La 18-metoxicoronaridina ( 18-MC ) es un derivado de la ibogaína inventado en 1996 por el equipo de investigación del farmacólogo Stanley D. Glick del Albany Medical College y el químico Martin E. Kuehne de la Universidad de Vermont . En estudios con animales ha demostrado ser eficaz para reducir la autoadministración de morfina , cocaína , metanfetamina , nicotina y sacarosa . [1] [2] También se ha demostrado que produce anoréxicosefectos en ratas obesas, probablemente debido a las mismas acciones en el sistema de recompensa que subyacen a sus efectos antiadictivos contra la adicción a las drogas. [3]
Datos clinicos | |
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Vías de administración | oral |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 22 H 28 N 2 O 3 |
Masa molar | 368,477 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
18-MC se encontraba en las primeras etapas de pruebas en humanos por la compañía de desarrollo de medicamentos con sede en California Savant HWP antes de ser adquirida por MindMed, una compañía farmacéutica canadiense recién incluida en el NASDAQ en abril de 2021. [4] [5] En 2002, la investigación El equipo comenzó a recaudar fondos para ensayos en humanos, pero no pudo conseguir los 5 millones de dólares estimados necesarios. [6] En 2010, Obiter Research, un fabricante de productos químicos en Champaign, Illinois , firmó una licencia de patente con Albany Medical College y la Universidad de Vermont , lo que les otorga el derecho a sintetizar y comercializar 18-MC y otros congéneres . En 2012, el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas otorgó una subvención de $ 6.5 millones a Savant HWP para ensayos en humanos. [5] En 2017 entró en ensayos de fase II en Brasil para el tratamiento de la leishmaniasis en el Instituto Evandro Chagas , [7] pero no para su aprobación para su uso como tratamiento para la adicción a las drogas.
Farmacología
18-MC es un antagonista nicotínico α 3 β 4 y, a diferencia de la ibogaína, no tiene afinidad en el subtipo α 4 β 2 ni en los canales NMDA ni en el transportador de serotonina , [8] y tiene una afinidad significativamente reducida por los canales de sodio y para el receptor σ , pero conserva una modesta afinidad por los receptores μ-opioides, donde actúa como agonista, [9] y los receptores κ-opioides . [10] Los sitios de acción en el cerebro incluyen la habénula medial , el núcleo interpeduncular , [11] [12] [13] el tegmento dorsolateral y la amígdala basolateral . [14] (±) -18-MC inhibe competitivamente los nAChR α9α10 con potencias superiores a las de los nAChR α3β4 y α4β2 y bloquea directamente el Ca V 2.2 . [15]
Química
Derivados
Se han desarrollado varios derivados de 18-MC, y varios de ellos son superiores al propio 18-MC, el congénere metoxietilo ME-18-MC es más potente que el 18-MC con una eficacia similar, y el análogo de metilamino 18-MAC siendo más eficaz que 18-MC con aproximadamente la misma potencia. También se encontró que estos compuestos actúan como antagonistas de acetilcolina nicotínicos α 3 β 4 selectivos , con poco o ningún efecto sobre los receptores NMDA. [16] [17]
Ver también
- Coronaridina
- Ibogaína
- Noribogaína
- Voacangine
Referencias
- ^ Glick SD, Kuehne ME, Maisonneuve IM, Bandarage UK, Molinari HH (mayo de 1996). "18-metoxicoronaridina, un congénere del alcaloide iboga no tóxico: efectos sobre la autoadministración de morfina y cocaína y sobre la liberación de dopamina mesolímbica en ratas". Investigación del cerebro . 719 (1–2): 29–35. doi : 10.1016 / 0006-8993 (96) 00056-X . PMID 8782860 . S2CID 6178161 .
- ^ Glick SD, Sell EM, Maisonneuve IM (diciembre de 2008). "Regiones del cerebro que median los efectos del antagonista nicotínico alfa3beta4 de 18-MC en la autoadministración de metanfetamina y sacarosa" . Revista europea de farmacología . 599 (1-3): 91-5. doi : 10.1016 / j.ejphar.2008.09.038 . PMC 2600595 . PMID 18930043 .
- ^ Taraschenko OD, Rubbinaccio HY, Maisonneuve IM, Glick SD (diciembre de 2008). "18-metoxicoronaridina: ¿un nuevo tratamiento potencial para la obesidad en ratas?" . Psicofarmacología . 201 (3): 339–50. doi : 10.1007 / s00213-008-1290-9 . PMC 3787601 . PMID 18751969 .
- ^ Mindmed adquiere un candidato a fármaco para la adicción a los opioides basado en la ibogaína psicodélica natural newswire.ca el 16 de septiembre de 2019.
- ^ a b Científico de Albany Med más cerca del éxito de drogas de adicción timesunion.com 27 de junio de 2014.
- ^ El tratamiento de la adicción se esfuerza por lograr la legitimidad. Revista de la Asociación Médica Estadounidense . 2002; 288: 3096-3101.
- ^ "Ensayo de fase 2 para evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la 18-metoxicoronaridina en pacientes con leishmaniasis cutánea" . ClinicalTrials.gov . Consultado el 19 de febrero de 2020 .
- ^ Maisonneuve IM, Glick SD (junio de 2003). "Acciones anti-adictivas de un congénere alcaloide iboga: un mecanismo novedoso para un tratamiento novedoso". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 75 (3): 607-18. doi : 10.1016 / S0091-3057 (03) 00119-9 . PMID 12895678 . S2CID 26758480 .
- ^ Antonio T, Childers SR, Rothman RB, Dersch CM, King C, Kuehne M, et al. (2013). "Efecto de los alcaloides Iboga sobre la activación de la proteína G acoplada al receptor opioide µ" . PLOS ONE . 8 (10): e77262. Código bibliográfico : 2013PLoSO ... 877262A . doi : 10.1371 / journal.pone.0077262 . PMC 3818563 . PMID 24204784 .
- ^ Glick SD, Maisonneuve IM, Hough LB, Kuehne ME, Bandarage Reino Unido. (±) -18-metoxicoronaridina: un nuevo congénere del alcaloide iboga que tiene una eficacia anti-adictiva potencial. CNS Drug Reviews 1999; 5 (1): 27-42.
- ^ Glick SD, Ramirez RL, Livi JM, Maisonneuve IM (mayo de 2006). "La 18-metoxicoronaridina actúa en la habénula medial y / o el núcleo interpeduncular para disminuir la autoadministración de morfina en ratas". Revista europea de farmacología . 537 (1–3): 94–8. doi : 10.1016 / j.ejphar.2006.03.045 . PMID 16626688 .
- ^ Taraschenko OD, Shulan JM, Maisonneuve IM, Glick SD (julio de 2007). "18-MC actúa en la habénula medial y el núcleo interpeduncular para atenuar la sensibilización de la dopamina a la morfina en el núcleo accumbens". Synapse . 61 (7): 547–60. doi : 10.1002 / syn.20396 . PMID 17447255 .
- ^ Taraschenko OD, Rubbinaccio HY, Shulan JM, Glick SD, Maisonneuve IM (julio de 2007). "Cambios inducidos por morfina en la liberación de acetilcolina en el núcleo interpeduncular y relación con cambios en el comportamiento motor en ratas" . Neurofarmacología . 53 (1): 18-26. doi : 10.1016 / j.neuropharm.2007.04.010 . PMC 2025684 . PMID 17544456 .
- ^ Glick SD, Sell EM, Maisonneuve IM (diciembre de 2008). "Regiones del cerebro que median los efectos del antagonista nicotínico alfa3beta4 de 18-MC en la autoadministración de metanfetamina y sacarosa" . Revista europea de farmacología . 599 (1-3): 91-5. doi : 10.1016 / j.ejphar.2008.09.038 . PMC 2600595 . PMID 18930043 .
- ^ Arias HR, Tae HS, Micheli L, Yousuf A, Ghelardini C, Adams DJ, Di Cesare Mannelli L (septiembre de 2020). "Los congéneres de coronaridina disminuyen el dolor neuropático en ratones e inhiben los receptores nicotínicos de acetilcolina α9α10 y los canales CaV2.2". Neurofarmacología . 175 : 108194. doi : 10.1016 / j.neuropharm.2020.108194 . hdl : 2158/1213504 . PMID 32540451 .
- ^ Kuehne ME, He L, Jokiel PA, Pace CJ, Fleck MW, Maisonneuve IM, et al. (Junio de 2003). "Síntesis y evaluación biológica de congéneres de 18-metoxicoronaridina. Potenciales agentes antiadherentes". Revista de química medicinal . 46 (13): 2716–30. doi : 10.1021 / jm020562o . PMID 12801235 .
- ^ Pace CJ, Glick SD, Maisonneuve IM, He LW, Jokiel PA, Kuehne ME, Fleck MW (mayo de 2004). "Los nuevos congéneres de alcaloides iboga bloquean los receptores nicotínicos y reducen la autoadministración de fármacos". Revista europea de farmacología . 492 (2–3): 159–67. doi : 10.1016 / j.ejphar.2004.03.062 . PMID 15178360 .