimiento de células K-562 de leucemia mielógena crónica humana cultivadas mediante un mecanismo que está asociado con la producción de especies reactivas de oxígeno. [56] [74] [75]

Varios productos de degradación electrofílica bifuncional de 15 ( S ) -HpETE, por ejemplo, 4-hidroxi-2 ( E ) -nonenal, 4-hidroperoxi-2 ( E ) -nonenal, 4-oxo-2 ( E ) -nonenal y cis - El 4,5-epoxi-2 ( E ) -decanal, son mutágenos en células de mamíferos y, por tanto, pueden contribuir al desarrollo y / o progresión de cánceres humanos. [39]

15 ( R ) -HETE

Similar al 15 ( S ) -HpETE y al 15 ( S ) -HETE y con una potencia similar, el 15 ( R ) -HETE se une al receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma y lo activa. [61] El precursor de 15 ( R ) -HETE, 15 ( R ) -HpETE puede, similar al 15 ( S ) -HpETE, descomponerse en los productos mutagénicos 4-hidroxi-2 ( E ) -nonenal, 4-hidroperoxi -2 ( E ) -nonenal, 4-oxo-2 ( E ) -nonenal y cis -4,5-epoxi-2 ( E ) -decanal y, por lo tanto, participan en el desarrollo y / o progresión del cáncer. [39]

15-oxo-ETE

En monocitos humanos cultivados de la línea celular THP1 , 15-oxo-ETE inactiva IKKβ (también conocida como IKK2 ) bloqueando así las respuestas proinflamatorias mediadas por NF-κB de esta célula (por ejemplo, producción de TNFα , interleucina 6 , inducida por lipopolisacáridos) . e IL1B ) mientras que al mismo tiempo activa las respuestas antioxidantes reguladas positivamente a través del elemento de respuesta antioxidante (ARE) al forzar a KEAP1 citosólico a liberar NFE2L2 que luego se mueve al núcleo, se une a ARE e induce la producción de, por ejemplo, hemoxigenasa-1, NADPH- quinona oxidorreductasa y posiblemente modificador de glutamato-cisteína ligasa. [76] Mediante estas acciones, el 15-oxo-ETE puede amortiguar las respuestas al estrés inflamatorio y / o oxidativo . En un sistema sin células, el 15-oxo-ETE es un inhibidor moderadamente potente (IC 50 = 1 μM) de la 12-lipoxigenasa, pero no otras lipoxigenasas humanas. [77] Este efecto también podría tener efectos antiinflamatorios y antioxidantes al bloquear la formación de 12-HETE y Hepoxilinas . 15-Oxo-ETE es un ejemplo de un electrófilo de cetona insaturada α, β . Estas cetonas son altamente reactivas con nucleófilos., que se aducen, por ejemplo, a las cisteínas en la transcripción y factores reguladores relacionados con la transcripción y enzimas para formar sus productos alquilados y, por lo tanto, a menudo inactivados. [77] [78] Se presume que las actividades precedentes del 15-oxo-ETE reflejan su aducción a los elementos indicados. [76] 15-Oxo-ETE, a 2-10 μM, también inhibe la proliferación de células endoteliales de vena umbilical humana cultivadas y células de cáncer colorrectal humano LoVo [79] [80] y en la concentración extremadamente alta de 100 μM inhibe la proliferación de células de cáncer de mama MBA-MD-231 y MCF7 cultivadas, así como células de cáncer de ovario SKOV3. [81] Pueden utilizar un mecanismo similar de "aducción de proteínas"; si es así, la proteína o proteínas diana para estos efectos no se han definido ni sugerido. Esta acción del 15-oxo-ETE puede llegar a inhibir la remodelación de los vasos sanguíneos y reducir el crecimiento de los tipos de células y cánceres citados. A concentraciones submicromolares, el 15-oxo-ETE tiene una actividad de quimiotaxis débil para los monocitos humanos y podría servir para reclutar este glóbulo blanco en respuestas inflamatorias . [82]

5-Oxo-15 (S) -hidroxi-ETE

El 5-Oxo-15 (S) -hidroxi-ETE es propiamente un miembro de la familia de agonistas 5-HETE que se une al receptor 1 de oxoeicosanoide , un receptor acoplado a proteína G , para activar sus diversas células diana. Como tal, es un potente estimulador de leucocitos , particularmente eosinófilos , así como de otras células portadoras de OXE1, incluidas las células cancerosas MDA-MB-231 , MCF7 y SKOV3 (ver ácido 5-hidroxicosatetraenoico y ácido 5-oxoeicosatetraenoico ). [83] También se une y activa PPARγ y, por lo tanto, puede estimular o inhibir células independientemente de OXE1. [81]

Lipoxinas

LXA4, LXB4, AT-LXA4, y AT-LXB4 están especializados proresolving mediadores , es decir, que inhiben potentemente la progresión y contribuyen a la resolución de diversas reacciones inflamatorias y alérgicas (ver especializado proresolving mediadores # lipoxinas y lipoxinas ).

Eoxins

Eoxin A4 , Eoxin C4 , Eoxin D4 y Eoxin E4 y análogos de leucotrienos A4 , C4 , leucotrienos D4 y E4 . La formación de los leucotrienos se inicia por el metabolismo de la 5-lipoxigenasa del ácido araquidónico para formar un epóxido 5,6.a saber, leucotrieno A4; el último metabolito se convierte luego en C4, D4 y E4 sucesivamente. La formación de las eoxinas se inicia mediante un metabolismo del ácido araquicónico mediado por 15-lipoxienasa a un 14,15-epóxido, eoxina A4, seguido de su conversión en serie en epoxinas C4, D4 y E4 utilizando las mismas vías y enzimas que metabolizan el leucotrieno A4. a sus productos posteriores. Estudios preliminares han encontrado que las eoxinas tienen acciones proinflamatorias, sugieren que están involucradas en asma severa, ataques de asma inducidos por aspirina y quizás otras reacciones alérgicas. La producción de eoxinas por las células de Reed-Sternburg también ha llevado a sugerir que están involucradas en el linfoma de la enfermedad de Hodgkin. [84]Los fármacos que bloquean las 15-lipoxigenasas pueden ser útiles para inhibir la inflamación al reducir la producción de eoxinas. [85]

Ver también

  • Epi-lipoxinas
  • eoxinas
  • Mediadores pro-resolutivos especializados

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Enlaces externos

  • Entrada del Atlas genético 15-LOX
  • 15-LOX BRENDA homo sapiens entrada