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Vías en la biosíntesis de eicosanoides del ácido araquidónico: existen vías paralelas de EPA y DGLA .

Los eicosanoides son moléculas de señalización producidas por la oxidación enzimática o no enzimática del ácido araquidónico u otros ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) que son, similares al ácido araquidónico, de 20 unidades de carbono de longitud. Los eicosanoides son una subcategoría de oxilipinas , es decir, ácidos grasos oxidados de diversas unidades de carbono en longitud, y se distinguen de otras oxilipinas por su enorme importancia como moléculas de señalización celular. Los eicosanoides funcionan en diversos sistemas fisiológicos y procesos patológicos tales como: aumento o inhibición de la inflamación , alergia , fiebre.y otras respuestas inmunes ; regular el aborto del embarazo y el parto normal ; contribuyendo a la percepción del dolor ; regular el crecimiento celular ; controlar la presión arterial ; y modular el flujo regional de sangre a los tejidos. Al desempeñar estas funciones, los eicosanoides actúan con mayor frecuencia como agentes de señalización autocrina para impactar en sus células de origen o como agentes de señalización paracrina para impactar en las células en la proximidad de sus células de origen. Los eicosanoides también pueden actuar como agentes endocrinos para controlar la función de células distantes.

Existen múltiples subfamilias de eicosanoides, que incluyen de manera más prominente las prostaglandinas , tromboxanos , leucotrienos , lipoxinas , resolvinas y eoxinas.. Para cada subfamilia, existe la posibilidad de tener al menos 4 series separadas de metabolitos, dos series derivadas de-6 PUFA (ácidos araquidónico y dihomo-gamma-linolénico), una serie derivada de ω-3 PUFA (ácido eicosapentaenoico) , y una serie derivada del ω-9 PUFA (ácido de hidromiel). Esta distinción de subfamilia es importante. Los mamíferos, incluidos los humanos, no pueden convertir ω-6 en PUFA ω-3. En consecuencia, los niveles tisulares de los PUFA ω-6 y ω-3 y sus metabolitos eicosanoides correspondientes se relacionan directamente con la cantidad de PUFA ω-6 frente a ω-3 consumidos en la dieta. [1]Dado que algunas de las series de metabolitos de PUFA ω-6 y ω-3 tienen actividades fisiológicas y patológicas casi diametralmente opuestas, a menudo se ha sugerido que las consecuencias deletéreas asociadas con el consumo de dietas ricas en PUFA ω-6 reflejan una producción y actividades excesivas. de eicosanoides derivados de-6 PUFA, mientras que los efectos beneficiosos asociados con el consumo de dietas ricas en ω-3 PUFA reflejan la producción y actividades excesivas de los eicosanoides derivados de ω-3 PUFA. [2] [3] [4] [5] En este punto de vista, los efectos opuestos de los eicosanoides derivados de-6 PUFA y ω-3 PUFA-derivados en células diana clave subyacen a los efectos perjudiciales y beneficiosos de ω-6 y ω -3 dietas ricas en PUFA sobre inflamación y alergiareacciones, aterosclerosis , hipertensión , crecimiento del cáncer y una serie de otros procesos.

Nomenclatura [ editar ]

Ver también: Interacciones de ácidos grasos esenciales § Nomenclatura de la serie de eicosanoides

Fuentes de ácidos grasos [ editar ]

"Eicosanoide" ( eicosa- , griego para "veinte"; ver icosaedro ) es el término colectivo [6] para los ácidos grasos poliinsaturados de cadena lineal (PUFA) de 20 unidades de carbono de longitud que han sido metabolizados o convertidos en oxígeno. productos. Los precursores de PUFA de los eicosanoides incluyen:

  • El ácido araquidónico ( AA ), es decir, 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -el ácido eicosatetraenoico es un ácido graso ω-6, con cuatro dobles enlaces en la configuración cis (ver Isomería cis-trans ), cada uno ubicado entre los carbonos 5- 6, 8-9, 11-12 y 14-15.
  • El ácido adrénico ( AdA ), ácido 7,10,13,16-docosatetraenoico, es un ácido graso ω-6 con cuatro enlaces dobles cis, cada uno ubicado entre los carbonos 7-8, 10-11, 13-14 y 17-18. .
  • Ácido eicosapentaenoico ( EPA ), ieie 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z -el ácido eicosapentaenoico es un ácido graso ω-3 con cinco dobles enlaces cis, cada uno ubicado entre los carbonos 5-6, 8-9, 11 -12, 14-15 y 17-18.
  • Ácido dihomo-gamma-linolénico ( DGLA ), 8 Z , 11 Z , 14 Z -el ácido eicosatrienoico es un ácido graso ω-6 con tres dobles enlaces cis, cada uno ubicado entre los carbonos 8-9, 11-12 y 14-15 .
  • El ácido hidromiel , es decir, ácido 5 Z , 8 Z , 11 Z -eicosatrienoico, es un ácido graso ω-9 que contiene tres dobles enlaces cis, cada uno ubicado entre los carbonos 5-6, 8-9 y 11-12.

Abreviatura [ editar ]

Un eicosanoide en particular se denota mediante una abreviatura de cuatro caracteres, compuesta por:

  • su abreviatura de dos letras ( LT , EX o PG , como se describe arriba), [7]
  • una letra secuencial ABC, [8]
  • Un subíndice o un número de escritura simple que sigue al nombre trivial del eicosanoide designado indica el número de sus dobles enlaces . Algunos ejemplos son:
    • Los prostanoides derivados de EPA tienen tres dobles enlaces (por ejemplo, PGG 3 o PGG3) mientras que los leucotrienos derivados de EPA tienen cinco dobles enlaces (por ejemplo, LTB 5 o LTB5).
    • Los prostanoides derivados de AA tienen dos enlaces dobles (por ejemplo, PGG 2 o PGG2) mientras que sus leucotrienos derivados de AA tienen cuatro enlaces dobles (por ejemplo, LTB 4 o LTB4).
  • Los sustituyentes hidroperoxi, hidroxilo y oxoeicosanoides poseen un hidroperoxi (-OOH), hidroxi (-OH) o un átomo de oxígeno (= O) que se unen a un carbono PUFA mediante un enlace simple (-) o doble (=). Sus nombres triviales indican el sustituyente como: Hp o HP para un residuo hidroperoxi (por ejemplo, ácido 5-hidroperooxi-eicosatrenóico o 5- Hp ETE o 5- HP ETE); H para un residuo hidroxi (por ejemplo, ácido 5-hidroxi-eicosatetraenoico o 5- H ETE); y oxo- para un residuo oxo (por ejemplo, ácido 5-oxo-eicosatetraenioico o 5- oxo -ETE o 5- oxo ETE). El número de sus dobles límites se indica mediante sus nombres completos y triviales: los hidroxi metabolitos derivados de AA tienen cuatro enlaces dobles (es decir, 'tetra' o 'T') (p. Ej., 5-hidroxi-eicosa tetraácido enoico o 5-HE T E; Los hidroxi metabolitos derivados de EPA tienen cinco ('penta' o 'P') dobles enlaces (por ejemplo, ácido 5-hidroxi-eicosa penta enoico o 5-HE P E); y los hidroxi metabolitos derivados de DGLA tienen tres ('tri' o 'Tr') dobles enlaces (por ejemplo, ácido 5-hidroxi-eicosa tri enoico o 5-HE Tr E).

La estereoquímica de los productos eicosanoides formados puede diferir entre las vías. Para las prostaglandinas, esto a menudo se indica con letras griegas (por ejemplo, PGF 2α frente a PGF 2β ). Para eicosanoides hidroperoxi e hidroxi un S o R designa la quiralidad de sus sustituyentes (por ejemplo, 5 S ácido -hidroxi-eicosateteraenoic [también denominado 5 ( S ) -, 5S-hidroxi, y 5 ácido (S) -hidroxi-eicosatetraenoico] es dados los nombres triviales de 5 S -HETE, 5 ( S ) -HETE, 5S-HETE o 5 (S) -HETE). Dado que las enzimas formadoras de eicosanoides comúnmente producen el isómero S productos con marcada preferencia o esencialmente exclusivamente, el uso de designaciones S / R a menudo se ha eliminado (por ejemplo, 5 S -HETE es 5-HETE). No obstante, ciertas rutas de formación de eicosanoides forman isómeros R y sus productos isoméricos S versus R pueden exhibir actividades biológicas dramáticamente diferentes. [9] No especificar los isómeros S / R puede ser engañoso. Aquí, todos los sustituyentes hidroperoxi e hidroxi tienen la configuración S a menos que se indique lo contrario.

Eicosanoides clásicos [ editar ]

El uso actual limita el término eicosanoide a:

  • Eicosanoides de la serie ω-6 derivados del ácido araquidónico:
    • Los ácidos hidroxieicosatetraenoicos ( HETE ) incluyen los siguientes metabolitos del ácido araquidónico:
      • Ácido 5-HETE , 12-HETE , 15-hidroxieicosatetraenoico (es decir, 15-HETE), ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (es decir, 20-HETE) y 19-HETE (ver Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ).
    • Los leucotrienos ( LT ) incluyen los siguientes metabolitos del ácido araquidónico:
      • LTA4 , LTB4 , LTC4 , LTD4 y LTE4 .
    • Las eoxinas ( EX ) incluyen los siguientes metabolitos del ácido araquidnoico:
      • EXA4 , EXC4 , EXD4 y EXE4 .
    • Prostanoides que constan de varios tipos diferentes:
      • Las prostaglandinas ( PG ) incluyen los siguientes metabolitos del ácido araquidónico:
        • PGG2 , PGH2 , PGE2 , PGD2 , PGF2alpha , PGA2, PGB2, (ver Prostanoides y mediadores pro-resolución especializados # prostaglandinas e isoprostanos ).
      • Las prostaciclinas incluyen:
        • PGI2 (ver prostaciclina ).
      • Los tromboxanos ( TX ) incluyen los siguientes metabolitos del ácido aracidónico:
        • TXA2 y TXB2 .
      • Las prostaglandinas de ciclopentenona incluyen los siguientes metabolitos del ácido araquidónico:
        • PGA1, PGA2 (consulte ' prostanoide , PGJ2, Δ12-PGJ2 y 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2. [10]
  • Eicosanoides de la serie ω-6 derivados del ácido dihomo-gamma-linolénico. Estos metabolitos son análogos de los eicosanoides derivados del ácido araquidónico pero carecen de un enlace doble entre los carbonos 5 y 6 y, por lo tanto, tienen 1 enlace menos doble que sus análogos derivados del ácido araquidónico. Ellos son los siguientes:
    • PGA1, PGE1 y TXA1. [11] [12]
  • Eicosanoides de la serie ω-3:
    • Resolvinas de la serie E ( RvE ) (resolvinas de la serie D (RvD son metabolitos del ácido docosahexaenoico de ácido graso ω-3 de 22 carbonos ; consulte Mediadores pro-resolutivos especializados # Resolvinas derivadas de DHA ). Los RvE incluyen los siguientes metabolitos del ácido eicosapentaenoico :
      • RvE1, 18S-RvE1, RvE2 y RvE3.
    • Otros eicosanoides derivados del ácido eicosapentaenoico de la serie ω-3 son análogos de los metabolitos derivados del ácido graso ω-6 pero contienen un doble enlace entre el carbono 17 y 18 y, por lo tanto, tienen un doble enlace más que sus análogos derivados del ácido araquidónico. Incluyen (HEPE es ácido hidroxi-eicsapentaenoico):
      • 5-HEPE (ver Araquidonato 5-lipoxigenasa # ácido eicosapentaenoico ), 12-HEPE, [13] 15-HEPE, [14] y 20-HETE; [15] LTA5, LTB5 (ver Interacciones de ácidos grasos esenciales # contrarrestaciones ), LTC5, LTD5 y LTE5 (ver Araquidonato 5-lipoxigenasa # Ácido eicosapentaenoico ); [16] PGE3, PGD3, PGF3α y Δ (17) -6-ceto PGF1α; [16] [17] PGI3 (ver Interacciones de ácidos grasos esenciales # contrarrestar ); [16] y TXA3 y TXB3 (consulte Interacciones de ácidos grasos esenciales # nomenclatura ). [dieciséis]
  • Eicosanoides de la serie ω-9
    • Los hidroxi se derivan del ácido de hidromiel, se metabolizan al análogo de 5-HETE que contiene 3 dobles enlaces, es decir, 5-HETrE (ver araquidonato 5-lipoxigenasa # ácido de Mead ).

Los ácidos hidroxieicosatetraenoicos, leucotrienos, eoxinas y prostanoides a veces se denominan "eicosanoides clásicos" [18] [19] [20]

Eicosanoides no clásicos [ editar ]

En contraste con los eicosanoides clásicos, varias otras clases de metabolitos de PUFA se han denominado "nuevos", "similares a eicosanoides" o " eicosanoides no clásicos ". [21] [22] [23] [24] Estos incluían las siguientes clases:

  • Los oxoeicosanoides ( oxo-ETE ) incluyen los siguientes metabolitos:
    • Ácido 5-oxo-eicosatetraenoico (5-oxo-ETE), 12-oxo-ETE (ver 12-HETE # Metabolismo adicional ) y 15-oxo-ETE, que son metabolitos del ácido araquidónico (ver ácido 15-hidroxieicosatetraenoico ) y 5-oxo-ETrE, que es un metabolito del ácido de hidromiel (ver araquidonato 5-lipoxigenasa # ácido de hidromiel ).
  • Las hexilinas ( Hx ) incluyen los siguientes metabolitos del ácido araquidónico:
    • HxA3 y HxB3 (ver Hepoxilinas ).
  • Las lipoxinas ( Lx ) incluyen los siguientes metabolitos del ácido araquidónico:
    • LxA4 y LxB4 (ver Mediadores pro-resolutivos especializados ).
  • Las epilipoxinas ( epi-Lx ) incluyen los siguientes metabolitos del ácido araquidónico:
    • 15-epi-LxA4 (también denominado AT-LxA4) y 15-epi-LxB4 (también denominado AT-LxB4) (consulte Mediadores pro-resolución especializados ).
  • Los ácidos epoxieicosatrienoicos ( EET ) incluyen los siguientes metabolitos del ácido araquidónico:
    • 5,6-EET, 8,9-EET, 11,12-EET y 14,15-EET (ver ácido epoxieicosatrienoico ).
  • El ácido epoxieicosatetraenoico ( EEQ ) incluye los siguientes metabolitos del ácido eicosapentaenoico:
    • 5,6-EEQ, 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ y 15,16-EEQ (ver ácido epoxieicosatetraenoico ).
  • Los isoprostanos ( isoP ) son derivados formados no enzimáticamente de ácidos grasos poliinsaturados estudiados como marcadores de estrés oxidativo ; Incluyen las siguientes isoP derivadas del ácido araquidónico que se nombran en función de sus similitudes estructurales con las PG: [25] [26]
    • D2-isoPs, E2-isoPs, A2-isoPs y J2-isoPs; y dos isoP que contienen epóxido, 5,6-epoxiisoprostano E2 y 5,6-epoxiisoprostano A2. Se ha demostrado que algunas de estas isoP poseen actividad antiinflamatoria (ver Mediadores pro-resolutivos especializados # prostaglandinas e isoprostanos ).
  • Los isofuranos son derivados de ácidos grasos poliinsaturados formados no enzimáticamente que poseen una estructura de anillo de furano ; se estudian como marcadores de estrés oxidativo. Hay 256 isómeros que contienen anillos de furano potencialmente diferentes que pueden derivarse del ácido araquidónico. [27]
  • Los endocannabinoides son ciertos glicerolípidos o dopamina que están esterificados a ácidos grasos poliinsaturados que activan los receptores de cannabinoides . Incluyen los siguientes agentes esterificados con ácido araquidónico:
    • Araquidonoiletanolamina , 2-Araquidonoilglicerol , 2-Araquidonil gliceril éter , O-araquidonoil-etanolamina y N-Araquidonoil dopamina .

Metabolismo del ácido eicosapentaenoico a HEPEs, leucotrienos, prostanoides y ácidos epoxieicosatetraenoicos, así como el metabolismo del ácido dihomo-gamma-linolénico a prostanoides y ácido hidromiel a 5 (S) -hidroxi-6E, 8Z, 11Z-ácido eicosatrienoico (5- HETrE), ácido 5-oxo-6,8,11-eicosatrienoico (5-oxo-ETrE), LTA3 y LTC3 implican las mismas vías enzimáticas que producen sus análogos derivados del ácido araquidónico.

Biosíntesis [ editar ]

Los eicosanoides normalmente no se almacenan dentro de las células, sino que se sintetizan según sea necesario. Se derivan de los ácidos grasos que forman la membrana celular y la membrana nuclear . Estos ácidos grasos deben liberarse de los sitios de sus membranas y luego metabolizarse inicialmente a productos que, con mayor frecuencia, se metabolizan aún más a través de diversas vías para producir la gran variedad de productos que reconocemos como eicosanoides bioactivos.

Movilización de ácidos grasos [ editar ]

La biosíntesis de eicosanoides comienza cuando una célula es activada por trauma mecánico, isquemia , otras perturbaciones físicas, ataque de patógenos o estímulos producidos por células, tejidos o patógenos cercanos como factores quimiotácticos , citocinas , factores de crecimiento e incluso ciertos eicosanoides. Las células activadas luego movilizan enzimas, denominadas fosfolipasa A 2 (PLA 2 s), capaces de liberar ácidos grasos ω-6 y ω-3 del almacenamiento de la membrana. Estos ácidos grasos están unidos en un enlace éster a la posición SN2 de los fosfolípidos de membrana ; Los PLA 2 actúan comoesterasas para liberar el ácido graso. Hay varias clases de PLA 2 s con PLA 2 citosólico de tipo IV (cPLA 2 s) que parecen ser responsables de la liberación de ácidos grasos en muchas condiciones de activación celular. Los cPLA 2 actúan específicamente sobre los fosfolípidos que contienen AA, EPA o GPLA en su posición SN2. cPLA 2 también puede liberar el lisofosfolípido que se convierte en factor activador de plaquetas . [28]

Especies de peroxidación y oxígeno reactivo [ editar ]

A continuación, el ácido graso libre se oxigena a lo largo de varias vías; vea la tabla Pathways . Las vías de los eicosanoides (a través de la lipoxigenasa o COX ) agregan oxígeno molecular (O 2 ). Aunque el ácido graso es simétrico , los eicosanoides resultantes son quirales ; las oxidaciones proceden con alta estereoselectividad (las oxidaciones enzimáticas se consideran prácticamente estereoespecíficas ).

Cuatro familias de enzimas inician o contribuyen al inicio de la catálisis de ácidos grasos a eicosanoides:

  • Ciclooxigenasas (COX): COX-1 y COX-2 inician el metabolismo del ácido araquidónico a prostanoides que contienen dos enlaces dobles, es decir, prostaglandinas (p. Ej. PGE2), prostaciclina (p. Ej. PGI2) y tromboxanos (p. Ej. TXA2). Las dos enzimas COX también inician el metabolismo de: a) ácido eicosapentaenoico , que tiene 5 dobles enlaces en comparación con los 4 dobles enlaces del ácido araquidónico, a productos prostanoides, prostaciclina y tromboxano que tienen tres dobles enlaces, por ejemplo, PGE3, PGI3 y TXA3 yb) Ácido dihomo-γ-linolénico, que tiene tres enlaces dobles, a los productos prostanoides, prostaciclina y tromboxano que tienen un solo enlace doble, por ejemplo, PGE1, PGI1 y TXA1. [29]
  • Lipoxigenasas (LOXs): 5-lipoxigenasa (5-LOX o ALOX5) inicia el metabolismo del ácido araquidónico a 5-hidroperoxieicosatetraenoico ácido (5-HPETE) que luego puede reducirse rápidamente a 5-hidroxieicosatetraenoico ácido (5-HETE) o más metaboliza a los leucotrienos (por ejemplo, LTB4 y LTC4 ); El 5-HETE se puede oxidar a ácido 5-oxo-eicosatetraenoico (5-oxo-ETE). De manera similar, la 15-lipoxigenasa (15-lipoxigenasa 1, 15-LOX, 15-LOX1 o ALOX15) inicia el metabolismo del ácido araquidónico en 15-HpETE, 15-HETE, eoxinas , ácido 8,15-dihidroxieicosatetraenoico (es decir, 8 , 15-DiHETE) y 15-oxo-ETE y 12-lipoxigenasa(12-LOX o ALOX12) inicia el metabolismo del ácido araquidónico en 12-HpETE, 12-HETE, hepoxilinas y 12-oxo-ETE. Estas enzimas también inician el metabolismo de; a ) ácido eicosapentaenoico a análogos de los metabolitos del ácido araquidónico que contienen 5 en lugar de cuatro enlaces dobles, por ejemplo, ácido 5-hidroxi-eicosapentaenoico (5-HEPE), LTB5, LTC5, 5-oxo-EPE, 15-HEPE y 12- HEPE; B)los tres dobles enlaces que contienen ácido dihomo-γ-linolénico a productos que contienen 3 dobles enlaces, por ejemplo, ácido 8-hidroxi-eicosatrienoico (8-HETrE), 12-HETrE y 15-HETrE (este ácido graso no se puede convertir en leucotrienos ); y el ácido hidromiel que contiene tres dobles enlaces (por ALOX5) al ácido 5-hidroperoxi-eicosatrienoico (5-HpETrE), 5-HETrE y 5-oxo-HETrE. En la más estudiada de estas vías, ALOX5 metaboliza el ácido eicosapentaenoico a ácido 5-hidroperoxieicosapentaenoico (5-HpEPE), 5-HEPE y LTB5, y 5-oxo-EPE, todos los cuales son menos activos que los análogos del ácido araquidónico. Dado que el ácido eicosapentaenoico compite con el ácido araquidónico por ALOX5, la producción de metabolitos de eicosapentaenoato conduce a una reducción de los metabolitos de eicosatetraenoato y, por lo tanto, a una reducción de la señalización de estos últimos metabolitos. [29][30] Los productosmonohidroperoxi y monohidroxiiniciales elaborados por las lipoxigenasas mencionadas anteriormente tienen sus residuos de hidroperosía e hidroxilo colocados en laconfiguración quiral S y se denominan más correctamente 5 S -HpETE, 5 S -HETE, 12 S -HpETE, 12 S -HETE, 15 S -HPETE y, 15 S -HETE. ALOX12B (es decir, araquidonato 12-lipoxigenasa, tipo 12R) formas R productos de quiralidad, es decir 12 R -HPETE y 12 R -HETE. De manera similar, ALOXE3 (es decir, lipoxigenasa 3 de tipo epidermis o eLOX3) metaboliza el ácido araquidónico a 12 R-HpETE y 12 R -HETE; sin embargo, estos son productos menores que esta enzima forma solo bajo un conjunto limitado de condiciones. ALOXE3 metaboliza preferentemente el ácido araquidónico a hepoxilinas.
  • Epoxigenasas : son enzimas del citocromo P450 que generan epóxidos de eicosanoides no clásicos derivados de: a) ácido araquidónico, es decir, ácido 5,6-epoxi-eicosatrienoico (5,6-EET), 8,9-EET, 11,12-EET, y 14,15-EET (ver ácido epoxieicosatrienoico ); b) ácido eicosapentaenoico, es decir, ácido 5,6, -epoxi-eicosatetraenoico (5,6-EEQ), 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ y 17,18-EEQ (ver Ácido epoxieicosatetraenoico ); c) ácido di-homo-γ-linolénico, es decir, ácido 8,9-epoxi-eicosadienoico (8,9-EpEDE), 11,12-EpEDE y 14,15-EpEDE; y d)ácido adrénico, a saber, ácido 7,8-epox-eicosatrienoico (7,8-EpETrR), 10,11-EpTrE, 13,14-EpTrE y 16,17-EpETrE. Todos estos epóxidos se convierten, a veces rápidamente, en sus metabolitos dihidroxi, por diversas células y tejidos. Por ejemplo, 5,6-EET se convierte en ácido 5,6-dihidroxi-eicosatrienoico (5,6-DiHETrE), 8,9-EEQ en ácido 8,9-dihidroxi-eicosatetraenoico (8,9-DiHETE, 11, 12-EpEDE a ácido 11,12-dihidroxi-eicosadienoico (11,12DiHEDE), y 16,17-EpETrE a ácido 16,17-dihidroxi-eicosatrienoico (16,17-DiETrE [29]
  • -Hidroxilasas del microsoma del citocromo P450 : CYP4A11 , CYP4A22 , CYP4F2 y CYP4F3 metabolizan el ácido araquidónico principalmente a ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE) pero también a 16-HETE, 17-HETE, 18-HETE y 19-HETE; también metabolizan el ácido eicosapentaenoico principalmente a ácido 20-hidroxi-eicosapentaenoico (20-HEPE) pero también a 19-HEPE. [29]

Dos enzimas diferentes pueden actuar en serie sobre un PUFA para formar metabolitos más complejos. Por ejemplo, ALOX5 actúa con ALOX12 o COX-2 tratada con aspirina para metabolizar el ácido araquidónico a lipoxinas y con citocromo P450 monooxigenasa (s), citocromo P450 bacteriano (en tejidos infectados) o COX2 tratada con aspirina para metabolizar el ácido eicosapentaenoico a E. series de resolvinas (RvEs) (ver Mediadores pro-resolutivos especializados ). Cuando esto ocurre con enzimas ubicadas en diferentes tipos de células e implica la transferencia del producto de una enzima a una célula que utiliza la segunda enzima para producir el producto final, se denomina metabolismo transcelular o biosíntesis transcelular. [31]

La oxidación de los lípidos es peligrosa para las células, especialmente cuando están cerca del núcleo. Existen elaborados mecanismos para prevenir la oxidación no deseada. La COX, las lipoxigenasas y las fosfolipasas están estrictamente controladas: hay al menos ocho proteínas activadas para coordinar la generación de leucotrienos. Varios de estos existen en múltiples isoformas . [5]

La oxidación por COX o lipoxigenasa libera especies reactivas de oxígeno (ROS) y los productos iniciales en la generación de eicosanoides son peróxidos altamente reactivos . El LTA 4 puede formar aductos con el ADN tisular . Otras reacciones de las lipoxigenasas generan daño celular; Los modelos murinos implican a la 15-lipoxigenasa en la patogénesis de la aterosclerosis . [32] [33] La oxidación en la generación de eicosanoides está compartimentada; esto limita el daño de los peróxidos. Las enzimas que son biosintéticas para los eicosanoides (p. Ej., Glutatión-S-transferasas , epóxido hidrolasas, y proteínas transportadoras ) pertenecen a familias cuyas funciones están relacionadas en gran medida con la desintoxicación celular. Esto sugiere que la señalización de eicosanoides podría haber evolucionado a partir de la desintoxicación de ROS.

La célula debe obtener algún beneficio al generar hidroperóxidos lipídicos cerca de su núcleo. Los PG y los LT pueden señalar o regular la transcripción del ADN allí; LTB 4 es ligando de PPARα . [3] (Ver diagrama en PPAR ).

Estructuras de eicosanoides seleccionados
Prostaglandina E 1 . El anillo de 5 miembros es característico de la clase.Tromboxano A 2 . Los oxígenos
han entrado en el ring.		Leucotrieno B 4 . Tenga en cuenta los 3 dobles enlaces conjugados.
Prostaciclina I 2 . El segundo anillo lo distingue de las prostaglandinas.Leucotrienos E 4 , un ejemplo de cisteinil leucotrienos.

Vías prostanoides [ editar ]

Ver también: Prostanoide § Biosíntesis

Tanto la COX1 como la COX2 (también denominada prostaglandina-endoperóxido sintasa-1 ( PTGS1 ) y PTGS2 , respectivamente) metabolizan el ácido araquidónico agregando O 2 molecular entre los carbonos 9 y 11 para formar un puente endoperóxido entre estos dos carbonos, agregando O 2 molecular al carbono 15 para producir un producto 15-hidroperoxi, creando un enlace carbono-carbono entre los carbonos 8 y 12 para crear un anillo de ciclopentano en el medio del ácido graso y, en el proceso, producir PGG2, un producto que tiene dos enlaces dobles menos que el araquidónico. ácido. El residuo 15-hidroperoxi de PGG2 luego se reduce a un 15- hidroxiloresiduo formando así PGH2. PGH2 es el prostanoide original de todos los demás prostanoides. Es metabolizado por (ver diagrama en Prostanoides : a) la vía de la prostaglandina E sintasa en la que cualquiera de las tres isoenzimas , PTGES , PTGES2 o PTGES3 , convierte PGH2 en PGE2 (los productos posteriores de esta vía incluyen PGA2 y PGB2 (ver Prostanoide # Biosíntesis ); b) PGF sintasa que convierte PGH2 en PGF2α; c) Prostaglandina D2 sintasa que convierte PGH2 en PGD2 (los productos subsiguientes en esta ruta incluyen 15-dPGJ2 (ver prostaglandina ciclopentenona );d) tromboxano sintasa que convierte PGH2 en TXA2 (los productos subsiguientes en esta ruta incluyen TXB2); y e) prostaciclina sintasa que convierte PGH2 en PGI2 (los productos subsiguientes en esta vía incluyen 6-ceto-PGFα. [34] [35] Se ha demostrado o en algunos casos se presume que estas vías metabolizan el ácido eicosapentaenoico en análogos eicosanoides de los productos situados que tienen tres enlaces dobles en lugar de dos y, por lo tanto, contienen el número 3 en lugar del 2 adjunto a sus nombres (por ejemplo, PGE3 en lugar de PGE2). [36]

Los productos de PGE2, PGE1 y PGD2 formados en las vías recién citadas pueden sufrir una reacción de deshidratación espontánea para formar PGA2, PGA1 y PGJ2, respectivamente; Entonces, la PGJ2 puede sufrir una isomerización espontánea seguida de una reacción de deshidratación para formar en serie Δ12-PGJ2 y 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2. [37]

PGH2 tiene un anillo de 5 carbonos puenteado por oxígeno molecular. Su PGS derivado ha perdido este puente de oxígeno y contiene un solo anillo insaturado de 5 carbonos con la excepción del tromboxano A2 que posee un anillo de 6 miembros que consta de un oxígeno y 5 átomos de carbono. El anillo de 5 carbonos de la prostaciclina está unido a un segundo anillo que consta de 4 carbonos y un átomo de oxígeno. Y, el anillo de 5 miembros de las prostaglandinas de ciclopentenona posee un enlace insaturado en un sistema conjugado con un grupo carbonilo que hace que estas PG formen enlaces con una amplia gama de proteínas bioactivas (para más información, consulte los diagramas en Prostanoid ).

Vías de hidroxieicosatetraenoato (HETE) y leucotrienos (LT) [ editar ]

Ver Leucotrieno # Biosíntesis , Ácido hidroxieicosatetraenoico y Eoxina # Biosíntesis humana .

La enzima 5-lipoxigenasa (5-LO o ALOX5) convierte el ácido araquidónico en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), que puede liberarse y reducirse rápidamente a ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE) por las peroxidasas celulares ubicuas dependientes del glutatión. . [38] Alternativamente, ALOX5 usa su actividad LTA sintasa para convertir 5-HPETE en leucotrieno A 4 (LTA 4 ). A continuación, el LTA4 se metaboliza a LTB 4 por la leucotrieno A4 hidrolasa o el leucotrieno C4 (LTC4) porLTC4 sintasa o glutatión S-transferasa 2 microsomal ( MGST2 ). Cualquiera de las dos últimas enzimas actúa para unir el azufre del grupo tio- (es decir, SH) de la cisteína en el tripéptido glutamato - cisteína - glicina al carbono 6 de LTA4 formando así LTC4. Después de la liberación de su célula madre, los residuos de glutamato y glicina de LTC4 se eliminan por etapas mediante gamma-glutamiltransferasa y una dipeptidasa para formar secuencialmente LTD4 y LTE4 . [39] [40]La decisión de formar LTB4 frente a LTC4 depende del contenido relativo de LTA4 hidrolasa frente a LTC4 sintasa (o glutatión S-transferasa en las células; los eosinófilos , mastocitos y macrófagos alveolares poseen niveles relativamente altos de LTC4 sintasa y, en consecuencia, forman LTC4 en lugar de o para mucho más que LTB4.La 5-LOX también puede funcionar en serie con oxigenasas del citocromo P450 o COX2 tratada con aspirina para formar Resolvins RvE1, RvE2 y 18S-RvE1 (ver Mediadores pro-resolución especializados # resolvinas derivadas de EPA ).

La enzima araquidonato 12-lipoxigenasa (12-LO o ALOX12) metaboliza el ácido araquidónico al estereoisómero S del ácido 12-hidroperoxieicosatetraenoico (12-HPETE) que se reduce rápidamente por las peroxidasas celulares al estereoisómero S del ácido 12-hidroxieicosatetraenoico (12-HETE). ) o se metaboliza aún más a hepoxilinas (Hx) como HxA3 y HxB. [41] [42]

Las enzimas 15-lipoxigenasa -1 (15-LO-1 o ALOX15 ) y 15-lipoxigenasa-2 (15-LO-2, ALOX15B ) metabolizan el ácido araquidónico al estereoisómero S del ácido 15-hidroperoxieicosatetraenoico (15 (S) -HPETE ) que se reduce rápidamente por las peroxidasas celulares al estereoisómero S del ácido 15-hidroxiicosatetraenoico (15 (S) -HETE). [43] [44] Las 15-lipoxigenasas (particularmente ALOX15) también pueden actuar en serie con 5-lipoxigenasa, 12-lipoxigenasa o COX2 tratada con aspirina para formar las lipoxinas y epi-lipoxinas o con oxigenasas P450 o COX2 tratada con aspirina para formar Resolvin E3 (ver Mediadores pro-resolución especializados # resolvinas derivadas de EPA .

Un subconjunto de ω-hidroxilasas unidas a microsomas del citocromo P450 (CYP450) (ver Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ) metaboliza el ácido araquidónico en ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE) y ácido 19-hidroxieicosatetraenoico mediante una reacción de oxidación omega . [45]

Vía epoxieicosanoide [ editar ]

El P450 humano citocromo (CYP) epoxigenasas, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2, y CYP2S1 metabolizar el ácido araquidónico en los no clásicos ácidos epoxieicosatrienoicos (EETs) mediante la conversión de uno de los ácidos grasos dobles enlaces a su epóxido para formar uno o más de los siguientes EET, 14,15-ETE, 11,12-EET, 8,9-ETE y 4,5-ETE. [46] [47] 14,15-EET y 11,12-EET son los principales EET producidos por tejidos de mamíferos, incluidos los humanos. [47] [48] [49] [50] [51] Los mismos CYP pero también CYP4A1, CYP4F8 y CYP4F12 metabolizan el ácido eicosapentaenoicoa cinco ácidos epóxido epoxieicosatetraenoicos (EEQ) a saber, 17,18-EEQ, 14,15-EEQ, 11,12-EEQ. 8,9-EEQ y 5,6-EEQ (ver ácido epoxieicosatetraenoico ). [52]

Función, farmacología e importancia clínica [ editar ]

La siguiente tabla enumera una muestra de los principales eicosanoides que poseen actividad biológica clínicamente relevante, los receptores celulares (ver Receptor de superficie celular ) que estimulan o, cuando se indica, antagonizan para lograr esta actividad, algunas de las funciones principales que regulan (ya sea promover o inhibir) en humanos y modelos de ratón, y algunas de sus relevancia para las enfermedades humanas.

EicosanoideReceptores dirigidosFunciones reguladasRelevancia clínica
PGE2PTGER1 , PTGER2 , PTGER3 , PTGER4inflamación; fiebre; percepción del dolor; alodinia ; partoLos AINE inhiben su producción para reducir la inflamación, la fiebre y el dolor; utilizado para promover el trabajo de parto en el parto; un abortivo [35] [53] [54]
PGD2Receptor 1 de prostaglandina DP1, receptor de prostaglandina DP2reacciones alérgicas ; alodinia ; crecimiento del cabelloLos AINE pueden apuntar a inhibir la alodinia y la caída del cabello de patrón masculino [35] [55] [56] [57] [58]
TXA2Receptor de tromboxano α y βagregación de plaquetas sanguíneas ; coagulación de la sangre; reacciones alérgicasLos AINE inhiben su producción para reducir la incidencia de accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos [35] [59]
PGI2Receptor de prostaciclinaagregación plaquetaria, contracción del músculo liso vascularAnálogos de PGI2 utilizados para tratar trastornos vasculares como hipertensión pulmonar , síndrome de Raynaud y enfermedad de Buerger [60] [61] [62]
15-d-Δ12,14-PGJ2PPARγ , receptor de prostaglandina DP2inhibe la inflamación y el crecimiento celularInhibe diversas respuestas inflamatorias en modelos animales; modelo estructural para desarrollar agentes antiinflamatorios [10] [57] [58]
20-HETE?vasoconstricción, inhibe las plaquetasinactivación de mutaciones en la enzima formadora de 20-HETE, CYP2U1 , asociadas con paraplejía espástica hereditaria [63]
5-Oxo-ETEOXER1factor quimiotáctico y activador de eosinófilosestudios necesarios para determinar si la inhibición de su producción o acción inhibe las reacciones alérgicas [30]
LTB4LTB4R , LTB4R2factor quimiotáctico y activador de leucocitos; inflamaciónlos estudios realizados hasta la fecha no han mostrado beneficios claros de los antagonistas del receptor LTB4 para las enfermedades inflamatorias humanas [64] [65] [66]
LTC4CYSLTR1 , CYSLTR2 , GPR17permeabilidad vascular; contracción del músculo liso vascular; alergiaantagonistas de CYSLTR1 utilizados en el asma, así como en otras reacciones alérgicas y de tipo alérgico [67] [68]
LTD4CYSLTR1 , CYSLTR2 , GPR17permeabilidad vascular; contracción del músculo liso vascular; alergiaantagonistas de CYSLTR1 utilizados en el asma, así como en otras reacciones alérgicas y de tipo alérgico [64]
LTE4GPR99aumenta la permeabilidad vascular y la secreción de mucina en las vías respiratoriasse cree que contribuye al asma, así como a otras reacciones alérgicas y de tipo alérgico [69]
LxA4FPR2inhibe las funciones de las células proinflamatoriasClase especializada de supresores de reacciones inflamatorias de mediadores pro-resolutivos [70] [71]
LxB4FPR2 , GPR32 , AHRinhibe las funciones de las células proinflamatoriasClase especializada de supresores de reacciones inflamatorias de mediadores pro-resolutivos [70] [71]
RvE1CMKLR1 , inhibe BLT , TRPV1 , TRPV3 , NMDAR , TNFRinhibe las funciones de las células proinflamatoriasClase especializada de mediadores pro-resolutivos de supresores de reacciones inflamatorias; también suprime la percepción del dolor [72] [73] [74]
RvE2CMKLR1 , antagonista del receptor de BLTinhibe las funciones de las células proinflamatoriasClase especializada de supresores de reacciones inflamatorias de mediadores pro-resolutivos [70] [71] [74] [75]
14,15-EET?vasodilatación , inhibe las plaquetas y las células proinflamatoriasfunción (es) en la enfermedad humana aún no comprobada [76] [77]

Prostanoides [ editar ]

Artículos principales: prostaglandina , prostaciclina y tromboxano

Se sabe que muchos de los prostanoides median los síntomas locales de inflamación : vasoconstricción o vasodilatación , coagulación , dolor y fiebre . La inhibición de la COX-1 y / o las isoformas inducibles de la COX-2 es el sello distintivo de los AINE ( fármacos antiinflamatorios no esteroideos), como la aspirina . Los prostanoides también activan los miembros PPAR γ de la familia de receptores de hormonas nucleares esteroides / tiroides e influyen directamente en la transcripción de genes . [78]Los prostanoides tienen muchas otras relevancia para la medicina clínica como evidencia por su uso, el uso de sus análogos farmacológicos más estables, del uso de sus antagonistas de receptores como se indica en la siguiente tabla.

MedicamentoTipoCondición médica o usoMedicamentoTipoCondición médica o uso
AlprostadilPGE1Disfunción eréctil , manteniendo un conducto arterioso persistente en el fetoBeraprostPGI1 analógicoHipertensión pulmonar , evitando la lesión por reperfusión.
BimatoprostAnálogo de PGF2αGlaucoma , hipertensión ocularCarboprostAnálogo de PGF2αInducción del trabajo de parto, abortivo al comienzo del embarazo
DinoprostonePGE2inducción del partoIloprostPGI2 analógicohipertensión arterial pulmonar
LatanoprostAnálogo de PGF2αGlaucoma , hipertensión ocularMisoprostolPGE1 analógicoúlceras de estómago inducción del trabajo de parto , abortivo
TravoprostAnálogo de PGF2αGlaucoma , hipertensión ocularU46619Analógico TX de larga duración Analógico TX de larga duraciónSolo investigación

Prostaglandinas de ciclopentenona [ editar ]

Artículo principal: prostaglandinas de ciclopentenona

PGA1, PGA2, PGJ2, Δ12-PGJ2 y 15-deox-Δ12,14-PGJ2 exhiben una amplia gama de acciones antiinflamatorias y de resolución de la inflamación en diversos modelos animales. [37] Por lo tanto, parecen funcionar de manera similar a los mediadores pro-resolutivos especializados, aunque uno de sus mecanismos de acción, la formación de enlaces covalentes con proteínas de señalización clave, difiere de los de los mediadores pro-resolutivos especializados.

HETEs y oxo-ETEs [ editar ]

Artículos principales: ácido 5-hidroxieicosatetraenoico , ácido 5-oxo-eicosatetraenoico , 12-HETE , ácido 15-hidroxieicosatetraenoico , y ácido 20-hidroxieicosatetraenoico

Como se indica en sus páginas individuales de Wikipedia, ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (que, como el ácido 5-oxo-eicosatetraenoico, actúa a través del receptor OXER1), ácido 5-oxo-eicosatetraenoico , ácido 12-hidroxieicosatetraenoico , ácido 15-hidroxieicosatetraenoico y 20- El ácido hidroxieicosatetraenoico muestra numerosas actividades en células animales y humanas, así como en modelos animales que están relacionadas, por ejemplo, con inflamación, reacciones alérgicas, crecimiento de células cancerosas, flujo sanguíneo a los tejidos y / o presión arterial. Sin embargo, aún no se ha demostrado su función y relevancia para la fisiología y patología humanas.

Leucotrienos [ editar ]

Artículo principal: leucotrienos

Los tres cisteinil leucotrienos, LTC4, LTD4 y LTE4, son potentes broncoconstrictores, aumentan la permeabilidad vascular en las vénulas poscapilares y estimulan la secreción de moco que se libera del tejido pulmonar de sujetos asmáticos expuestos a alérgenos específicos. Desempeñan un papel fisiopatológico en diversos tipos de reacciones de hipersensibilidad inmediata . [79] Los fármacos que bloquean la activación del receptor CYSLTR1 , es decir, montelukast , zafirlukast y pranlukast , se utilizan clínicamente como tratamiento de mantenimiento para el asma y la rinitis inducidas por alérgenos ;asma y rinitis inducidas por fármacos antiinflamatorios no esteroides (ver Asma inducida por aspirina ); asma inducida por el ejercicio y el aire frío (ver Broncoconstricción inducida por el ejercicio ); y apnea del sueño infantil debido a hipertrofia adenoamigdalar (ver Miopatía no inflamatoria adquirida # Miopatía inducida por dieta y traumatismos ). [80] [81] [82] [83] Cuando se combinan con la terapia con medicamentos antihistamínicos , también parecen útiles para tratar enfermedades de urticaria como la urticaria. [84]

Lipoxinas y epi-lipoxinas [ editar ]

Artículo principal: Lipoxina

LxA4, LxB4, 15-epi-LxA4 y 15-epi-LXB4, como otros miembros de la clase de eicosanoides especializados en pro-resolución ), poseen actividad antiinflamatoria y de resolución de la inflamación. En un ensayo controlado aleatorio , AT-LXA4 y un análogo comparativamente estable de LXB4, 15 R / S -metil-LXB4, redujeron la gravedad del eccema en un estudio de 60 lactantes [85] y, en otro estudio, la LXA4 inhalada disminuyó el LTC4 broncoprovocación iniciada en pacientes con asma. [86]

Eoxins [ editar ]

Artículo principal: Eoxin

Las eoxinas (EXC4, EXD4, EXE5) se describen recientemente. Estimulan la permeabilidad vascular en un sistema modelo endotelial vascular humano ex vivo, [87] y en un pequeño estudio de 32 voluntarios, la producción de EXC4 por eosinófilos aislados de asmáticos graves e intolerantes a la aspirina fue mayor que la de voluntarios sanos y pacientes asmáticos leves; Se ha sugerido que estos hallazgos indican que las eoxinas tienen acciones proinflamatorias y, por lo tanto, están potencialmente involucradas en diversas reacciones alérgicas. [88] La producción de eoxinas por las células de Reed-Sternburg también ha llevado a la sugerencia de que están involucradas en la enfermedad de Hodgkins . [89] Sin embargo, aún no se ha demostrado la importancia clínica de las eoxinas.

Metabolitos resolvin del ácido eicosapentaenoico [ editar ]

Artículo principal: Resolvin

RvE1, 18S-RvE1, RvE2 y RvE3, al igual que otros miembros de la clase de eicosanoides especializados en pro-resolución), poseen actividad antiinflamatoria y de resolución de la inflamación. Un análogo sintético de RvE1 se encuentra en fase de prueba clínica III (consulte Fases de la investigación clínica ) para el tratamiento del síndrome del ojo seco basado en inflamación ; Junto con este estudio, se están llevando a cabo otros ensayos clínicos (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 y NCT02329743) que utilizan un análogo de RvE1 para tratar diversas afecciones oculares. [86] RvE1 también se encuentra en estudios de desarrollo clínico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y pérdida auditiva. [90]

Otros metabolitos del ácido eicosapentaenoico [ editar ]

Los metabolitos del ácido eicosapentaenoico que son análogos de los prostanoides derivados del ácido araquidónico, HETE y LT incluyen: los prostanoides de la serie 3 (p. Ej., PGE3, PGD3, PGF3α, PGI3 y TXA3), los ácidos hidroxieicosapentaenoicos (p. Ej., 5-HEPE , 12-HEPE, 15-HEPE y 20-HEPE) y los LT de la serie 5 (por ejemplo, LTB5, LTC5, LTD5 y LTE5). Se ha demostrado o se cree que muchos de los prostanoides de la serie 3, los ácidos hidroxieicosapentaenoicos y el LT de la serie 5 son estimuladores más débiles de sus células y tejidos diana que sus análogos derivados del ácido araquidónico. Se propone que reduzcan las acciones de sus análogos derivados de aracidonato reemplazando su producción con análogos más débiles. [91] [92] No se han descrito homólogos derivados del ácido eicosapentaenoico de las Eoxinas.

Epoxieicosanoides [ editar ]

Artículos principales: ácido epoxieicosatrienoico y ácido epoxieicosatetraenoico

Los ácidos epoxi eicostrienoicos (o EET), y presumiblemente los ácidos epoxi eicosatetraenoicos, tienen acciones vasodilatadoras en el corazón, los riñones y otros vasos sanguíneos, así como en la reabsorción renal de sodio y agua, y actúan para reducir la presión arterial y la isquemia. y otras lesiones del corazón, el cerebro y otros tejidos; también pueden actuar para reducir la inflamación, promover el crecimiento y la metástasis de ciertos tumores, promover el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, en el sistema nervioso central regular la liberación de hormonas neuropéptidas y en el sistema nervioso periférico inhibir o reducir la percepción del dolor. [46] [47] [49]

Las series ω-3 y ω-6 [ editar ]

Artículo principal: Interacciones de ácidos grasos esenciales

La reducción de los eicosanoides derivados de AA y la actividad disminuida de los productos alternativos generados a partir de los ácidos grasos ω-3 sirven como base para explicar algunos de los efectos beneficiosos de una mayor ingesta de ω-3.

-  Kevin Fritsche, Ácidos grasos como moduladores de la respuesta inmune [93]

El ácido araquidónico (AA; 20: 4 ω-6) se encuentra a la cabeza de la "cascada del ácido araquidónico": más de veinte vías de señalización mediadas por eicosanoides que controlan una amplia gama de funciones celulares, especialmente las que regulan la inflamación , la inmunidad y la central. sistema nervioso . [4]

En la respuesta inflamatoria, otros dos grupos de ácidos grasos de la dieta forman cascadas que son paralelas y compiten con la cascada del ácido araquidónico. EPA (20: 5 ω-3) proporciona la cascada competitiva más importante. DGLA (20: 3 ω-6) proporciona una tercera cascada menos prominente. Estas dos cascadas paralelas suavizan los efectos inflamatorios del AA y sus productos. La baja ingesta dietética de estos ácidos grasos menos inflamatorios, especialmente los ω-3, se ha relacionado con varias enfermedades relacionadas con la inflamación y quizás con algunas enfermedades mentales .

Los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU . Y la Biblioteca Nacional de Medicina afirman que existe evidencia de nivel 'A' de que el aumento de ω-3 en la dieta mejora los resultados en hipertrigliceridemia , prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares e hipertensión . Existe evidencia de nivel 'B' ('buena evidencia científica') para el aumento de ω-3 en la dieta en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares, artritis reumatoide y protección contra la toxicidad por ciclosporina en el trasplante de órganospacientes. También señalan más evidencia preliminar que muestra que el ω-3 dietético puede aliviar los síntomas de varios trastornos psiquiátricos. [94]

Además de la influencia sobre los eicosanoides, las grasas poliinsaturadas dietéticas modulan la respuesta inmune a través de otros tres mecanismos moleculares. (A) alteran la composición y función de la membrana , incluida la composición de las balsas lipídicas ; (b) cambiar la biosíntesis de citocinas ; y (c) activar directamente la transcripción génica. [93] De estos, la acción sobre los eicosanoides es la mejor explorada.

Mecanismos de acción de ω-3 [ editar ]

Fuentes de AGE: producción y metabolismo de ácidos grasos esenciales para formar eicosanoides. En cada paso, las cascadas ω-3 y ω-6 compiten por las enzimas.

En general, los eicosanoides derivados de AA promueven la inflamación, y los de EPA y de GLA (a través de DGLA) son menos inflamatorios o inactivos, o incluso antiinflamatorios y pro-resolutivos .

La figura muestra las cadenas de síntesis ω-3 y -6, junto con los principales eicosanoides de AA, EPA y DGLA.

El ω-3 y el GLA de la dieta contrarrestan los efectos inflamatorios de los eicosanoides de AA de tres formas, a lo largo de las vías de los eicosanoides:

  • Desplazamiento : el ω-3 dietético disminuye las concentraciones tisulares de AA, por lo que hay menos para formar eicosanoides ω-6.
  • Inhibición competitiva: DGLA y EPA compiten con AA por el acceso a las enzimas ciclooxigenasa y lipoxigenasa. Entonces, la presencia de DGLA y EPA en los tejidos reduce la producción de eicosanoides de AA.
  • Contrarrestar: algunos eicosanoides derivados de DGLA y EPA contrarrestan a sus homólogos derivados de AA.

Papel en la inflamación [ editar ]

Desde la antigüedad , los signos cardinales de la inflamación se conocen como: calor (calor), dolor (dolor), tumor (hinchazón) y rubor (enrojecimiento). Los eicosanoides están involucrados con cada uno de estos signos.

Enrojecimiento: la picadura de un insecto desencadenará la clásica respuesta inflamatoria. Los vasoconstrictores de acción corta(TXA 2) se liberan rápidamente después de la lesión. El sitio puede palidecer momentáneamente. Luego, TXA 2 media la liberación de los vasodilatadores PGE 2 y LTB 4 . Los vasos sanguíneos se congestionan y la lesión se enrojece.
Inflamación: el LTB 4 hace que los vasos sanguíneos sean más permeables. El plasma se filtra hacia los tejidos conectivos y se hinchan. El proceso también pierde citocinas proinflamatorias.
Dolor -Los citoquinas aumentan la actividad de la COX-2. Esto eleva los niveles de PGE 2, sensibilizando las neuronas del dolor.
Calor: la PGE 2 también es un potente agente pirético. La aspirina y los AINE (fármacos que bloquean las vías de la COX y detienen la síntesis de prostanoides) limitan la fiebre o el calor de la inflamación localizada.

Historia [ editar ]

En 1930, el ginecólogo Raphael Kurzrok y el farmacólogo Charles Leib caracterizaron la prostaglandina como un componente del semen. Entre 1929 y 1932, Burr y Burr demostraron que restringir la grasa de las dietas de los animales conducía a una enfermedad por deficiencia y describieron por primera vez los ácidos grasos esenciales . [95] En 1935, von Euler identificó la prostaglandina. En 1964, Bergström y Samuelsson vincularon estas observaciones cuando demostraron que los eicosanoides "clásicos" se derivaban del ácido araquidónico, que anteriormente se había considerado uno de los ácidos grasos esenciales. [96] En 1971, Vanemostró que la aspirina y fármacos similares inhiben la síntesis de prostaglandinas. [97] Von Euler recibió el Premio Nobel de Medicina en 1970, que Samuelsson, Vane y Bergström también recibieron en 1982. EJ Corey lo recibió en química en 1990 principalmente por su síntesis de prostaglandinas.

Ver también [ editar ]

  • Receptores de eicosanoides

Referencias [ editar ]

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  8. ^ Los eicosanoides con letras diferentes tienen una ubicación de dobles enlaces y diferentes grupos funcionales unidos al esqueleto molecular. Las letras indican aproximadamente el orden en que los eicosanoides se describieron por primera vez en la literatura. Para ver los diagramas de PG [A – H], consulte Cyberlipid Center. "Prostanoides" . Archivado desde el original el 8 de febrero de 2007 . Consultado el 5 de febrero de 2007 .
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Enlaces externos [ editar ]

  • Eicosanoides en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .