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Se propone que las eoxinas son una familia de eicosanoides proinflamatorios (compuestos de señalización que regulan las respuestas inflamatorias e inmunes). Son producidos por eosinófilos humanos (una clase de glóbulos blancos ), mastocitos , la línea celular L1236 Reed-Sternberg derivada del linfoma de Hodgkin y algunos otros tejidos. Estas células producen las eoxinas al metabolizar inicialmente el ácido araquidónico , un ácido graso omega-6 (-6) , a través de cualquier enzima que posea actividad 15-lipoxigenasa . El producto de este paso metabólico inicial, ácido 15 (S) -hidroperoxieicosatetraenoico, se convierte luego en una serie de eoxinas por las mismas enzimas que metabolizan el producto 5-lipoxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico, es decir, el ácido 5-hidroperoxi-eicosatetraenoico en una serie de leucotrienos . [1] [2] Es decir, las eoxinas son análogos disustituidos en 14,15 de los leucotrienos disustituidos en 5,6 . [2] [3]

Un conjunto estrechamente relacionado de metabolitos de la 15-lipoxigenasa se deriva de la anandamida (es decir, ácido araquidónico que contiene etanolamina esterificada en su residuo carboxi). Estos metabolitos similares a la eoxina , denominados eoxamidas , también están formados por células de Reed-Sternberg L1235 y se propone que desempeñen un papel en la enfermedad de Hodgkins. [4]

Se ha sugerido que las eoxinas contribuyen a la inflamación en las alergias de las vías respiratorias y al desarrollo y / o progresión de ciertos tipos de cáncer , particularmente el linfoma de Hodgkin (un cáncer que se origina en los glóbulos blancos), el cáncer de próstata y el carcinoma de colon . [3]

Historia y nombre [ editar ]

Las eoxinas son 14, 15 análogos de LTA4 , LTC4 , LTD4 y LTE4 . Debido a que los leucotrienos y los 14,15-leucotrienos tienen nombres muy similares, los 14,15-leucotrienos se rebautizaron como "eoxinas" para evitar la confusión que podría surgir al referirse a ambos grupos como "leucotrienos". [2] [5] Las eoxinas derivan su nombre de los eosinófilos , el tipo de célula donde originalmente se descubrieron en abundancia. [2] [5]

Tipos [ editar ]

Como se indica en la siguiente sección de Bioquímica, hay 4 tipos de eoxinas químicamente distintas que se elaboran en serie a partir del metabolito 15-lipoxigenasa del ácido araquidónico, a saber, 15 ( S ) -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E -ácido eicosatetraenoico (es decir, 15 (S) -HpETE):

  • Eoxin A4
  • Eoxin C4
  • Eoxin D4
  • Eoxin E4

Bioquímica [ editar ]

Una 15-lipoxigenasa (es decir, ALOX15 o ALOX15B ) metaboliza el ácido araquidónico a 15 ( S ) -HpETE (ver ácido 15-hidroxiicosatetraenoico ); 15 ( S ) -HPETE se convierte después en su 14,15- trans -epóxido, 14,15-trans-epóxido oxido-5 Z , 8 Z , 10 E , 13 E ácido eicosatetraenoico (es decir, Eoxin A 4 (también denominado EXA 4 ) por una de las 15-lipoxigenasas. Luego, la 15- (S) -HpETE se metaboliza a 14 (R) -glutotionil-15 (S) hidroxi-5 Z , 8 Z , 10 E , 13 E-ácido eicosatetraenoico (es decir, Eoxin C 4 o EXC 4 ) por conjugación con glutatión a través de la acción de la leucotrieno C4 sintasa . [2] [3] [6] EXC 4 contiene glutatión (es decir, γ-L-glutamil-L-cisteinilglicina) unido en la configuración R al carbono 14. EXC 4 se metaboliza adicionalmente mediante la eliminación del residuo de γ-L-glutamilo para forman EXD 4 que a su vez se metaboliza adicionalmente mediante la eliminación del residuo de glicina para formar EXE 4 . [2]Estas transformaciones metabólicas son similares y, por lo tanto, se cree que están mediadas por las mismas enzimas que metabolizan el ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoci del ácido araquidónico (es decir, 5 (S) -HpETE) a los péptido-leucotrienos, LTA 4 , LTC 4 , LTD 4 , y LTE 4 . [2] [3] [6]

La secuencia de la vía de formación de eoxina es la siguiente: [3] [7] [8]

  1. Ácido araquidónico → 15 ( S ) -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E -ácido eicosatetraenoico (15 ( S ) -HPETE)) a través de 15-LOX-1 o posiblemente 15-LOX-2 , es decir, ALOX15 y ALOX15B, respectivamente
  2. 15 ( S ) -HPETE → EXA4 a través de 15-LOX-1
  3. EXA4 → EXC4 vía LTC4 sintasa también conocida como "glutatión S-transferasa II"
  4. EXC4 → EXD4 a través de una enzima de clase gamma-glutamiltransferasa no identificada
  5. EXD4 → EXE4 a través de una enzima de clase dipeptidasa no identificada

La vía metabólica del ácido araquidónico + O 2 → 15 (S) -HpETE → EXA 4 → EXC 4 → EXD 4 → EXE 4 ) es análoga a la vía de formación de leucotrienos (es decir, ácido araquidónico + O 2 → 5 (S) -HpETE → LTA 4 → LTC 4 → LTD 4 → LTE 4 ). EXA 4 , similar a LXA 4 , se considera un intermedio intracelular que se convierte rápidamente en productos posteriores, mientras que EXC 4 , EXD 4 y EXE 4 , similar a LTC 4 , LTD 4y LTE 4 , se consideran agentes extracelulares que estimulan la función celular. [2] [3] [6]

Fuentes [ editar ]

Las células y tejidos ricos en actividad 15-LOX-1, como eosinófilos humanos , mastocitos derivados del cordón umbilical , pólipos nasales de sujetos alérgicos, células epiteliales de las vías respiratorias y células L1236 de Reed-Sternberg derivadas de tumores de la enfermedad de Hodgkin, producen eoxinas. [2] [3] [6] [9] EC4 también se produce mediante una mezcla de neutrófilos polimorfonucleares y eosinófilos aislados de la sangre de cerdos pequeños tratados con alérgenos y ECA4 se produce mediante eosinófilos de ratón; al carecer de 15-LOX-1, se supone que estas células emplean 12/15-lipoxigenasa para iniciar esta síntesis. [10]De hecho, los ratones con deficiencia de 12/15-lipooxigenasa exhiben una respuesta de inflamación de las vías respiratorias alérgica atenuada en comparación con los ratones de control de tipo salvaje. [3]

Función [ editar ]

Las eoxinas se definieron por primera vez en 2008 y aún no se ha determinado que tengan ningún papel en la fisiología o patología humana. Sin embargo, su producción es estimulada en eosinófilos humanos por agonistas fisiológicos como prostaglandina D2 , leucotrieno C4 e interleucina 5 . [2] Además, las eoxinas estimulan la permeabilidad vascular en un sistema modelo endotelial vascular humano ex vivo, [2] y en un pequeño estudio de 32 voluntarios, la producción de EXC4 por eosinófilos aislados de asmáticos graves e intolerantes a la aspirina fue mayor que la de voluntarios sanos y Pacientes asmáticos leves. [11] Estos hallazgos han llevado a sugerir que las eoxinas tienen acciones proinflamatorias y están involucradas en el asma grave, los ataques de asma inducidos por la aspirina y quizás otras reacciones alérgicas. Un estudio posterior encontró que los niveles de eoxina en el aliento exhalado de individuos asmáticos sensibles a la aspirina e intolerantes a la aspirina no aumentaron después de la prueba de aspirina y no se correlacionaron con la gravedad de la enfermedad. [12]

La producción de eoxinas por las células de Reed-Sternburg también ha llevado a la sugerencia de que están involucradas en el linfoma de la enfermedad de Hodgkin y, posiblemente, en el cáncer de próstata, cáncer de colon y otros tipos de cáncer. [3]

Eoxamidas [ editar ]

Se ha demostrado que las mismas vías que metabolizan el ácido araquidónico en eoxinas metabolizan anandamida , N -araquidonoiletanolamina (es decir, ácido araquidónico que contiene etanolamina esterificada en su residuo carboxi) en un conjunto de eoxamidas que son idénticas a sus contrapartes de eoxina excepto que poseen un éster de etanolamina . Estos metabolitos se han denominado etanol amida EXA 4, etanol amida EXC 4, etanol amida EXD 4 y etanol amida EXE 4 . Estos productos fueron formados por la línea celular L1236 Reed Sternberg presentada con anandamida; plaquetas humanas presentadas con eoxamida A 4 producida EXC 4 etanol amida, EXD 4etanol amida y etanol amida EXE 4 . No se ha informado de la actividad y función de estos metabolitos de etanol amida. [4]

Ver también [ editar ]

  • Araquidonato 5-lipoxigenasa
  • Araquidonato 15-lipoxigenasa
  • Leucotrienos
  • Ácido 15-hidroxiicosatetraenoico

Referencias [ editar ]

  1. ^ Greene ER, Huang S, Serhan CN, Panigrahy D (noviembre de 2011). "Regulación de la inflamación en el cáncer por eicosanoides" . Prostaglandinas Otros lípidos Mediat . 96 (1–4): 27–36. doi : 10.1016 / j.prostaglandins.2011.08.004 . PMC  4051344 . PMID  21864702 .Un grupo bien estudiado de mediadores autacoides que son productos del metabolismo del ácido araquidónico incluye: prostaglandinas, leucotrienos, lipoxinas y productos bioactivos derivados del citocromo P450 (CYP). Estos mediadores de lípidos se denominan colectivamente eicosanoides y se generan mediante distintos sistemas enzimáticos iniciados por ciclooxigenasa (COX 1 y 2), lipoxigenasas (5-LOX, 12-LOX, 15-LOXa, 15-LOXb) y citocromo P450, respectivamente. . Estas vías son el objetivo de los medicamentos aprobados para el tratamiento de la inflamación, el dolor, el asma, las alergias y los trastornos cardiovasculares.
  2. ^ a b c d e f g h i j k Feltenmark S, Gautam N, Brunnström A, Griffiths W, Backman L, Edenius C, Lindbom L, Björkholm M, Claesson HE (enero de 2008). "Las eoxinas son metabolitos proinflamatorios del ácido araquidónico producidos a través de la vía de la 15-lipoxigenasa-1 en eosinófilos y mastocitos humanos" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 105 (2): 680–685. doi : 10.1073 / pnas.0710127105 . PMC 2206596 . PMID 18184802 .  
  3. ^ a b c d e f g h i Claesson HE (septiembre de 2009). "Sobre la biosíntesis y el papel biológico de las eoxinas y la 15-lipoxigenasa-1 en la inflamación de las vías respiratorias y el linfoma de Hodgkin". Prostaglandinas Otros lípidos Mediat . 89 (3–4): 120–5. doi : 10.1016 / j.prostaglandins.2008.12.003 . PMID 19130894 . 
  4. ↑ a b Forsell PK, Brunnström A, Johannesson M, Claesson HE (2012). "Metabolismo de anandamida en eoxamidas por 15-lipoxigenasa-1 y glutatión transferasas". Lípidos . 47 (8): 781–91. doi : 10.1007 / s11745-012-3684-z . PMID 22684912 . 
  5. ^ a b "Especificación de patente europea: MÉTODOS PARA IDENTIFICAR MODULADORES DE FORMACIÓN DE EOXINAS" (PDF) . www.lens.org . 18 de agosto de 2010. p. 26 . Consultado el 5 de enero de 2015 . Dado que los eosinófilos son una fuente rica de estos nuevos metabolitos, sugerimos el nombre eoxina en lugar de 14,15-leucotrienos para evitar confusión con compuestos producidos a través de la vía 5-LO. Por tanto, los nombres 14,1 5-leucotrienos A4, C4, D4 y E4 se sustituyen por eoxina (Eox) A4, EoxC4, EoxD4 y EoxE4, respectivamente (fig. 33). Nunca se ha informado que las eoxinas se produzcan a partir del ácido araquidónico en células humanas. Sin embargo, se ha descubierto anteriormente que los basófilos humanos convierten el 14,15-leucotrieno A4 exógeno en 14,15-leucotrienos C4 (33) 14 (R), 15 (s) -DHETE
  6. ↑ a b c d Sachs-Olsen C, Sanak M, Lang AM, Gielicz A, Mowinckel P, Lødrup Carlsen KC, Carlsen KH, Szczeklik A (2010). "Eoxinas: una nueva vía inflamatoria en el asma infantil". J. Allergy Clin. Immunol . 126 (4): 859–867.e9. doi : 10.1016 / j.jaci.2010.07.015 . PMID 20920774 . 
  7. ^ "3. Eoxins" . La biblioteca de lípidos de AOCS . 26 de mayo de 2014. Archivado desde el original el 6 de marzo de 2015 . Consultado el 5 de enero de 2015 .Recientemente, se caracterizaron nuevos eicosanoides relacionados con los cisteinil-leucotrienos como productos de la 12/15-lipoxigenasa (15-LOX-1) de eosinófilos y mastocitos humanos. Se cree que el producto principal de la lipoxigenasa, 15-HPETE, reacciona con la enzima para producir el 14,15-epóxido, denominado eoxina A4, y luego, por analogía con la biosíntesis de leucotrienos, este a su vez reacciona con el glutatión para producir eoxina C4, y de ahí la eoxina D4 (ligada a Cys-Gly) y la eoxina E4 (ligada solo a Cys). Como los cisteinil-leucotrienos, las eoxinas son potentes agentes proinflamatorios. ... Las eoxinas se han relacionado con la inflamación de las vías respiratorias en pacientes con asma y en aquellos con linfoma de Hodgkin, un trastorno maligno con muchas características de una enfermedad inflamatoria.
  8. ^ "Síntesis de leucotrienos (LT) y Eoxinas (EX) [Homo sapiens]" . Reactome . Archivado desde el original el 2 de marzo de 2016 . Consultado el 7 de enero de 2015 .
  9. ^ Claesson HE, Griffiths WJ, Brunnström A, Schain F, Andersson E, Feltenmark S, Johnson HA, Porwit A, Sjöberg J, Björkholm M (2008). "Las células de Hodgkin Reed-Sternberg expresan 15-lipoxigenasa-1 y son productores putativos de eoxinas in vivo: nueva visión de las características inflamatorias del linfoma de Hodgkin clásico". FEBS J . 275 (16): 4222–34. doi : 10.1111 / j.1742-4658.2008.06570.x . PMID 18647347 . 
  10. ^ Brunnström Å, Backman L, Tryselius Y, Claesson HE (2012). "Biosíntesis de eoxina C4 por leucocitos porcinos". Prostaglandinas Leukot. Essent. Ácidos grasos . 87 (4–5): 159–63. doi : 10.1016 / j.plefa.2012.07.003 . hdl : 10616/41399 . PMID 22921794 . 
  11. ^ James A, Daham K, Backman L, Brunnström A, Tingvall T, Kumlin M, Edenius C, Dahlén SE, Dahlén B, Claesson HE (2013). "Influencia de la aspirina en la liberación de eoxina C4, leucotrieno C4 y 15-HETE, en granulocitos eosinofílicos aislados de pacientes con asma". En t. Arco. Allergy Immunol . 162 (2): 135–42. doi : 10.1159 / 000351422 . PMID 23921438 . 
  12. ^ Mastalerz L, Sanak M, Kumik J, Gawlewicz-Mroczka A, Celejewska-Wójcik N, Cmiel A, Szczeklik A (2012). "Eicosanoides exhalados después de desafío bronquial con aspirina en pacientes con asma con y sin hipersensibilidad a la aspirina: el estudio piloto" . Revista de alergia . 2012 : 696792. doi : 10.1155 / 2012/696792 . PMC 3265180 . PMID 22291720 .  

Enlaces externos [ editar ]

  • Entrada del Atlas genético 15-LOX
  • 15-LOX BRENDA homo sapiens entrada